La nutrición parenteral (NP) es una forma de soporte nutricional intravenoso que permite nutrir a pacientes cuando la vía enteral u oral no es posible, es insuficiente o no es adecuada1. La NP contiene numerosos ingredientes, entre ellos los macronutrientes (hidratos de carbono, proteínas y lípidos), y micronutrientes como electrólitos, oligoelementos y vitaminas, así como aporte de agua. El aporte de lípidos proporciona ácidos grasos esenciales, así como calorías no proteicas, llegando a aportar entre el 20 y el 30% de las calorías totales2.

La primera emulsión lipídica (EL) comercial, ampliamente utilizada, se basó en aceite de soja emulsionado con derivados de huevo. Actualmente, se dispone en Europa de EL con diferentes proporciones de aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de coco, aceite de oliva y aceite de pescado, que proporcionan distintos contenidos de ácidos grasos y esteroles. Las EL a base de soja contienen una alta concentración de ácidos grasos poliinsaturados, son fuente de ácidos grasos esenciales y también son ricas en fitoesteroles2–4.

Los efectos biológicos de las EL están influenciados por su composición en ácidos grasos. Como se ha comentado anteriormente, las EL difieren en el contenido y la composición de ácidos grasos y esteroles. Las EL que contienen solo aceite de soja tienen altas concentraciones de ácidos grasos omega-6, que se transforman en precursores de eicosanoides que promueven la inflamación. Los triglicéridos de cadena media (TCM) derivados del aceite de coco y el aceite de oliva se consideran menos inflamatorios que el aceite de soja, mientras que los ácidos grasos omega-3, derivados del aceite de pescado, muestran propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras4,5.

Diferentes EL pueden utilizarse para la composición de la NP tanto en pacientes hospitalizados como en pacientes domiciliarios. Las diferencias en la composición de ácidos grasos y esteroles pueden afectar la inflamación, el metabolismo lipídico y la función hepática. Las alteraciones hepáticas asociadas con la NP son una de las complicaciones más frecuentes de esta terapia. Aunque tienen un componente multifactorial, uno de los factores asociados conocidos es el tipo y la cantidad de lípido utilizado. Los fitoesteroles, sustancias de origen vegetal con estructura similar a la del colesterol, han sido asociadas con alteraciones de la función hepática y, por consiguiente, se han relacionado con la enfermedad hepática ligada a la NP (PNALD, por sus siglas en inglés)6. El contenido de fitoesteroles no está declarado en las EL comercializadas y varía su contenido en función del tipo de aceites utilizados en su fabricación7. Actualmente, no existen recomendaciones ni límites para las concentraciones de fitoesteroles en las diferentes EL utilizadas para la elaboración de la NP. Sin embargo, dada la relevancia clínica del daño hepático asociado con la NP, el conocimiento de las concentraciones de fitoesteroles debería considerarse. En este sentido, se han determinado las concentraciones de fitoesteroles en diferentes EL, aunque no en el contexto de la práctica clínica7. Igualmente, dentro de la práctica clínica, tampoco se ha determinado el contenido de fitoesteroles en las bolsas multicámara (MCB, por sus siglas en inglés) o tricamerales.

El objetivo de este estudio es determinar el contenido de fitoesteroles en los componentes lipídicos utilizados para la elaboración de la NP, incluyendo las bolsas multicámara, y en medicamentos con lípidos administrados a pacientes con NP, como aproximación a la carga de fitoesteroles en la práctica habitual.

Se realizó un estudio observacional, transversal y multicéntrico en el que se analizó el contenido de fitoesteroles en los componentes utilizados para la elaboración de la NP en 13 hospitales españoles durante 6 meses, entre septiembre de 2021 y febrero de 2022, así como en los medicamentos susceptibles de contener fitoesteroles que fueron administrados a estos pacientes, con el fin de determinar la exposición a fitoesteroles intravenosos en pacientes con NP. Los hospitales participantes fueron: Hospital de Mataró, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Vall d'Hebrón Barcelona Campus Hospital, Hospital Mateu Orfila, Hospital Universitario de la Plana, Hospital Universitario La Fe, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Hospital General Universitario Santa Lucía, Hospital HLA Vistahermosa, Hospital Universitario de Donostia, Hospital Universitario Lucus Augusti, Complejo Hospitalario Universitario de Vigo y Hospital General Universitario de Elche.

