El tratamiento de primera línea habitual para el cáncer de pulmón microcítico (CPM) metastásico ha sido tradicionalmente la quimioterapia con derivados del platino (carboplatino o cisplatino) combinada con el etopósido1–3. Desde la introducción de los inhibidores de los puntos de control inmunológicos, los regímenes de quimioinmunoterapia que combinan derivados de platino y etopósido con inhibidores de la PD-L1, como el atezolizumab, forman parte del tratamiento de referencia en esta enfermedad. A pesar de unas tasas de respuesta que oscilan entre el 60 y el 65%, los avances logrados en más de 2 décadas son limitados; los resultados siguen siendo insuficientes, con una mediana de supervivencia global de unos 10 meses3,4.

El CPM se caracteriza por una elevada tasa de mutaciones, lo que sugiere que dichos tumores son inmunogénicos y podrían responder a los inhibidores de los puntos de control inmunitario5–7. La adición de inmunoterapia a la quimioterapia podría mejorar la inmunidad antitumoral y los resultados más allá de los logrados con las opciones de tratamiento habituales. De hecho, en la fase temprana de algunos estudios8–12 se observó actividad clínica con la inmunoterapia en pacientes con CPM recidivante o metastásico. No obstante, un estudio de un solo grupo con tratamiento de mantenimiento con pembrolizumab en fase II y un estudio en fase III con ipilimumab más quimioterapia no demostraron que dichas terapias aportaran mayor eficacia que la quimioterapia sola como tratamiento de primera línea en casos de CPM en estadio avanzado12,13. Estos reveses pusieron de relieve el reto que suponía trasladar los beneficios de la inmunoterapia al ámbito de las terapias de primera línea, pero se siguió investigando.

El atezolizumab (Tecentriq®, F. Hoffmann–La Roche/Genentech) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el ligando 1 de muerte programada (PD-L1) que inhibe la señalización PD-L1-PD-1 y PD-L1-B7–1, y restablece así la inmunidad de las células T específicas del tumor14,15. En un ensayo en fase I, la monoterapia con atezolizumab mostró un perfil de seguridad aceptable y respuestas duraderas prometedoras en pacientes con CPM recidivante o refractario10. Posteriormente, el estudio en fase III IMpower133 supuso un gran avance: el atezolizumab más quimioterapia como terapia de primera línea mejoró significativamente la supervivencia. En el IMpower133, el atezolizumab combinado con derivados de platino y con etopósido alcanzó una mediana de supervivencia global (SG) de 12,3 meses frente a los 10,3 meses obtenidos con solo quimioterapia (CRI = 0,70; IC 95%: 0,54–0,91; p = 0,007), y una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 5,2 meses frente a 4,3 meses, respectivamente (CRI = 0,77; IC 95%: 0,62–0,96; p = 0,02)14. En décadas, este fue el primer régimen que mostró un beneficio en la supervivencia del CPM metastásico15, lo que llevó a la aprobación por las agencias reguladoras del atezolizumab para uso de primera línea y al establecimiento de un nuevo tratamiento de referencia.

No obstante, se necesitan estudios en la vida real para evaluar la eficacia de la quimioinmunoterapia en condiciones clínicas rutinarias y determinar si los resultados son comparables a los observados en los ensayos clínicos16. Los resultados iniciales son alentadores. Por ejemplo, un amplio estudio retrospectivo notificó que los resultados de supervivencia con atezolizumab más quimioterapia como tratamiento de primera línea eran reproducibles y similares a los de IMpower13317, pero se necesitan más datos a gran escala y a largo plazo para confirmar la generalización de dichos beneficios16.

El objetivo principal de este estudio era evaluar la eficacia y la seguridad de atezolizumab en combinación con quimioterapia con derivados de platino y etopósido en la práctica clínica real, mediante la evaluación de la mediana de la SG y la SLP y la comparación de los resultados con los obtenidos en el ensayo clínico IMpower133. El objetivo secundario era analizar los factores clínicos asociados a la supervivencia. Estos análisis son de naturaleza exploratoria y descriptiva.

