Las emulsiones lipídicas son dispersiones de glóbulos grasos estabilizadas con fosfolípidos derivados de lecitina de huevo. Su estabilidad se ve comprometida por múltiples factores que favorecen la agregación, coalescencia y rotura (cracking), generando riesgo clínico, especialmente en neonatos5,6. La desestabilización de la emulsión lipídica comienza con floculación, seguida de «creaming» y coalescencia. La formación de glóbulos >5 μm puede obstruir la microvasculatura pulmonar. Sobre los factores que condicionan la estabilidad, destaca el pH (óptimo 6–9), la composición de aminoácidos, la concentración de glucosa, electrólitos, el tipo y la cantidad de lípidos, el orden de adición y las condiciones de temperatura y almacenamiento5–7. Los aminoácidos tienen un papel estabilizador gracias a su capacidad tampón y su interacción con iones divalentes, mientras que electrólitos como hierro, calcio y magnesio tienden a desestabilizar la emulsión8.

Respecto a las técnicas para detectar inestabilidad, se recomienda, además de una inspección visual, complementarla con microscopia óptica o bien con otras técnicas como la dispersión dinámica de luz. Los parámetros clave incluyen pH, osmolaridad, número de agregación crítica y porcentaje de glóbulos mayores de 5 μm, cuya elevación indica riesgo de separación de fases9,10.

La formación de peróxidos es otro problema que se observa en las mezclas de NP11. Los peróxidos se producen por la acción del oxígeno junto con la exposición a la luz o a altas temperaturas. Los lípidos son los componentes más susceptibles a la peroxidación, pero este fenómeno también puede producirse en mezclas de NP sin lípidos que contienen aminoácidos y vitaminas, potenciado por la presencia de oligoelementos11,12. Estos radicales son perjudiciales al producir daño tisular e inflamación sistémica, especialmente en prematuros de bajo peso debido a sus inmaduros sistemas enzimáticos y a las condiciones ambientales en las que se encuentran.

En términos generales, los factores que tienen mayor influencia en la estabilidad de la emulsión lipídica son7,13,14:

• •

  pH de la solución: la disminución del pH reduce la estabilidad de la emulsión al disminuir la carga negativa de los fosfolípidos.

• •

  Concentración de aminoácidos: los aminoácidos estabilizan las mezclas ternarias frente a los efectos floculantes de los electrólitos y la glucosa.

• •

  Concentración de glucosa: la glucosa, cuando se añade directamente a la emulsión lipídica, puede desestabilizar la emulsión.

• •

  Concentración de electrólitos: al aumentar la carga electrolítica positiva, disminuye la estabilidad de la emulsión, ya que los cationes neutralizan la carga negativa presente en la superficie de los glóbulos lipídicos.

• •

  Concentración de lípidos: se ha observado que concentraciones muy pequeñas de lípidos también pueden desestabilizar la emulsión.

• •

  Tipo de lípidos: la estabilidad de la emulsión lipídica depende en gran parte del tipo y proporción de ácidos grasos incorporados. Las emulsiones de triglicéridos de cadena larga (TCL) parecen ser menos estables que las que incluyen triglicéridos de cadena media (TCM) en diferentes proporciones, las que contienen lípidos estructurados o las basadas en aceite de oliva o de pescado.

• •

  Orden de adición: se recomienda mezclar primero los aminoácidos y la glucosa e introducir en último lugar las grasas, para minimizar el efecto desestabilizante del pH ácido de la glucosa.

• •

  Temperatura y tiempo: temperaturas extremas y tiempos prolongados de almacenamiento/administración pueden disminuir la estabilidad.

En cuanto a las principales recomendaciones para mantener la estabilidad de la emulsión lipídica de la NP, se destacan las siguientes7,12,14–16:

• •

  No mezclar directamente glucosa y lípidos sin la presencia de aminoácidos para evitar la desestabilización de la emulsión.