Se recogieron muestras de los componentes de la NP que contenían lípidos para determinar su contenido de fitoesteroles. En el caso de utilizar bolsas multicámara o tricamerales, se utilizó una bolsa de cada lote del producto como muestra para analizar. Si la preparación de la NP se realizó mediante fuentes de macro y micronutrientes por separado, se analizó un frasco de lípidos por lote para obtener las muestras. Además, se recogieron muestras del lote de medicamentos que contenían lípidos y que habían sido administrados a pacientes con NP, como el propofol. Para la cuantificación de fitoesteroles, cada lote de producto se remitió a la Agencia de Salud Pública de Barcelona para su determinación mediante cromatografía de gases con detector de ionización de llama. No se realizó un cálculo formal del tamaño muestral, incluyéndose todos los lotes de productos lipídicos utilizados durante el periodo de estudio en los 13 hospitales participantes.

Las variables principales fueron el contenido total de fitoesteroles por gramo de lípido (μg/g) y por envase, y como variables explicativas, el tipo de producto (bolsa multicámara, lípido aislado, medicamento) y la composición de la emulsión lipídica (tipo de aceite y presencia o no de aceite de pescado como aporte de ácidos grasos omega-3). Se compararon los datos obtenidos para cada producto en función del tipo de producto (NP multicámara frente a otras, o bien lípido), del tipo de lípido (con EL de aceite de soja, mezcla de soja + oliva, mezcla de soja + TCM, soja + TCM + omega-3, o bien soja + TCM + oliva + omega-3) o bien del tipo de lípido con o sin omega-3. Los resultados se compararon mediante la prueba t de Student para 2 muestras, o bien mediante análisis de variancia de una sola vía (ANOVA) para más de 2 muestras. En ambos casos, se utilizaron las pruebas no paramétricas correspondientes, Mann–Whitney-Wilcoxon o bien Kruskal-Wallis para más de 2 grupos, si se precisara. Se consideró significación estadística un valor de p < 0,05.

Se obtuvieron en total 76 determinaciones de fitoesteroles: 62 para bolsas multicámara, 12 para muestras de lípidos y 2 para muestras de propofol. La tabla 1 muestra los productos determinados, el número de muestras o lotes determinados y los valores de fitoesteroles encontrados; en la tabla 2 se muestran las características de las bolsas multicámara utilizadas. Los lípidos utilizados para la elaboración de la NP en el periodo estudiado fueron Smoflipid® (emulsión al 20% con un contenido del 30% de aceite de soja, 30% de ácidos grasos de TCM, 25% de aceite de oliva y 15% de aceite de pescado) y Lipoplus® (emulsión al 20%, con un contenido del 50% de TCM, 40% de soja y 10% de aceite de pescado). Mientras que las soluciones de propofol son emulsiones al 10%, con 100% de aceite de soja.

Las diferencias en el contenido de fitoesteroles en las bolsas multicámara mostraron que las bolsas tipo Smofkabiven® contenían un menor contenido de fitoesteroles por gramo de lípido que la media del resto de bolsas multicámara (tabla 3). Igualmente, las bolsas con lípidos con aceite de pescado (Smofkabiven® + Omegaflex® + Finomel®) mostraron un contenido significativamente menor de fitoesteroles por cantidad de lípido que el resto de las bolsas multicámara con lípidos sin aceite de pescado (tabla 3). Por el contrario, las bolsas multicámara utilizadas con lípido a base exclusivamente de soja (Kabiven®) mostraron una cantidad de fitoesteroles significativamente mayor que el resto de las bolsas multicámara con otros lípidos, así como comparado individualmente con otras bolsas con lípidos sin aceite de pescado (Olimel® + Periolimel® o Lipoflex®) (tabla 3).