Se trata de un estudio retrospectivo, observacional y multicéntrico de pacientes con CPM metastásico que recibieron como primera línea de tratamiento atezolizumab más quimioterapia con un derivado de platino y etopósido, entre noviembre de 2021 y marzo de 2025.

Para minimizar el sesgo de tiempo inmortal en la comparación de los pacientes que finalizaron el tratamiento de inducción, se preespecificó un análisis con punto temporal de referencia (landmark). El tiempo de landmark (t) se fijó en 2,8 meses (∼12 semanas) desde el inicio del tratamiento, lo que corresponde a la finalización prevista de 4 ciclos de inducción (q3w). Todos los análisis landmark reinician el tiempo a cero en t⁎.

Los pacientes elegibles eran adultos (≥18 años) con CPM en estadio IV o metastásico, confirmado histológicamente, sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica y con historiales clínicos completos. Se excluyó del estudio a pacientes con datos incompletos o con una neoplasia maligna activa concurrente.

Las variables recopiladas incluyeron datos demográficos (edad, sexo), datos clínicos (estado funcional según la escala ECOG, historial de tabaquismo, comorbilidades, zonas metastásicas) y detalles del tratamiento (fecha de inicio y de finalización, ciclos completados, duración, motivo de la interrupción, tipo y gravedad de los eventos adversos [EA]). Se registraron los regímenes de tratamiento, incluida la dosis de atezolizumab.

Las características basales se resumieron mediante estadísticas descriptivas: las variables categóricas se describieron como frecuencias y porcentajes, y las variables continuas como medianas (rango intercuartílico [RIC]) o medias (desviación estándar [DE]).

Este estudio se diseñó y notificó de acuerdo con la declaración STROBE (fortalecimiento de la presentación de informes de estudios observacionales en epidemiología).

En nuestro estudio la mediana de la SG fue de 9,4 meses (IC 95%: 7,0–13,1), algo inferior a los 12,3 meses (IC 95%: 10,8–15,9) notificados en el estudio IMpower13314. Esta diferencia podría reflejar perfiles basales concretos, en particular la inclusión de pacientes con un estado funcional más deteriorado: el 17,1% presentaban una ECOG ≥2, un grupo excluido del estudio IMpower133, que solo incluyó a pacientes con una ECOG de 0 a 1. Es posible que también hayan contribuido otros factores derivados del contexto de la vida real, como una mayor carga de la comorbilidad y una menor frecuencia de pruebas de imagen.

Por otra parte, la mediana de supervivencia sin progresión fue mayor en nuestra serie (7,2 meses; IC 95%: 6,5–8,6) frente a 5,2 meses (IC 95%: 4,4–5,6) en el IMpower13314, posiblemente debido a prácticas como la continuación de la inmunoterapia más allá de la progresión radiológica en determinados pacientes o a diferencias en los programas de pruebas de imagen fuera del ámbito de los estudios clínicos.

Nuestros hallazgos coinciden con otros estudios observacionales. Falchero et al. comunicaron una mediana de SG y de SLP de 11,3 y 22 meses, respectivamente; solo el 11% de su cohorte presentaba una ECOG ≥2 frente al 17,1% en la nuestra, lo que puede explicar en parte una SG más alta en su caso17. El estudio italiano MAURIS, realizado en una población bastante similar, mostró una mediana de SG de 10,7 meses (IC 95%: 9,9–13,7) y una SLP de 5,5 meses (IC 95%: 5,3–5,8)18.

Por el contrario, Shiono et al. documentaron una SG más larga (15,9 meses; IC 95%: 11,8–18,3) y una SLP de 5,4 meses (IC 95%: 4,6–5,9), probablemente debido a la selección de pacientes, la distribución de edades y los métodos de seguimiento19. De manera similar, Lee et al. notificaron una SG y una SLP de 12,0 y 4,6 meses, respectivamente, lo que subraya la heterogeneidad de las poblaciones en la práctica clínica real20.

