El cáncer de pulmón (CP) es uno de los más frecuentes a nivel mundial, con una incidencia global estimada de 2,5 millones de casos en 2022 y 1,8 millones de muertes1. En Europa, la incidencia por cada 100.000 personas es 33,3–49,0 en hombres y 11,6–26,8 en mujeres1. La mortalidad más reciente publicada en España (2023) fue de 22.827 personas (16.582 de las muertes en hombres y 6.245 en mujeres)2. Aunque la incidencia en los hombres está disminuyendo en España, sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer. En las mujeres, la incidencia y la mortalidad entre 2002 y 2020 se han duplicado3.

La edad media de aparición del CP oscila entre los 55 y los 75 años3. El tabaco sigue siendo la principal causa en la mayoría de los pacientes (71%). Aproximadamente el 80% de los afectados son hombres y el 20% restante, mujeres4.

El CP se puede clasificar en 2 grandes grupos: el CP no microcítico (CPNM), que representa el 85% de los casos, y el CP microcítico4. Dentro del CPNM se distinguen los subtipos de histología escamosa y los no escamosos o adenocarcinomas.

El estadio es uno de los factores pronósticos más importantes. En el momento del diagnóstico, el 60–70% de los CPNM se diagnostica en estadio IV. La supervivencia a 5 años es del 61,2% en CPNM localizado, 33,5% en regional y 7% en metastásico.

Históricamente, el CPNM se trataba con cirugía, radioterapia y quimioterapia, pero en los últimos años se han incorporado a las guías de práctica clínica tratamientos con inmunoterapia y terapias dirigidas contra determinadas mutaciones.

Actualmente, el estándar de tratamiento del CPNM avanzado y metastásico sin alteraciones accionables son los inhibidores de PD-L15. Las guías NCCN recomiendan como tratamiento de primera línea en estadio III inoperable durvalumab tras quimiorradioterapia en tumores que no progresan. En estadio IV, en tumores con PD-L1 ≥ 50% se recomienda pembrolizumab, atezolizumab, cemiplimab o tislelizumab (CPNM no escamoso); en tumores con PD-L1 > 1%, pembrolizumab o cemiplimab combinados con quimioterapia; y tislelizumab (CPNM escamoso) sin restricción de PD-L15.

El coste del tratamiento del CPNM sigue creciendo año tras año. El amplio uso de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) es, en parte, responsable de ello. Existe gran incertidumbre respecto a qué fármaco es más beneficioso para los pacientes en relación con su coste en vida real6. Los estudios de coste-efectividad permiten conocer el coste y la efectividad incremental de una terapia.

Estudios previos que comparan la efectividad y el coste-efectividad de los inhibidores de puntos de control inmunitario generalmente han utilizado análisis basados en modelos, con supuestos estructurales y extrapolaciones a partir de ensayos clínicos, lo que limita su validez externa7.

El ratio coste-efectividad incremental (ICER) relaciona el coste adicional de un tratamiento frente a otro con su mejora en efectividad. Las diferencias en ICER dependen de los costes por paciente/mes, que pueden variar en función de la dosis, frecuencia de administración, aprovechamiento de viales, etc.; y de la efectividad, medida en resultados como supervivencia global (SG) o supervivencia libre de progresión (SLP)7.

El objetivo de este estudio es evaluar la efectividad y eficiencia de 4 ICI (atezolizumab, durvalumab, nivolumab y pembrolizumab) en pacientes con CPNM en condiciones reales de práctica clínica diaria.

Se llevó a cabo un estudio observacional, retrospectivo y unicéntrico. Se incluyeron pacientes diagnosticados de CPNM en el Hospital Universitario de La Princesa (Madrid). Los criterios de inclusión fueron tener una edad igual o mayor de 18 años, haber recibido al menos una dosis de tratamiento con un ICI (atezolizumab, durvalumab, nivolumab o pembrolizumab) entre enero de 2016 y diciembre de 2021, y disponer de suficiente información recogida en la historia clínica electrónica para cumplir los objetivos del estudio. Se excluyeron los pacientes que en el periodo de reclutamiento estuvieran participando en un ensayo clínico. Se realizó un seguimiento de los pacientes incluidos hasta diciembre de 2023.