Las muestras de lípidos utilizadas durante el periodo estudiado, Smoflipid® y Lipoplus®, mostraron diferencias en cuanto al total de fitoesteroles por cantidad de grasa (880,4 [DE: 95,1] μg/g de lípido vs. 1.007,5 [DE: 141,7] μg/g de lípido, respectivamente). Sin embargo, estas diferencias no alcanzaron significación estadística (p = 0,13). Finalmente, las 2 muestras de propofol estudiadas mostraron una media de 857,5 (DE: 24,7) μg/g de lípido (tabla 1).

El contenido de fitoesteroles en los diferentes componentes utilizados en la práctica clínica durante el periodo estudiado mostró una gran variabilidad. No obstante, las bolsas de NP multicámara con contenido de aceite de pescado han mostrado una menor carga de fitoesteroles que las bolsas multicámara con lípidos sin aceite de pescado. El conocimiento del contenido de fitoesteroles de los productos utilizados en la práctica habitual en España, así como de su variabilidad, permitirá estudiar la relación con posibles impactos clínicos en los pacientes.

Los resultados obtenidos en este estudio están en consonancia con los obtenidos en anteriores estudios, en los que se refleja un menor contenido de fitoesteroles en la EL con mayor aporte de aceite de pescado y también cuando se reduce el porcentaje de aceite de soja en la EL7,8. No obstante, también se pone de manifiesto la variabilidad en el contenido de fitoesteroles en función del lote o la presentación utilizados, aunque hablemos de la misma EL. Así, por ejemplo, las diferentes bolsas multicámara de la gama Omegaflex® han mostrado una media de fitoesteroles de 896,4 μg/g de grasa, con una amplia DE = 115,0; e igualmente con bolsas del tipo Olimel® + Periolimel®, con una media de 1.131,0 μg/g de grasa y una DE de 120,9 (tabla 3). Estos datos ponen de manifiesto la gran variabilidad que puede encontrarse dentro de un mismo tipo de EL.

La importancia del conocimiento del contenido de fitoesteroles en las EL utilizadas en NP radica en su relación con el desarrollo de hepatotoxicidad y enfermedad hepática ligada a la NP8. Diferentes estudios han mostrado la relación entre la exposición a fitoesteroles y el desarrollo de hepatotoxicidad, principalmente antagonizando la homeostasis de las sales biliares a través del receptor farnesoide X8,9. La utilización de EL con menor contenido de aceites vegetales y, por tanto, menor contenido de fitoesteroles, como aquellas que contienen aceite de pescado o bien exclusivamente aceite de pescado, ha mostrado ser una estrategia para minimizar el daño hepático relacionado con la NP10–13. En este sentido, un reciente estudio presenta la depleción del contenido de fitoesteroles en las EL con aceites vegetales como alternativa para disminuir la hepatotoxicidad debida a fitoesteroles en las EL14. Así, la composición de la EL utilizada en la NP, incluyendo la cantidad de fitoesteroles, proporcionaría información para la óptima selección de la EL y en la prevención de la hepatotoxicidad ligada a la NP, especialmente en pacientes domiciliarios.

La variabilidad en el contenido en fitoesteroles entre diferentes EL y dentro del mismo tipo de EL, así como la relevancia clínica de estos compuestos en la hepatotoxicidad ligada a la NP, sugieren que la limitación o, al menos, la disponibilidad de información sobre su contenido de estos podría reducir los problemas de toxicidad relacionados con los fitoesteroles. Sin embargo, actualmente no existen directrices sobre límites de concentración de fitoesteroles en las EL comercializadas, ni en Europa ni tampoco en el mercado estadounidense15. Este hecho podría entrar en contraposición con la seguridad de un producto farmacéutico, ya que se debe de garantizar su seguridad y calidad, así como advertir de posibles efectos adversos relacionados con su composición.