• •

  Se recomienda mezclar primero aminoácidos y glucosa, el resto de los componentes y, en último lugar, vitaminas liposolubles y la emulsión lipídica para facilitar la inspección visual.

• •

  No añadir nunca electrólitos directamente a la emulsión lipídica.

• •

  Utilizar como fuente lipídica las emulsiones más estables con TCM en diferentes proporciones, las basadas en aceite de oliva o pescado (evitar en la medida de lo posible el uso de emulsiones de 100% de TCL).

• •

  No preparar NP ternarias con bajas concentraciones de glucosa.

• •

  No utilizar mezclas ternarias cuando haya riesgo de desestabilización. La NP es una mezcla muy compleja cuya estabilidad está condicionada por múltiples interacciones químicas y físicas, y cuyo estudio es complejo. De manera que las concentraciones extremas de macronutrientes o micronutrientes son, en general, desaconsejadas.

• •

  Controlar las condiciones ambientales de elaboración, conservación y administración de las mezclas de NP, para minimizar la peroxidación.

• •

  Utilizar bolsas multicapa, proteger de la luz y conservar las mezclas en la nevera.

• •

  Minimizar la entrada de oxígeno en la bolsa y durante la elaboración y la administración.

• •

  Utilizar sistemas de administración opacos que protejan de la acción de la luz, especialmente en la población pediátrica.

Existen unas concentraciones máximas de electrólitos, a modo de intervalos «seguros», diferenciando entre sales orgánicas e inorgánicas de calcio y fósforo según la concentración de aminoácidos7. Durante la preparación, debe evitarse la mezcla de lípidos con soluciones ácidas o con cationes divalentes, siguiendo protocolos estandarizados y utilizando métodos de aditivación adecuados7,15,17. El conocimiento de estas recomendaciones y su puesta en práctica permiten mejorar la estabilidad y seguridad de las mezclas de NP en la práctica clínica.

La formación de precipitados de fosfato cálcico es una de las complicaciones más importantes en la formulación de mezclas de NP, especialmente en neonatología; puede generar consecuencias fatales, como embolias pulmonares, si se administran partículas superiores a 5–6 μm18,19.

Entre los elementos más importantes destaca la selección de las formas químicas de calcio y fósforo. Las sales orgánicas como el gluconato cálcico y el glicerofosfato sódico muestran una menor tendencia a precipitar, incluso a concentraciones elevadas19–21. En contraste, el uso de sales inorgánicas (como el fosfato mono/dibásico o el cloruro cálcico) debe manejarse con cautela. Las principales especies implicadas en la precipitación son el fosfato cálcico monobásico y dibásico, siendo este último significativamente menos soluble. A pH menores de 6,4 predomina el fosfato monobásico, forma más soluble, mientras que pH más alcalinos favorecen la formación del fosfato dibásico y, por ende, la precipitación. Los factores más determinantes en la formación de precipitados son: la concentración y tipo de calcio y fósforo, el pH de la mezcla, la temperatura (más crítica en unidades neonatales), el orden de adición, la velocidad de infusión y el tiempo de almacenamiento7,18,20.

El orden de adición representa un eje fundamental en la compatibilidad. Se recomienda añadir primero el fosfato, seguido del magnesio, y dejar el calcio para el final, disuelto en el mayor volumen posible. Esta secuencia reduce la posibilidad de reacciones inmediatas entre ambos iones. Si se utilizan soluciones polielectrolíticas que suelen contener magnesio y calcio inorgánico, se puede optar por incorporar inicialmente la solución polielectrolítica, por lo que se podría añadir el calcio al inicio y el fósforo al final6,12. En general, es recomendable utilizar fuentes orgánicas de fósforo y calcio, ya que presentan mayor estabilidad. Nunca se deben añadir juntos calcio y fosfato a una misma solución inicial. La adición debe realizarse siempre en soluciones ricas en aminoácidos, que actúan como agentes complejantes, reduciendo su disponibilidad. Las estrategias de seguridad incluyen el uso de filtros en la administración al paciente, de 0,2 μm (mezclas binarias) o de 1,2 μm (mezclas ternarias), el uso de jeringas separadas para cada aditivo y la separación del momento de adición de calcio y fósforo1,3,7,21. Además, se debe agitar suavemente tras cada adición.

