Los fármacos con actividad anticolinérgica son ampliamente utilizados para tratar diversas afecciones, incluyendo incontinencia urinaria, enfermedades respiratorias, neurológicas y psiquiátricas. Su mecanismo de acción se basa en el bloqueo del receptor de acetilcolina, un neurotransmisor fundamental en los procesos de aprendizaje, memoria y función ejecutiva. La inhibición crónica de su acción ha sido relacionada con un mayor riesgo de deterioro cognitivo leve y demencia1,2. Numerosos estudios han señalado que la carga anticolinérgica acumulada en el organismo puede ser un factor determinante en la progresión del deterioro cognitivo2,3, recomendando una evaluación cuidadosa en la prescripción de estos medicamentos, especialmente en poblaciones vulnerables como los adultos mayores1,4.

Los pacientes con enfermedades neuropsiquiátricas se caracterizan por una elevada exposición a psicofármacos con actividad anticolinérgica y por una frecuente polifarmacia, incluso en edades medias de la vida. En este contexto, la carga anticolinérgica acumulada puede alcanzar niveles clínicamente relevantes. Además, en estos pacientes, las alteraciones cognitivas pueden formar parte del cuadro clínico basal o coexistir con él, lo que dificulta la identificación de efectos farmacológicos potencialmente reversibles. Evaluar la exposición y la carga anticolinérgica en este tipo de población resulta de especial interés clínico, ya que puede contribuir a mejorar la interpretación de los síntomas cognitivos, optimizar la prescripción farmacológica y prevenir un deterioro cognitivo evitable.

Se han desarrollado diversas escalas de clasificación de la potencia anticolinérgica, como la Anticholinergic Drug Scale (ADS)5, la Anticholinergic Risk Scale (ARS)6 o la Anticholinergic Cognitive Burden Scale (ACB)7, siendo esta última una de las escalas más utilizadas en el ámbito de la investigación clínica8,9. Estas herramientas permiten estimar la carga anticolinérgica total a la que un paciente está expuesto y pueden ayudar en la toma de decisiones clínicas para reducir el impacto negativo en la cognición10.

El presente estudio busca registrar la prevalencia de prescripción de anticolinérgicos en una muestra de pacientes con diversas enfermedades neuropsiquiátricas, determinar la prevalencia de deterioro cognitivo en los sujetos que los consumen y comparar la prevalencia de deterioro cognitivo en los pacientes expuestos a una carga anticolinérgica elevada según diferentes escalas de clasificación.

Se realizó un estudio observacional transversal analítico. Se incluyeron 135 pacientes mayores de 18 años de ambos sexos, ingresados en el hospital psiquiátrico Sant Joan de Déu Terres de Lleida. El estudio se desarrolló entre marzo de 2022 y marzo de 2024. El protocolo fue aprobado por el comité de ética institucional y se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes. Los pacientes se seleccionaron de forma consecutiva y, para su inclusión en el estudio, debían llevar ingresados al menos 3 meses para tratar de asegurar la estabilidad en la pauta farmacológica y en su estado psicopatológico. Se excluyeron aquellos que no cumplieron este criterio, aquellos a los que no se pudo realizar la valoración cognitiva y aquellos con datos incompletos en las variables de estudio.

Dado que no existe una escala de referencia universalmente aceptada para estimar la carga anticolinérgica y ante la limitada cobertura de fármacos de algunas escalas, se diseñó un índice compuesto (composite) de carácter exploratorio con el objetivo de maximizar el registro de fármacos anticolinérgicos prescritos en nuestra muestra. Este enfoque respondió a una necesidad descriptiva y pragmática, orientada a reflejar de forma más completa la exposición farmacológica real en pacientes neuropsiquiátricos. El índice compuesto se basó en 14 escalas de clasificación de potencia anticolinérgica (tabla 1). Con el conjunto de las 14 escalas se elaboró un listado con un total de 168 fármacos anticolinérgicos, con su correspondiente código del Sistema de Clasificación Anatómica Terapéutica Química (ATC7), familia farmacológica y potencia anticolinérgica. Se realizó la media de las puntuaciones de las escalas cuando existía discrepancia entre ellas, método empleado en el desarrollo de otras escalas que incluyen varias a su vez, como la CRIDECO Anticholinergic Load Scale11. La presente investigación tuvo un diseño de carácter descriptivo; por tanto, no se realizó un cálculo a priori del tamaño muestral ni de la potencia estadística específica para evaluar el rendimiento o la validez del índice compuesto.