Según nuestro conocimiento, este estudio expone por primera vez datos sobre el contenido de fitoesteroles en las bolsas multicámara, ampliamente utilizadas en la práctica habitual1,16,17. Además, analiza el contenido de fitoesteroles en medicamentos como el propofol, muy utilizado en pacientes críticos. Sin embargo, el bajo número de muestras de propofol (solo 2), así como también de muestras de lípidos, con solo muestras de lípidos con aceite de pescado (Smoflipid® y Lipoplus®), constituyen una limitación de los resultados expuestos en este estudio. Como posibles fuentes de sesgo, cabe mencionar que solo se analizaron los productos utilizados en el periodo de estudio, por lo que podrían no estar representadas todas las formulaciones disponibles en el mercado. Asimismo, aunque todas las determinaciones se realizaron en un laboratorio de referencia con el mismo método, no se evaluó la variabilidad intralote de forma sistemática.

Ante la falta de información sobre el contenido de fitoesteroles o de un requisito para declararlo, los datos proporcionados en el presente estudio ayudan a farmacéuticos y otros clínicos responsables de la NP a conocer la carga de fitoesteroles de los productos utilizados en la práctica habitual. Por otro lado, nuestros datos corroboran la variabilidad en la concentración de fitoesteroles, incluso dentro de la misma EL o del mismo tipo de aceite utilizado, lo que orienta hacia la importancia de incluir este dato en la composición detallada de cada producto para mejorar la seguridad en la práctica clínica del soporte nutricional artificial con NP.

Estudios recientes han mostrado la relación entre el contenido de fitoesteroles en las emulsiones lipídicas de la NP y el daño hepático. En el presente estudio se ha determinado el contenido de los componentes con lípidos que recibieron pacientes con NP durante 6 meses en 13 hospitales españoles, ya fueran los lípidos en sí, bolsas multicámara o medicamentos como propofol, lo que constituye un claro reflejo de la carga de fitoesteroles que reciben los pacientes con NP en la práctica habitual. Los resultados se presentan como antesala a una propuesta de mejora en la información de los componentes y de mejora de la seguridad frente a los efectos hepatotóxicos de las emulsiones lipídicas.

Todos los autores aceptan la responsabilidad definida por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (disponible en http://www.icmje.org/). El presente trabajo no incluye datos de pacientes. Los autores declaran que el presente manuscrito no ha sido presentado a otra revista o congreso.

El presente trabajo ha sido financiado por la SEFH a través de la convocatoria de «Ayudas de proyectos para grupos de trabajo de la SEFH».

David Berlana concibió el estudio. David Berlana, Belén Montañés, Gabriel Mercadal, Carmen Ripa, Paloma Castellano y Mariola Sirvent diseñaron y definieron el contenido intelectual del estudio. Consuelo Pellicer, Amelia Chica, Sara Espla, Amparo Vázquez, Natividad Lago, Jan Thomas de Pourcq y Josep Lluch realizaron búsqueda de literatura relacionada. Todos los autores realizaron la recogida de datos. David Berlana, Ana Murcia, Carmen Ripa y Natividad Lago realizaron la validación de datos. David Berlana y Belén Montañés realizaron el análisis estadístico. La interpretación de los datos corrió a cargo de David Berlana, Consuelo Pellicer, Gabriel Mercadal y Sara Espla. La edición del manuscrito fue realizada por David Berlana, Paloma Castellano, Laia Pérez-Cordón y Mariola Sirvent. La preparación del manuscrito corrió a cargo David Berlana, Consuelo Pellicer, Amparo Vázquez, Ana Murcia y Natividad Lago. Todos los autores realizaron una revisión crítica y corrección final del manuscrito; así como también aprobaron la versión definitiva y cumplen los criterios de autoría del ICMJE.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Los autores ceden, en el supuesto de publicación, de forma exclusiva los derechos de reproducción, distribución, traducción y comunicación pública (por cualquier medio o soporte sonoro, audiovisual o electrónico) del presente trabajo a Farmacia Hospitalaria y por extensión a la SEFH.

Los autores declaran que en el presente manuscrito no se ha utilizado inteligencia artificial para ningún proceso de elaboración de este manuscrito.