Nuestra TRO también fue notablemente superior (81,7%; IC 95%: 70,1–89,4) a la del estudio IMpower133 (60,2%). Esta diferencia puede estar influida por criterios de evaluación de la respuesta más heterogéneos en entornos clínicos reales y por la ausencia de una confirmación radiológica obligatoria, que difiere del estricto enfoque protocolizado utilizado en los ensayos clínicos. A pesar de estas variaciones, la mediana de la duración del tratamiento en nuestro estudio (4,4 meses) fue comparable a la observada en el estudio IMpower133, lo que sugiere una exposición al régimen terapéutico similar14.

Estos hallazgos ponen de relieve el valor de los estudios observacionales como complemento de los datos obtenidos en los ensayos clínicos, ya que ofrecen una visión más pragmática del resultado del tratamiento en la práctica oncológica habitual.

El estado funcional basal, medido con la ECOG, se asoció con la supervivencia. Los pacientes con una ECOG ≥2 tuvieron una SLP y una SG significativamente más cortas que aquellos con una ECOG 0–1. Dado que el estudio IMpower133 excluyó a los pacientes con la ECOG ≥2, nuestros hallazgos añaden un contexto real para este régimen en grupos más frágiles. En la población similar a la del estudio IMpower-133 (estado funcional de 0–1), la mediana de la SG y la SLP fue de 11,9 y 5,3 meses, respectivamente14. Resultados similares de otros estudios confirman que la ECOG ≥2 está relacionada con un mayor riesgo de progresión y muerte17,21,22. Masubuchi et al. también encontraron que un buen estado funcional en la recaída predice una supervivencia más larga, lo que refuerza que la ECOG ≥2 podría ser un marcador de un peor desenlace y la necesidad de un tratamiento selectivo en pacientes vulnerables con CPM23.

La edad también pareció influir en la SG, con resultados significativamente peores en pacientes ≥65 años en nuestro análisis. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la SLP entre los grupos de edad. Los efectos de la edad en la supervivencia fueron variables. Shiono et al. notificaron una supervivencia similar en pacientes ≥70 años frente a los <70 años y no encontraron diferencias dentro de los subgrupos de edad avanzada19. Noivo et al.21 no hallaron asociación alguna entre la edad y la supervivencia o la tasa de respuesta, mientras que Choi et al. no observaron que la edad tuviese un valor pronóstico en la SLP o la SG22. Chen et al. notificaron un beneficio similar del atezolizumab en los pacientes >65 años24. Wang et al. asociaron el aumento de la edad con una mejor SLP, pero no con una mejor SG25. Por el contrario, Falchero et al. identificaron la edad como un predictor significativo de la SG, ya que los pacientes mayores de 65 años mostraron una supervivencia más corta (mediana de SG de 9,8 frente a 13,2 meses; CRI = 1,26; p = 0,03)17. En general, la mayoría de los estudios no muestran un efecto negativo consistente de la edad.

En los modelos ajustados, no se pudo estimar el efecto de la variable sexo debido a la ausencia de mujeres entre los casos completos; los resúmenes no ajustados no mostraron diferencias claras. Un estudio portugués reciente no encontró diferencias significativas en la SLP (p = 0,828) o la SG (p = 0,782) según el sexo21. Del mismo modo, varios estudios no asociaron el sexo con diferencias en la supervivencia19,22,25.

En los modelos multivariables, la metástasis hepática fue un predictor independiente de una SLP más corta, pero no mostró una asociación significativa con la SG. Esto concuerda con los análisis univariables, que también mostraron una peor SLP y, a nivel no ajustado, una peor SG en pacientes con metástasis hepática. En el ensayo IMpower133, los pacientes con metástasis hepática tuvieron valores inferiores en la SG (9,3 frente a 16,8 meses) y en la SLP (4,3 frente a 5,6 meses)14. Musicco et al. observaron diferencias significativas en la SG entre los pacientes con y sin metástasis hepática (6,6 frente a 15,9 meses; p < 0,001)26. Por otra parte, Masubuchi et al. y Wang et al. no notificaron asociación alguna con la SLP, probablemente debido a que las muestras eran pequeñas23,25.