En el momento de inclusión de cada paciente se registraron todos los fármacos con efecto anticolinérgico activos en el programa de prescripción electrónica de farmacia hospitalaria incluidos en el índice compuesto de carga anticolinérgica, con un total de 168 fármacos, y se realizó la evaluación cognitiva basal, administrando el Minimental State Examination (MMSE). Se consideró como punto de corte de deterioro cognitivo una puntuación igual o inferior a 26 puntos22.

Para el análisis final, la carga anticolinérgica se calculó de 2 maneras: mediante la ACB, que contiene 88 fármacos, y mediante el índice compuesto de 14 escalas, que incluía también la ACB. Todas las escalas clasificaban los fármacos según los siguientes valores: 0 = sin actividad anticolinérgica; 1 = potencia anticolinérgica baja; 2 = moderada y 3 = alta. Una carga anticolinérgica alta se definió como igual o mayor a 3 puntos.

La escala ACB se seleccionó como principal comparador por tratarse de una de las herramientas más ampliamente utilizadas y validadas para estimar la carga anticolinérgica en relación con la función cognitiva. Su uso extendido en estudios clínicos y epidemiológicos facilita la comparabilidad de los resultados con la literatura previa y su aplicabilidad en entornos clínicos reales, incluidos los hospitalarios. Por otro lado, el Drug Burden Index (DBI), que incorpora la dosis en la estimación de la carga farmacológica, no se incluyó debido a la falta de disponibilidad de información detallada sobre dosis diarias en el sistema de prescripción electrónica.

Para cada paciente se recopilaron las variables sociodemográficas (sexo, edad, nivel educativo) y funcionales mediante el índice de Barthel y la Escala de Deterioro Global (GDS) de Reisberg, el antecedente de consumo de tóxicos, los diagnósticos principales orgánicos y psiquiátricos con base en los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales 5.ª edición (DSM-5), la existencia de deterioro cognitivo, la etiología de este, la puntuación en el MMSE en el momento de la inclusión en el estudio, los fármacos anticolinérgicos prescritos, su potencia anticolinérgica y la carga anticolinérgica total. Todas las evaluaciones fueron efectuadas por el mismo investigador.

El deterioro cognitivo se abordó mediante 2 aproximaciones complementarias. En primer lugar, se registró la presencia de un diagnóstico clínico previo de deterioro cognitivo. Este grupo representa una población especialmente vulnerable a los efectos adversos de la carga anticolinérgica. En segundo lugar, se definió deterioro cognitivo según el rendimiento en el MMSE, considerando un punto de corte igual o inferior a 26 puntos. Esta segunda aproximación permitió detectar pacientes con posible deterioro cognitivo no diagnosticado.

Se realizó un análisis descriptivo de la muestra mediante medidas de tendencia central y dispersión para las variables cuantitativas, y frecuencias y porcentajes para las variables cualitativas. La asociación entre la presencia de deterioro cognitivo (sí/no) y la carga anticolinérgica (<3/≥3) se analizó mediante la prueba de chi-cuadrado (χ2). Como estimador de efecto se calculó la odds ratio (OR) con intervalo de confianza (IC) del 95%. Para comparar la carga anticolinérgica como variable continua entre pacientes con y sin deterioro cognitivo y para estudiar la relación entre MMSE y carga anticolinérgica dicotómica (<3/≥3), se utilizó la prueba t de Student. La asociación entre MMSE y carga anticolinérgica continua se evaluó mediante correlación de Pearson. Finalmente, se construyó un modelo de regresión lineal múltiple para evaluar el cambio promedio en la puntuación MMSE por unidad de carga anticolinérgica como variable continua, ajustando por sexo, edad, nivel educativo, consumo de tóxicos y antecedentes de hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM) y depresión. Se consideró un nivel de significación estadística p < 0,05. El análisis de los datos se realizó utilizando el software PSPP 2.0.0.

Las características sociodemográficas y de funcionalidad de los pacientes del estudio se resumen en la tabla 2. En la tabla 3 se presentan las características clínicas de la muestra. Se documentó consumo de tóxicos en 60 pacientes (44%). El tóxico más consumido fue el alcohol (42,2%), seguido de la cocaína (17%) y la marihuana (16,3%).