A partir de la historia clínica electrónica se recogieron datos demográficos (edad, sexo, índice de masa corporal) y clínicos (histología y estadio del tumor, mutaciones genéticas, ECOG, fecha de diagnóstico, expresión de PD-L1, LDH, PCR, ratio neutrófilos/linfocitos al inicio del tratamiento y reacciones adversas). Entre las variables de tratamiento se recogieron el fármaco administrado, línea de tratamiento, dosis, número de ciclos, tratamiento concomitante, tiempo en tratamiento, retrasos en las administraciones, motivo de finalización del tratamiento, progresión de la enfermedad y muerte.

La evaluación económica se realizó siguiendo las recomendaciones metodológicas y de la guía CHEERS 20228 para estudios de evaluación económica en salud (anexo 1). El tipo de estudio seleccionado para realizar la evaluación económica fue un análisis de coste-efectividad utilizando la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, como proveedor, e incluyendo como coste directo exclusivamente el coste de los medicamentos, entendiendo que el resto de costes (monitorización, reacciones adversas, etc.) son similares entre los fármacos estudiados. Para su cálculo se tomaron como referencia las dosis fijas recomendadas en las fichas técnicas, teniendo en cuenta el aprovechamiento de viales, entendiendo que se trata de una práctica habitual en los servicios de farmacia. El importe de los medicamentos se obtuvo de Nomenclátor web (precio notificado de venta de laboratorio [PVL] de cada administración cada 4 semanas a dosis fijas) (tabla 1). En el estudio no se tuvieron en cuenta los costes indirectos.

El ratio coste-efectividad incremental se calculó como la razón de la diferencia de los costes de 2 tratamientos entre la diferencia en la efectividad: ICER = (coste/paciente opción A–coste/paciente opción B)/(efectividad A–efectividad B). Se realizó el cálculo del ICER teniendo en cuenta la SG como medida de efectividad, ya que es una medida más consistente que la SLP.

Dado que todo análisis económico conlleva cierto grado de incertidumbre derivado de las asunciones realizadas, se llevó a cabo un análisis de sensibilidad univariante sobre aquellas variables para las que se estimó una incertidumbre asociada. Las variables analizadas fueron el coste medio por paciente/año, así como la efectividad alcanzada.

El análisis estadístico se realizó mediante el programa informático R Core Team (2024). Para los contrastes de hipótesis e intervalos de confianza se consideró un nivel de confianza del 95%. Se realizaron los análisis de casos disponibles. Para la descripción de variables cuantitativas se utilizaron la media y la desviación estándar para las variables con distribución normal, y la mediana y el rango intercuartílico para las de distribución no normal. Para la descripción de variables cualitativas, se utilizaron el número y el porcentaje de pacientes. Para contrastar grupos de variables se utilizó el t-test o ANOVA si la variable cuantitativa sigue una distribución normal. Para las variables cualitativas se ha empleado el test de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según el tipo de datos. Se ha realizado un estudio de la SG y la SLP mediante curvas de Kaplan–Meier y regresión de Cox. Se asumió significación estadística para valores p < 0,05.

En esta evaluación económica se utilizaron exclusivamente los datos observados de supervivencia disponibles en la cohorte analizada, sin realizar una extrapolación paramétrica más allá del periodo de seguimiento, ya que la duración del seguimiento fue limitada y la madurez de los datos de supervivencia no permitió un ajuste consistente de modelos paramétricos estándar.

Se incluyeron 237 pacientes con CPNM, 25 (10,6%) tratados con atezolizumab, 21 (8,9%) con durvalumab, 74 (31,2%) con nivolumab y 117 (49,4%) con pembrolizumab. El 65% del total de pacientes fueron hombres, con mediana de edad al inicio del tratamiento de 68,8 años (DE 9,7) (tabla 2). En estadio IV se incluyeron 16 pacientes tratados con atezolizumab, 58 pacientes con nivolumab y 94 pacientes con pembrolizumab. En estadio III con intención paliativa se incluyeron 5 pacientes con atezolizumab, 16 con nivolumab y 20 con pembrolizumab. También se incluyeron 16 pacientes con durvalumab, con intención radical.

