La amiloidosis hereditaria por transtirretina (ATTRv) es un trastorno genético multisistémico poco frecuente, progresivo y potencialmente mortal. Está causada por variantes patogénicas del gen TTR. Estas mutaciones provocan un plegamiento erróneo de la transtirretina y la deposición posterior de amiloides en diversos órganos y tejidos, incluidos los nervios, el corazón, el tracto gastrointestinal y el sistema musculoesquelético1,2. La prevalencia estimada en la Unión Europea es de 0,14 casos por cada 10.000 habitantes, aunque en determinadas zonas, como Portugal y Suecia, es endémica y la prevalencia es más elevada3. La enfermedad se transmite mediante herencia autosómica dominante y la manifestación clínica suele aparecer entre la segunda y la quinta década de vida. La variante más común en Europa es Val50Met (también conocida como Val30Met)3.

La ATTRv suele presentarse con polineuropatía sensitivo-motora y autonómica, miocardiopatía o una combinación de ambas.

En los últimos años se han aprobado varias terapias para el tratamiento de la ATTRv: los estabilizadores de la transtirretina (TTR), como el tafamidis y el diflunisal, y los inhibidores de la TTR, como los silenciadores génicos (inotersén y eplontersén) y las moléculas de siRNA (patisirán y vutrisirán)1.

Recientemente, se ha incluido vutrisirán para el tratamiento de la polineuropatía asociada a ATTRv en estadios 1–2 de Coutinho, y su indicación se ha ampliado a la miocardiopatía4. Se administra por vía subcutánea en una dosis de 25 mg cada 3 meses4.

La eficacia y la seguridad del vutrisirán se evaluaron en HELIOS-A5, un estudio de no inferioridad en fase III que comparaba vutrisirán con patisirán (3:1) y que incluía la comparación de los pacientes tratados con vutrisirán en HELIOS-A con el grupo placebo del estudio APOLLO. El estudio APOLLO6 fue un ensayo en fase III que evaluó la eficacia y la seguridad del patisirán frente al placebo.

En el estudio HELIOS-A5, el vutrisirán demostró, en todos los criterios de valoración de eficacia preespecificados, mejoras estadísticamente significativas en comparación con el grupo de placebo externo del estudio APOLLO (p = 0,0001). Estos criterios de valoración incluyeron la puntuación de deterioro neuropático modificada +7 (mNIS +7), el cuestionario Norfolk de calidad de vida en neuropatía diabética (Norfolk QOL-DN), la prueba de marcha de 10 metros, el índice de masa corporal modificado (mBMI) y la escala global de discapacidad Rasch-built (R-ODS).

Además, el vutrisirán demostró no ser inferior al patisirán, con una reducción similar de los niveles séricos de la TTR en todos los subgrupos.

La evaluación de terapias innovadoras debe ir más allá de la eficacia clínica y tener en cuenta su impacto en la calidad de vida de los pacientes. En el contexto de la ATTRv, una enfermedad rara y progresiva, los resultados comunicados por los pacientes son esenciales para determinar los beneficios reales del tratamiento. Los ensayos clínicos pivotales de vutrisirán incorporan instrumentos validados como el Norfolk QOL-DN, el EuroQoL-5D y el EuroQoL-VAS.

El objetivo principal de este estudio fue evaluar, en una población en la vida real, los cambios en la calidad de vida tras iniciar el tratamiento con vutrisirán mediante el Norfolk QOL-DN. Como objetivo secundario, se examinó la eficacia, la seguridad y las preferencias de los pacientes en cuanto al tratamiento con vutrisirán.

Se trata de un estudio observacional, analítico y prospectivo que incluyó a todos los pacientes que iniciaron el tratamiento con vutrisirán para la ATTRv entre noviembre de 2023 y mayo de 2024.

Se recopilaron las características demográficas y clínicas, incluidas la edad, el sexo, el diagnóstico, el origen geográfico, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento con vutrisirán, el estadio de la polineuropatía según Coutinho et al.2, (con escala de 0: asintomático a 3: en silla de ruedas o postrado en cama), el genotipo, los tratamientos previos, los motivos de interrupción del tratamiento y la presencia de afectación cardíaca según criterios predefinidos (grosor de la pared ventricular izquierda ≥13 mm sin hipertensión arterial ni valvulopatía).