Todos los pacientes recibieron al menos un fármaco con efecto anticolinérgico, con un consumo medio de 4,1 ± 1,7 fármacos por paciente. El consumo máximo fue de 10 fármacos anticolinérgicos. En el material suplementario se incluyen los fármacos con poder anticolinérgico consumidos en nuestra muestra.

Según la escala ACB, la carga anticolinérgica media fue 4,8 ± 2,5 (rango 0–15). Entre los 106 pacientes con carga anticolinérgica alta, 76 tenían deterioro cognitivo, frente a 15 del total de 29 en el grupo con carga baja-moderada (fig. 1). La diferencia fue estadísticamente significativa (χ2 = 4,13; p = 0,042; OR = 2,36; IC 95%: 1,02; 5,49).

Figura 1.

Porcentaje de pacientes con y sin deterioro cognitivo en función de la carga anticolinérgica según la escala ACB. *p < 0,05.

Al evaluar la carga anticolinérgica con el conjunto de 14 escalas, la carga media fue 5,9 ± 2,8 (rango 1–19). La asociación entre la carga anticolinérgica y la presencia de deterioro cognitivo mostró tendencia hacia una mayor frecuencia de deterioro cognitivo en el grupo con carga alta (N = 120), como se muestra en la figura 2, pero no alcanzó significación estadística (χ2 = 3,30; p = 0,069; OR = 2,36; IC 95%: 0,92; 6,10).

Figura 2.

Porcentaje de pacientes con y sin deterioro cognitivo en función de la carga anticolinérgica (AC) baja-moderada vs. alta calculada con 14 escalas.

Se calculó la diferencia en la carga anticolinérgica calculada con la escala ACB entre pacientes con (media = 5,16; DE = 2,53) y sin deterioro cognitivo (media = 4,09; DE = 2,29), observando una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos (t = −2,38; p = 0,019), con una media de carga anticolinérgica menor en el grupo sin deterioro cognitivo (diferencia media = −1,07; IC 95%: −1,97; −0,18).

Utilizando el índice compuesto basado en 14 escalas, la diferencia media en la carga anticolinérgica entre los grupos fue de −0,80 (IC 95%: −1,81; 0,21), pero no fue estadísticamente significativa (t = −1,56; p = 0,121).

Se evaluó la diferencia en la puntuación del MMSE entre pacientes con carga anticolinérgica baja-moderada (media = 26,14; DE = 3,74) y alta (media = 25,49; DE = 3,98), según la escala ACB, no existió una diferencia estadísticamente significativa en las puntuaciones del MMSE entre los grupos (t = 0,79; p = 0,433). La diferencia media observada fue de 0,65 puntos (IC 95%: −0,98; 2,28).

Al calcular la carga anticolinérgica con el conjunto de 14 escalas, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la puntuación del MMSE entre los grupos con carga baja-moderada (media = 27,20; DE = 2,27) y alta (media = 25,43; DE = 4,05) (t = 2,55; p = 0,017). La diferencia media observada fue de 1,77 puntos (IC 95%: 0,34; 3,19), indicando que los pacientes con carga anticolinérgica baja presentaron mejor rendimiento cognitivo.

En el análisis de correlación empleando la escala ACB, se observó una correlación negativa significativa entre ambas variables (r = −0,178; p = 0,039), indicando que una mayor carga anticolinérgica se asoció con puntuaciones más bajas en el MMSE. Sin embargo, no se encontró una relación estadísticamente significativa entre la carga anticolinérgica calculada mediante la integración de 14 escalas y el rendimiento cognitivo medido por el MMSE (r = −0,092; p = 0,289).

Posteriormente, se realizó un análisis de regresión lineal múltiple para evaluar la asociación entre la carga anticolinérgica calculada con la escala ACB y la puntuación del MMSE. En el modelo ajustado por sexo y edad, la carga anticolinérgica mostró una asociación negativa y estadísticamente significativa con el rendimiento cognitivo. Sin embargo, tras el ajuste progresivo por nivel educativo, antecedente de consumo de tóxicos y comorbilidades médicas, dicha asociación perdió la significación estadística. Los resultados completos de los distintos modelos de regresión se presentan en la tabla 4.

Utilizando el índice compuesto, el modelo de regresión lineal múltiple ajustado por sexo y edad (tabla 5), no se encontraron asociaciones estadísticamente significativas.