En nuestra cohorte, la metástasis cerebral inicial no influyó significativamente en la supervivencia. Esto podría estar relacionado con el tamaño reducido de los subgrupos o con factores de confusión tales como radioterapia previa o sesgo de selección. Falchero et al. tampoco observaron diferencias en la SG (9,9 frente a 11,6 meses; p = NS), aunque su análisis multivariable identificó la metástasis cerebral como un predictor de una SLP más corta (CRI 1,3; IC 95%: 1,0–1,6; p = 0,02). La metástasis cerebral fue más frecuente en su cohorte (27%) que en la nuestra (10,5%). Del mismo modo, un análisis exploratorio del estudio IMpower133 (∼8% con metástasis cerebral) no encontró diferencias en la SG o la SLP (CRI 1,07; IC 95%: 0,47–2,43)14.

En nuestro análisis, la duración del tratamiento no influyó de forma independiente en la supervivencia. La finalización de ≥4 ciclos (inducción completa) no se asoció con diferencias en los desenlaces posteriores al punto de referencia. Por el contrario, Musicco et al. y Wang et al. observaron una SG más larga (14,1 frente a 4,7 meses, p < 0,001) y una mejora de la SLP y la SG, respectivamente, en los pacientes que finalizaron todos los ciclos de inducción25,26. Sin embargo, ambos estudios analizaron la duración del tratamiento sin tener en cuenta el sesgo de tiempo inmortal, lo que puede sobreestimar el beneficio de supervivencia en los pacientes que pueden recibir más ciclos. Por el contrario, nuestro enfoque del punto de referencia sugiere que una mayor duración del tratamiento probablemente refleja un mejor pronóstico inicial o una mejor tolerancia al tratamiento, más que un efecto causal de los ciclos adicionales.

Tanto los análisis univariantes como los multivariantes identificaron el estado funcional en la ECOG inicial como el factor pronóstico más importante en pacientes con CPM en estadio avanzado tratados con quimioinmunoterapia. En el análisis univariante, una ECOG ≥2, una edad ≥65 años y la metástasis hepática se asociaron de forma significativa con un aumento de la mortalidad. Tras el ajuste multivariante, la ECOG ≥2 y la edad ≥65 años se mantuvieron asociadas de forma independiente con una peor SG, lo que subraya el impacto del estado funcional y fisiológico basal en los resultados.

En cuanto a la supervivencia sin progresión, la ECOG ≥2 se asoció de forma sistemática con un mayor riesgo de progresión o muerte tanto en los modelos univariantes como en los multivariantes, mientras que la edad ≥65 años no se asoció significativamente con la supervivencia tras el ajuste. La presencia de metástasis cerebral no mostró una asociación significativa con ninguno de los 2 resultados. La metástasis hepática surgió como un factor pronóstico relevante, ya que se asoció significativamente con una SLP más corta, en consonancia con su impacto negativo en el pronóstico ya establecido en el CPM.

En conjunto, estos resultados ponen de relieve el valor pronóstico del estado funcional basal y el impacto adverso de la afectación hepática, al tiempo que sugieren que la edad cronológica por sí sola tiene una influencia más pronunciada en la SG que en la SLP.

Nuestros análisis de sensibilidad (modelos ajustados por IPTW y modelos landmark) respaldan la solidez de estas asociaciones, pero no permiten definir criterios de selección formales ni subgrupos específicos de pacientes en los que se esperen desenlaces en salud «óptimos» con la quimioinmunoterapia basada en atezolizumab.