El criterio de valoración principal se midió mediante el Norfolk QOL-DN7 al inicio del estudio y 6 meses después de iniciar el tratamiento con vutrisirán. Este cuestionario está validado y se utiliza en ensayos pivotales y en estudios de la vida real con poblaciones españolas y portuguesas, principalmente7. Evalúa los síntomas de la neuropatía y las actividades de la vida diaria y estima una puntuación de −4 a 136, donde las puntuaciones más altas indican una peor calidad de vida.

Los criterios de valoración secundarios recopilados al inicio del estudio y a los 6 meses incluyeron puntuaciones NIS y de discapacidad por polineuropatía (PND, por su nombre en inglés), los niveles de péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) y los niveles séricos de TTR, así como una variable exploratoria destinada a evaluar las preferencias de los pacientes en cuanto a la administración de su tratamiento frente al patisirán. El cuestionario utilizado es una adaptación personalizada del Cuestionario de Preferencias del Paciente (PPQ©)8, utilizado en estudios clínicos como el de rituximab subcutáneo8. Se preguntó a los participantes acerca de sus preferencias sobre la vía de administración (intravenosa frente a subcutánea), los motivos de su elección y el grado de afectación en su vida diaria en una escala del 1 al 5, donde 5 representaba el beneficio mayor.

Los datos se extrajeron de las historias clínicas electrónicas y de los sistemas de prescripción electrónica. Los resultados se expresan como mediana o media con los correspondientes intervalos de confianza (IC) o desviaciones estándar (DE); p < 0,05. El análisis estadístico se realizó con SPSS Statistics® y la prueba de rangos con signo de Wilcoxon se utilizó para comparar los resultados.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en la Investigación del hospital y se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes.

Un total de 27 pacientes iniciaron el tratamiento con vutrisirán durante el periodo de estudio. Uno rechazó participar en el estudio y otro falleció, por lo que quedaron 25 pacientes para el análisis. Las características demográficas y clínicas basales se resumen en la tabla 1.

Todos, salvo uno de los pacientes, habían recibido al menos un tratamiento previo. Nueve habían recibido tratamiento con tafamidis. En todos estos casos, el tratamiento se interrumpió debido a la progresión o empeoramiento de la enfermedad, excepto en un paciente que interrumpió el tratamiento con tafamidis debido a toxicidad gastrointestinal. Además, 16 pacientes provenían de tratamiento previo con patisirán y 1 con inotersén. La razón principal para realizar el cambio fue la comodidad del tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento con vutrisirán, la mediana de la puntuación inicial en el cuestionario Norfolk QOL-DN fue de 54 (40,5; 77,5). Tras 6 meses de tratamiento, la mediana fue de 48 (32,0; 83,0). Dicha reducción no se consideró estadísticamente significativa (p = 0,935). En la figura 1 se muestran gráficamente estos resultados y los análisis de subgrupos, basados en el tratamiento previo con inhibidores de la TTR.

Figura 1.

A) Diagrama de caja que ilustra el cambio en las puntuaciones basales de Norfolk QOL-DN después de 6 meses del inicio del tratamiento con vutrisirán en todos los pacientes y B) estratificado por tratamiento previo con estabilizadores de TTR.

En cuanto a la vía de administración preferida, los 15 encuestados prefirieron la vía subcutánea. Los principales motivos, compartidos por todos, fueron la comodidad del tratamiento, el ahorro de tiempo en el hospital y la frecuencia de la dosificación. En cuanto al impacto de este nuevo método de administración en la vida diaria, la puntuación media fue de 4,0 ± 0,8.

En términos de eficacia, después de 6 meses de tratamiento, se logró una reducción o mantenimiento de la TTR sérica en niveles indetectables en todos los pacientes. Antes de iniciar el tratamiento con vutrisirán, 14 pacientes ya tenían niveles indetectables de TTR sérica; de ellos, 13 habían recibido previamente patisirán y uno, tafamidis. Por otra parte, 11 pacientes presentaban niveles detectables de TTR, la mayoría de ellos había sido tratados con tafamidis (n = 9), uno había recibido inotersén y otro patisirán.

La mediana de la NIS al inicio del estudio fue de 41 (14,0; 70,0) y de 22 (6,0; 66,5) después de 6 meses (p = 0,177). La mediana de NT-proBNP al inicio del estudio fue de 464,0 pg/ml (102,0; 827,0) y de 345,0 pg/ml (146,0; 995,0) a los 6 meses, con una variación no significativa (p = 0,518).