Finalmente, se establecen límites máximos según la concentración de aminoácidos: en mezclas binarias (2-en-1), con ≥ 2,5% de aminoácidos, pueden tolerarse hasta 56 mEq/l de calcio y 48 mmol/l de fósforo, utilizando sales orgánicas3,7,18. La extrapolación de estos límites a mezclas ternarias debe realizarse bajo una mirada crítica, con la supervisión de un farmacéutico, teniendo en cuenta los factores añadidos de la emulsión lipídica, como su estabilidad y la aportación de fosfato de esta. La aplicación de nomogramas y tablas basadas en estudios recientes resulta esencial para una formulación segura. No obstante, la validación de estas concentraciones debe apoyarse en datos experimentales y metodologías como microscopía, turbidimetría o contadores de partículas22.

Los aminoácidos, las vitaminas y los oligoelementos son especialmente sensibles a condiciones de luz, oxígeno, temperatura y pH, además de las compatibilidades entre ellos; todos estos son factores que pueden comprometer su integridad y seguridad clínica7,23.

Los aminoácidos pueden degradarse por acción de la luz o por reacciones con la glucosa. Se recomienda almacenarlos protegidos de la luz y dentro de sus envases originales hasta su uso7,23. Aminoácidos como el triptófano, la metionina y la cisteína son particularmente fotosensibles, y su oxidación se ve acentuada en presencia de riboflavina, mientras que la vitamina C actúa como agente protector7,23,24. La formación de productos de la reacción de Maillard, que ocurre entre aminoácidos y glucosa, acentuada por el calor y el pH alcalino, puede generar pigmentos y pérdida de aminoácidos esenciales como lisina, además de generar productos potencialmente tóxicos. Para minimizar estos riesgos, se recomienda usar bolsas multicapa EVA, controlar la temperatura de almacenamiento y evitar la exposición a la luz y al oxígeno durante la elaboración25.

Las vitaminas son los componentes más inestables de la NP; su inestabilidad ante la luz, el oxígeno, la temperatura y ciertos iones metálicos requiere medidas estrictas. La fotoprotección, el almacenamiento refrigerado y el uso de bolsas multicapa son esenciales7,26–28. Vitaminas hidrosolubles como B1 y C, y liposolubles como A y E, son sensibles a la oxidación y la fotólisis29. La vitamina C puede oxidarse fácilmente, generando ácido oxálico, que precipita con calcio. Se desaconseja añadir vitaminas a soluciones de glucosa con concentraciones mayores del 40% por el efecto desestabilizante de su bajo pH. Se recomienda igualmente añadir oligoelementos y vitaminas por separado. Para minimizar la degradación de las vitaminas, se deben evitar temperaturas elevadas y minimizar el contacto con oxígeno25,27. El uso de sobrebolsas fotoprotectoras y sistemas de infusión opacos es clave para prevenir pérdidas durante el almacenamiento y la administración.

Respecto a los oligoelementos, su estabilidad depende del pH, la concentración de electrólitos, como el fósforo, y la composición de aminoácidos30–32. Se pueden formar precipitados de fosfatos metálicos (Fe, Zn, Cu, Mn), especialmente a pH ácido o en presencia de aminoácidos con grupos sulfhidrilo, como la cisteína. Se debe evitar añadir oligoelementos directamente a emulsiones lipídicas, dado que su carga catiónica puede desestabilizar la emulsión. La recomendación es añadirlos a soluciones de aminoácidos, ya que estas soluciones ejercen un efecto tampón. También deben evitarse concentraciones elevadas de vitamina C si hay selenio o calcio, ya que puede formarse oxalato cálcico insoluble7.