En términos de seguridad, el perfil de los eventos adversos más frecuentes en el ensayo IMpower133 fue similar al de nuestra cohorte, y la toxicidad hematológica fue la más común, seguida de la toxicidad gastrointestinal14. En dicho ensayo clínico, la incidencia de eventos adversos fue ligeramente superior a la de nuestra cohorte (94,9% frente a 80,3%), al igual que la incidencia de eventos adversos mediados por el sistema inmunitario (39,9% frente a 7,9%) y la proporción de muertes relacionadas con el tratamiento (1,5% frente a 0%). Estos resultados podrían estar relacionados con el menor tamaño de la muestra, que limita la detección de eventos raros. Además, las diferencias en el diseño del estudio, la selección de pacientes y la duración del seguimiento podrían haber influido en la identificación y el registro de la toxicidad. En la práctica clínica real, los eventos adversos suelen estar menos sistematizados y se notifican menos que en los ensayos clínicos.

Este estudio en la vida real describe la eficacia y la seguridad de atezolizumab combinado con un derivado de platino y etopósido en el CPM de estadio extenso, y muestra altas tasas de respuesta y una supervivencia aceptable en una población heterogénea propia de la práctica habitual. La mediana de la SLP fue similar a la comunicada en el estudio IMpower133, pero la mediana de la SG fue más corta, lo que concuerda con la inclusión en nuestro estudio de pacientes con un estado funcional más deteriorado (ECOG ≥2) y otras complejidades propias del entorno clínico real. El estado funcional basal según ECOG y la edad avanzada se asociaron de forma independiente con una peor SG, mientras que la metástasis hepática fue un predictor independiente de una SLP más corta. El sexo no mostró un efecto claro (no resultó estimable en los modelos ajustados) y la metástasis cerebral no se asoció de forma significativa con los desenlaces. En un análisis landmark preespecificado, finalizar ≥4 ciclos de inducción no se asoció de forma independiente con una SLP o una SG posteriores al punto de referencia, lo que sugiere que una mayor duración del tratamiento puede reflejar principalmente un mejor pronóstico basal o una mejor tolerancia al tratamiento.

Estos hallazgos añaden evidencia pragmática sobre el uso de la quimioinmunoterapia basada en atezolizumab en la práctica oncológica diaria y ayudan a refinar los factores pronósticos clínicos en el CPM metastásico. Sin embargo, la ausencia de un grupo de control aleatorizado y la falta de emulación formal del ensayo suponen que nuestros resultados deben interpretarse como complementarios al estudio IMpower133, sin poder de validación.

Este estudio aporta evidencia de la vida real sobre la eficacia y la seguridad de atezolizumab en combinación con un derivado de platino y etopósido en pacientes con CPM metastásico. Complementa los datos de ensayos clínicos al confirmar su aplicabilidad en la práctica habitual e identificar las variables clínicas basales asociadas con el desenlace del tratamiento. Estos hallazgos mejoran la comprensión de los perfiles de pacientes que pueden beneficiarse más, lo que contribuye al avance de la oncología personalizada y a una toma de decisiones terapéuticas más precisa.

Los hallazgos tienen implicaciones relevantes para la práctica clínica, ya que respaldan la integración de los regímenes basados en atezolizumab como opción estándar en entornos clínicos reales. También destacan la importancia de identificar factores predictivos para refinar la selección de pacientes y mejorar los resultados. En cuanto a la investigación, el estudio abre vías para una mayor exploración de biomarcadores y estrategias de optimización del tratamiento. Desde el punto de vista de la política sanitaria y de farmacia hospitalaria, los datos respaldan la asignación informada de recursos y el uso racional de las terapias inmuno-oncológicas, en consonancia con los objetivos de eficiencia y sostenibilidad.

El estudio fue aprobado por el Comité Provincial de Ética en Investigación de Sevilla, España (código de registro: 202599904414345).

Los autores declaran que no han recibido ayudas específicas de parte del sector público, sector privado o entidades sin ánimo de lucro.

Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.

Laura Moñino Domínguez: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Software, Resources, Project administration, Methodology, Investigation, Funding acquisition, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Laura Amaro Álvarez: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Software, Resources, Project administration, Methodology, Investigation, Funding acquisition, Formal analysis, Data curation. Alicia Aguado Paredes: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Software, Resources, Project administration, Methodology, Investigation, Funding acquisition, Formal analysis, Data curation. Isabel María Carrión Madroñal: Visualization, Validation, Supervision, Methodology, Conceptualization.