En nuestra población constituida por pacientes con enfermedades neuropsiquiátricas, encontramos una alta prevalencia de prescripción de fármacos con efecto anticolinérgico, con un consumo medio de 4,1 ± 1,7 fármacos por paciente. Al integrar 14 escalas diferentes, identificamos un mayor número de medicamentos con actividad anticolinérgica, lo que se tradujo en un aumento de la carga total estimada respecto a la obtenida mediante la escala ACB de forma aislada (media de 5,9 vs. 4,8 puntos). En torno al 70% de la muestra presentó una puntuación ≥3, lo que indica que la mayoría de los pacientes estaban expuestos a niveles potencialmente nocivos de estos fármacos. Nuestros hallazgos son coherentes con la literatura, siendo frecuente encontrar en pacientes con este perfil un elevado uso de fármacos anticolinérgicos y una alta carga anticolinérgica en aproximadamente la mitad de ellos23,24.

En nuestro estudio, cuando la carga se calculó mediante la escala ACB, los análisis mostraron una asociación negativa y significativa con el rendimiento cognitivo. Por el contrario, al emplear un índice compuesto de 14 escalas se obtuvieron resultados, en general, no significativos. Un hecho que podría justificar que la asociación negativa no sea significativa cuando se utiliza el conjunto de 14 escalas es que este enfoque puede introducir heterogeneidad en la clasificación de la potencia anticolinérgica, dado que las escalas difieren en sus criterios, en el nivel de evidencia utilizado y en la valoración de determinados medicamentos25. Además, la escala ACB se desarrolló específicamente para evaluar el impacto de los fármacos anticolinérgicos sobre la función cognitiva26, por lo que es plausible que presente una mayor especificidad para detectar asociaciones en este dominio concreto en comparación con un índice compuesto más general. En este sentido, aunque la carga anticolinérgica calculada con 14 escalas refleja mejor la exposición farmacológica total, puede no ser el mejor predictor de deterioro cognitivo si incorpora medicamentos cuya relevancia clínica en este ámbito es limitada27.

En los modelos multivariables, la ACB se asoció con una reducción significativa de la puntuación del MMSE en el modelo ajustado por sexo, edad y nivel educativo, y perdió significación al añadir el resto de covariables. La medida agregada de 14 escalas mostró coeficientes negativos similares, pero no alcanzó significación en los distintos modelos.

A pesar de las limitaciones metodológicas del índice compuesto, es relevante destacar que la asociación entre carga anticolinérgica y rendimiento cognitivo mostró la misma dirección que la observada con la escala ACB. La ausencia de significación probablemente refleja la heterogeneidad de las escalas incluidas, la incorporación de fármacos con relevancia clínica central limitada y las restricciones de potencia estadística del estudio. Estos resultados apoyan la necesidad de desarrollar en el futuro índices compuestos basados en criterios farmacológicos sólidos y sometidos a procesos formales de validación.

Múltiples investigaciones han demostrado que estos fármacos tienen un efecto clínicamente relevante sobre la cognición, especialmente ante exposiciones acumulativas o en poblaciones vulnerables, principalmente en mayores de 65 años1,2. En particular, se ha asociado una mayor carga anticolinérgica calculada con la escala ACB, con menores puntuaciones en el MMSE26,28, reportándose en sujetos con una carga anticolinérgica alta una pérdida en el MMSE de entre 2,526 y 6,4 puntos29. Estos efectos, si bien son mucho mayores que los de nuestro estudio, respaldan el hallazgo de que una exposición anticolinérgica elevada se asocia con peor función cognitiva. Las diferencias halladas podrían deberse a que los participantes de estos estudios eran mayores de 65 años, con una edad media que superaba los 80 años, mientras que el rango de edad de nuestra población era mucho más heterogéneo e incluía sujetos menores y mayores de 65 años con una edad media de 59 años.

En este contexto, se acentúa la necesidad de revisar las prescripciones y, en la medida de lo posible, restringir el uso de medicamentos con alta carga anticolinérgica en pacientes con deterioro cognitivo o en riesgo de desarrollarlo, para mitigar los posibles efectos adversos en la función cognitiva. La optimización del tratamiento farmacológico en este grupo de pacientes podría contribuir a mejorar su evolución clínica y minimizar el riesgo de deterioro cognitivo adicional. Las estrategias concretas incluyen la revisión periódica de la prescripción, la identificación de fármacos con alta carga anticolinérgica susceptibles de deprescripción o sustitución por alternativas más seguras y la evaluación individualizada del balance riesgo-beneficio de cada medicación.