Finalmente, se debe considerar la presencia de oligoelementos contaminantes como aluminio, cromo o cadmio, derivados de materias primas y envases; así como las posibles diferencias en función del tipo de preparado de NP (multicámara o NP preparada)32,33. Estos pueden acumularse en pacientes pediátricos o con disfunción renal y provocar toxicidad. Se aconseja evitar envases de vidrio y monitorizar los aportes, especialmente en neonatos.

El orden de adición de los distintos componentes en la elaboración de mezclas de NP es determinante para preservar la estabilidad fisicoquímica, evitar precipitados y minimizar interacciones entre nutrientes. La experiencia acumulada, junto con las recomendaciones de consenso y la bibliografía actual, permite establecer una secuencia óptima de aditivación que debe adaptarse a las características de la fórmula y a los recursos técnicos del centro. En elaboraciones manuales o automatizadas, se recomienda seguir el siguiente orden de mezclado e incorporación a la bolsa vacía de NP:

• 1.

  Fosfato (preferentemente orgánico).

• 2.

  Aminoácidos.

• 3.

  Glucosa.

• 4.

  Cationes monovalentes (Na+, K+).

• 5.

  Magnesio.

• 6.

  Calcio (siempre separado del fosfato).

• 7.

  Vitaminas y oligoelementos (por separado, sin mezclar entre sí).

• 8.

  Lípidos (al final, para facilitar la inspección visual).

Debe utilizarse una jeringa y una línea independiente para cada aditivo incompatible, lavando entre pasos con diluyente o solución compatible (en general, agua para inyectables). La agitación suave tras cada incorporación y la doble inversión de la bolsa tras añadir lípidos son pasos clave para asegurar la homogeneidad de la mezcla. Esta secuencia puede adaptarse en función del tipo de preparación en sistemas automatizados o de la necesidad de preparar bajo volumen, especialmente en pacientes pediátricos.

El correcto etiquetado y control de calidad de la NP resultan esenciales para garantizar la seguridad del paciente, facilitar la trazabilidad y minimizar errores durante su administración. La etiqueta debe proporcionar una información clara, estructurada y coherente con la prescripción, incluyendo la identificación del paciente (al menos mediante 2 identificadores no redundantes), la composición detallada de macronutrientes, micronutrientes, aditivos y calorías, así como la vía de administración, velocidad de infusión, fecha de elaboración y advertencias específicas como «NO AÑADIR MEDICAMENTOS» y «MEDICAMENTO DE ALTO RIESGO»1,3,34,35. En particular, la vía de administración debe destacarse visualmente mediante el uso de color o disposición tipográfica. Las formulaciones multicámara reconstituidas, una vez modificadas por el Servicio de Farmacia, deben cumplir estos mismos criterios de etiquetado.

En este apartado se enfatiza la importancia de integrar dichas recomendaciones en el etiquetado mediante la inclusión de advertencias específicas y el uso de sistemas de fotoprotección que abarquen tanto la bolsa como los equipos de infusión, especialmente en pacientes pediátricos, para minimizar los efectos del estrés oxidativo11–13. El uso de bolsas multicapa contribuye adicionalmente a preservar la estabilidad de la mezcla durante su almacenamiento refrigerado15,36.

El control de calidad de las mezclas de NP debe enmarcarse en un sistema integral de garantía de calidad bajo la responsabilidad directa del farmacéutico, tal como establecen las recomendaciones de la American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) y de la American Society of Hospital Pharmacy (ASHP)15,36. Este control implica la verificación de que todas las operaciones se realizan conforme a procedimientos previamente definidos y documentados, lo que permite detectar deficiencias, aplicar medidas correctoras y evitar la dispensación de mezclas que no cumplan los estándares exigidos34–36. Durante la preparación, se recomienda instaurar dobles chequeos independientes en 3 momentos clave: selección de viales y frascos, carga de jeringas con aditivos y revisión final de la mezcla elaborada en comparación con la hoja de elaboración35.