Por último, no se notificaron acontecimientos adversos relevantes durante el periodo de seguimiento.

Aunque los resultados no alcanzaron significación estadística, no se observó ningún deterioro en la calidad de vida ni indicios de inestabilidad clínica.

En nuestra cohorte, la reducción media fue de −1,5 ± 18,1, en comparación con la −3,3 ± 1,7 observada a los 9 meses en el grupo de vutrisirán del estudio HELIOS-A5. El análisis de subgrupos reveló que la mejora en la calidad de vida fue más pronunciada en los pacientes sin tratamiento previo con inhibidores de la TTR, aunque incluso en estos casos se mantuvo la estabilidad. Dada la naturaleza de este estudio en un contexto de la vida real, los hallazgos son especialmente importantes.

En el ensayo HELIOS-A, los cambios en la escala Norfolk QOL-DN se evaluaron mediante la comparación con un grupo placebo y la mayoría de pacientes no habían recibido tratamiento previo, mientras que casi todos los pacientes en nuestra cohorte habían recibido tratamiento previo y un 60,0% había sido tratado previamente con un inhibidor de la TTR. Además, nuestros pacientes eran de mayor edad, la duración de la enfermedad era más larga y presentaban una mayor carga de enfermedad que los del grupo de vutrisirán en el estudio HELIOS-A, donde la proporción con valores de NIS ≥ 50 era del 34,6% frente al 44,0% en nuestra cohorte, y la afectación cardíaca era menor (44,3% frente a 80,0%).

En conjunto, estas diferencias sugieren un reducido margen de mejora en la calidad de vida en nuestra población.

En cuanto a la eficacia, las variables relacionadas con la neuropatía y la miocardiopatía se estabilizaron o mostraron cierta mejora, aunque sin alcanzar significación estadística. La reducción de la TTR sérica refleja la eficacia biológica y se ha asociado con la respuesta neurológica9. En nuestro estudio, vutrisirán indujo niveles indetectables de TTR en pacientes sin tratamiento previo con patisirán; en aquellos pretratados con patisirán o inotersén, el fármaco consiguió niveles indetectables en quienes no los habían alcanzado previamente o mantuvo los niveles indetectables en quienes ya los presentaban. Estos hallazgos respaldan los resultados del ensayo HELIOS-A, que demuestran la no inferioridad de vutrisirán frente a patisirán.

Las limitaciones de nuestro estudio incluyen el tamaño reducido de la muestra, algo inherente en enfermedades raras, y un período de seguimiento más corto que el realizado en los ensayos pivotales. No obstante, como se ha señalado anteriormente, el margen de mejora esperado en nuestra cohorte era menor que en dichos estudios y, por tanto, un seguimiento extendido era menos crítico para detectar cambios significativos.

La amiloidosis ATTRv sigue un curso clínico agresivo, caracterizado por una rápida progresión y una disminución de la capacidad funcional10,11. El hecho de que tanto los grupos de placebo en los ensayos clínicos como en la historia natural de la enfermedad se haya documentado un empeoramiento significativo de la calidad de vida, pone de relieve la necesidad de intervenciones tempranas y eficaces10. En este contexto, la evaluación de la calidad de vida de los pacientes es esencial y los farmacéuticos hospitalarios desempeñan un papel importante a la hora de evaluar la calidad de vida y las preferencias de los pacientes, mediante la integración de desenlaces clínicos con notificaciones de los pacientes para generar evidencia de la vida real.

Vutrisirán ha demostrado su potencial tanto en el ensayo HELIOS-A como en nuestra cohorte, donde mejoras modestas o la estabilización en los desenlaces reportados por los pacientes pueden representar un beneficio clínico significativo y contribuir a mejorar o mantener la calidad de vida. Además, el perfil de seguridad de vutrisirán, su administración subcutánea sin premedicación y un intervalo entre dosis más largo, preferido por los pacientes, contribuyen a mejorar la comodidad12 y, en consecuencia, la calidad de vida. Este fármaco representa una opción terapéutica prometedora para el tratamiento de la ATTRv, aunque para confirmar estos hallazgos se necesitan estudios a largo plazo en vida real.

Los autores declaran que no recibieron financiación específica para este trabajo.

Javier Corazón Villanueva: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Data curation, Conceptualization. Ana Andrea García Sacristán: Writing – original draft, Validation, Supervision, Conceptualization.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.