Respecto a las limitaciones del estudio, su diseño observacional y transversal impide establecer relaciones causales. No podemos determinar si la exposición a fármacos con efecto anticolinérgico precedió al deterioro cognitivo o si existe sesgo por indicación. La ausencia de un cálculo muestral predefinido limita la capacidad para afirmar con certeza que la falta de significación estadística observada en algunas comparaciones se deba a ausencia real de asociación y no a insuficiente potencia para detectar efectos pequeños o moderados. Dado que la validación formal de un nuevo índice requiere un diseño y tamaño muestral orientados a garantizar la potencia estadística adecuada, proponemos que futuros estudios destinados a validar el índice compuesto empleen un muestreo prospectivo con cálculo de potencia a priori y consideren el ajuste por las covariables clave. Por ello, presentamos el índice compuesto en este trabajo como una herramienta exploratoria para describir la cobertura farmacológica, y en ningún caso como una escala validada. También hay que tener en cuenta que, aunque el MMSE es una herramienta práctica y ampliamente empleada, tiene limitaciones de sensibilidad para cambios cognitivos ligeros y puede verse influida por el nivel educativo y otros factores sociodemográficos30.

Nuestros hallazgos resaltan la importancia de considerar no solo la amplitud de la medición de la carga anticolinérgica, sino también la especificidad de las escalas utilizadas, especialmente cuando el objetivo es analizar su relación con el rendimiento cognitivo. Sería aconsejable realizar estudios que evalúen si una combinación ponderada de escalas podría optimizar la detección de efectos sobre la cognición. Disponer de herramientas de evaluación de la carga anticolinérgica estandarizadas y validadas que logren ampliar la cobertura farmacológica sin comprometer la especificidad resultaría de gran utilidad para mejorar su aplicabilidad en la práctica clínica. Además, futuros ensayos prospectivos o estudios longitudinales son necesarios para establecer una relación causal entre la carga anticolinérgica y el deterioro cognitivo.

En conclusión, nuestros resultados apoyan la hipótesis de que la exposición a fármacos anticolinérgicos puede relacionarse con peor rendimiento cognitivo. Por otro lado, destacan el hecho de que una mayor cobertura farmacológica de las escalas no garantiza necesariamente una mejor capacidad predictiva sobre la cognición si se pierde especificidad clínica. La elevada prevalencia documentada de exposición acumulada a fármacos con efecto anticolinérgico en poblaciones hospitalarias y neuropsiquiátricas subraya la importancia de la educación continua de los profesionales de la salud sobre los riesgos asociados a la prescripción de estos fármacos, así como de la revisión periódica de las pautas farmacológicas y de la aplicación de estrategias de deprescripción o sustitución por alternativas más seguras siempre que sea posible.

Nuestro trabajo compara 2 medidas de carga anticolinérgica, la escala ACB que contiene 88 fármacos y una agregada de 14 escalas que incluye 168 fármacos. Los resultados muestran que el registro con un mayor número de escalas, si bien permitió recoger la exposición a anticolinérgicos de manera más realista, no mostró asociaciones estadísticamente significativas con la cognición, demostrando la relevancia de la especificidad de las escalas y no solo su amplitud.

Los resultados respaldan la revisión prudente de fármacos con efecto anticolinérgico y la priorización de estrategias de deprescripción en pacientes polimedicados; asimismo, promueven la investigación, validación y estandarización de herramientas que permitan el máximo registro de fármacos anticolinérgicos que afectan de manera específica a la cognición para optimizar la práctica clínica.

El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Sant Joan de Déu Terres de Lleida (código 04–2022-03) el 17 de marzo de 2022. Todos los participantes firmaron el consentimiento informado.

Este estudio no ha recibido ninguna financiación para su realización.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Durante la preparación de este trabajo, los autores no utilizaron herramientas de inteligencia artificial.

María Ruiz-Julián: Writing – original draft, Software, Project administration, Methodology, Investigation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Gerard Piñol-Ripoll: Writing – review & editing, Validation, Supervision, Conceptualization.