Una vez finalizada la preparación, el producto debe someterse a una inspección visual rigurosa —para descartar partículas, cambios de color, rotura de la emulsión o integridad comprometida del sistema de cierre—, y también al control de los componentes y dispositivos utilizados1,35,37,38. El control gravimétrico, basado en la comparación entre el peso real y el peso teórico estimado por densidad y volumen de los distintos componentes, debe mantenerse dentro de un margen de error inferior al 5%, según recomiendan la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la United States Pharmacopeia (USP)38–40. Asimismo, pueden realizarse análisis fisicoquímicos (pH, osmolaridad, glucosa, electrólitos) y controles microbiológicos sobre muestras seleccionadas37,38.

Finalmente, conforme a la clasificación de la USP 797, si la NP se elabora en condiciones asépticas validadas (CFLH ISO Clase 5, salas certificadas semestralmente, procedimientos escritos, formación inicial y anual del personal, control ambiental y microbiológico, verificación de materiales, desinfección sistemática y cumplimiento de tiempos de almacenamiento), no sería obligatorio realizar test de esterilidad de forma sistemática34,41.

La NP actual se enfrenta al reto de garantizar la seguridad, eficacia y eficiencia. Actualmente existen 2 soluciones tecnológicas en el ámbito de la elaboración de NP: los sistemas automatizados de preparación (SAP) y las bolsas multicámara o tricamerales (multichamber bags, MCB en inglés). Ambos presentan ventajas y limitaciones relevantes para distintas realidades clínicas y organizativas, ofreciendo alternativas en la práctica clínica.

Los SAP automatizan la transferencia de nutrientes mediante bombas controladas por software, lo que permite una dosificación precisa, mayor trazabilidad y reducción de errores manuales. Existen 2 tecnologías principales: bombas peristálticas y sistemas con jeringas volumétricas. Requieren, sin embargo, una estricta capacitación del personal, validaciones constantes y control de calidad riguroso. Además, la inversión en infraestructura es alta, ya que requiere espacios adecuados (cabinas de flujo laminar amplias) y materiales compatibles con agentes desinfectantes. Es fundamental documentar cada paso del proceso, realizar controles de calidad diarios y mantener la interoperabilidad con los sistemas de prescripción médica1,15.

Se recomienda que el sistema incorpore tecnologías de escaneo y alarmas ante errores potenciales (mezclas incompatibles, obstrucciones, fuentes vacías). La implementación debe incluir formación continua del personal, documentación del proceso y verificación diaria del funcionamiento del sistema. La seguridad se refuerza mediante calibrado previo, tecnología de códigos de barras y alarmas de incompatibilidad. No obstante, existe el riesgo de errores sistemáticos si la configuración es incorrecta. El coste de adquisición e implementación puede ser elevado, pero se compensa con la reducción de errores y del personal implicado17,42.

Por otro lado, las bolsas multicámara o MCB, ampliamente utilizadas en Europa, ofrecen una alternativa eficiente y segura. Contienen los 3 macronutrientes en cámaras separadas, lo que permite mezclarlos previamente a la administración. Permiten añadir vitaminas, oligoelementos y electrólitos de forma segura, siempre dentro de un entorno controlado. Su uso reduce costes, tiempos de preparación y errores, lo que es crítico en hospitales sin capacidad de elaboración o en NP domiciliaria43. Sin embargo, debido a su composición fija y a que no aportan oligoelementos y vitaminas, su uso es limitado en pacientes con requerimientos específicos (pediatría, insuficiencia renal, obesidad, etc.) y en pacientes con NP de larga duración.

Entre sus ventajas destacan la reducción del tiempo de preparación, el bajo riesgo de contaminación y la disminución de errores43,44. Su manipulación debe seguir prácticas asépticas y evitar adiciones fuera del entorno controlado de la farmacia. La información proporcionada por el fabricante sobre estabilidad y compatibilidad es también un punto de ayuda en la elaboración. A pesar de estas limitaciones, diversos estudios sugieren que más del 80% de los pacientes hospitalizados podrían beneficiarse de su uso. Ante la posibilidad de eliminación de elementos plásticos procedentes de bolsas multicámara, se recomienda utilizar siempre filtros de 1,2 μm durante la administración, incluso si no se añade ningún aditivo.

Ambas tecnologías deben seguir las guías de cada país, además de las recomendaciones de las internacionales más actualizadas (como las de ASPEN, ASHP o la USP en su capítulo 797) y ajustarse a protocolos estandarizados17,34,45. La elección de utilizar SAP y bolsas multicámara o MCB debe basarse en criterios clínicos, logísticos y económicos. Mientras que los SAP ofrecen flexibilidad y precisión en hospitales de alta complejidad con alta carga asistencial y recursos técnicos, las NP multicámara destacan por su simplicidad, seguridad y coste reducido, y representan una solución estandarizada y eficaz para la mayoría de los pacientes tanto hospitalarios como domiciliarios46. Una adecuada integración de ambos sistemas puede optimizar la seguridad, eficiencia y calidad asistencial. La coexistencia de ambos puede ser estratégica, reservando los SAP para casos individualizados y las NP multicámara para la mayoría de los pacientes estables. Así, se logra una NP más segura, coste-efectiva y adaptada a las realidades de cada centro.

La gestión de la compatibilidad entre NP y fármacos requiere seguir recomendaciones específicas para minimizar riesgos. Se aconseja, en primer lugar, valorar la situación clínica del paciente y su tratamiento global, priorizando evitar la administración conjunta siempre que sea posible47. Alternativas como el cambio a vía oral, infusión periférica, infusión cíclica de NP o uso de catéter multilumen deben considerarse antes de proceder con mezclas conjuntas.

Si la administración conjunta es inevitable, se recomienda realizar una evaluación cuidadosa de la estabilidad del fármaco con la NP, revisando exhaustivamente la bibliografía y las bases de datos especializadas, y asegurándose de analizar las condiciones específicas, como concentraciones, tipo de lípido, tiempo de infusión y tipo de pacientes, pediátricos o adultos. Es fundamental verificar la validez de los estudios originales, ya que las condiciones de preparación y los componentes de la NP pueden variar, afectando la compatibilidad. La evaluación del riesgo se puede realizar mediante herramientas estructuradas que clasifiquen los fármacos en categorías de bajo o alto riesgo de incompatibilidad, considerando variables ambientales y características del estudio48.

La evaluación de la estabilidad realizada en los estudios debe incluir métodos analíticos como turbidimetría, oscurecimiento de luz o estimaciones del tamaño de las gotículas lipídicas, como indica la farmacopea americana, indicativos de coalescencia potencialmente peligrosa para neonatos y pacientes pediátricos10.

En cuanto a las NP pediátricas, se destaca que no debe extrapolarse la compatibilidad de adultos debido a diferencias en composición y velocidad de infusión, por lo que se requiere una mayor cautela7. La aparición de incompatibilidades, especialmente en niños, puede tener consecuencias fatales como embolias, por lo que se recomienda evitar la coadministración conjunta salvo en casos estrictamente necesarios, valorando siempre alternativas seguras para cada situación clínica.

Ante una consulta de compatibilidad, se recomienda seguir los siguientes pasos: evaluar la necesidad clínica, considerar vías alternativas, valorar el perfil del fármaco y documentar exhaustivamente la decisión7,47,48. Solo en casos justificados debe autorizarse la coadministración, siempre bajo evaluación bibliográfica crítica, evitando la dependencia exclusiva de tablas generales sin verificar su validez metodológica y su contexto clínico1,7. En definitiva, la decisión de coadministrar fármacos con NP debe ser cuidadosamente individualizada, priorizando siempre alternativas más seguras. Se recomienda disponer de bases de datos actualizadas, con referencia a estudios bien diseñados, y fomentar la colaboración entre equipos de farmacia hospitalaria, medicina y enfermería.