En estadio IV se incluyeron 16 pacientes tratados con atezolizumab con mediana de SLP de 3,29 meses (IC 95%: 0,90–4,89); 58 pacientes con nivolumab con mediana de SLP de 4,85 meses (IC 95%: 3,12–6,48); y 94 pacientes con pembrolizumab con mediana de SLP de 6,86 meses (IC 95%: 4,80–8,55), p = 0,397. La mediana de SG de atezolizumab fue de 9,24 meses (IC 95%: 5,72–11,90); de nivolumab, 10,26 meses (IC 95%: 4,08–16,43); y de pembrolizumab, 15,49 meses (IC 95%: 8,99–21,98), p = 0,60 (tabla 3).

En estadio III con intención paliativa hubo 5 pacientes tratados con atezolizumab, con mediana de SLP de 7,41 meses (IC 95%: 0–16,54), 16 con nivolumab con mediana de 6,49 meses (IC 95%: 4,80–8,02) y 20 con pembrolizumab con mediana de 30,77 meses (IC 95%: 0–70,35), p = 0,024. La mediana de SG de atezolizumab fue de 10,62 meses (IC 95%: 0–26,48), de nivolumab, 17,03 meses (IC 95%: 4,79–29,27) y de pembrolizumab, 34,64 meses (IC 95%: 21,19–40,09), p = 0,017 (tabla 4).

Por otro lado, se incluyeron 16 pacientes con durvalumab con intención curativa, con mediana de SLP de 26,22 meses (IC 95%: 15,52–32,47) y SG de 30,18 meses (IC 95%: 22,34–37,54).

El ICER de SG en estadio IV de pembrolizumab frente a atezolizumab es de 517,92 €/mes ganado y el de pembrolizumab frente a nivolumab, de 512,66 €/mes ganado. Por otra parte, el ICER de SG en estadio III de pembrolizumab frente a atezolizumab es de 135,76 €/mes ganado y el de pembrolizumab frente a nivolumab, de 152,26 €/mes ganado.

El análisis de sensibilidad, tomando los límites de los intervalos de confianza como valores de SG, aportó unos resultados similares a los obtenidos utilizando las medianas. El ICER de SG en estadio IV tomando el límite inferior del IC de pembrolizumab frente a atezolizumab es de 989,90 €/mes ganado y el de pembrolizumab frente a nivolumab de 546,07 €/mes ganado. El ICER de SG en estadio IV tomando el límite superior del IC de pembrolizumab frente a atezolizumab es de 321,13 €/mes ganado y el de pembrolizumab frente a nivolumab de 483,10 €/mes ganado.

El ICER de SG en estadio III, tomando el límite inferior del IC de pembrolizumab frente a atezolizumab es de 152,76 €/mes ganado y el de pembrolizumab frente a nivolumab, de 163,49 €/mes ganado. El ICER de SG en estadio III tomando el límite superior del IC de pembrolizumab frente a atezolizumab es de 237,84 €/mes ganado y el de pembrolizumab frente a nivolumab de 250,09 €/mes ganado.

Puesto que el primer biosimilar en comercializarse podría ser nivolumab, se realizó un análisis de sensibilidad teniendo en cuenta un descuento del 50% en este fármaco. El ICER de SG en estadio IV de pembrolizumab frente a nivolumab sería de 1.166,58 €/mes ganado y el del estadio III sería de 346,46 €/mes ganado.

Hasta el momento no se dispone de comparaciones directas entre los diferentes ICI para CPNM y no hay suficiente evidencia para establecer qué fármaco debería ser de elección como primera línea de tratamiento.

En nuestro estudio destaca pembrolizumab en términos de SG en estadio IV, seguido de nivolumab y atezolizumab. En estadio III, pembrolizumab muestra mejores resultados de SG, siendo llamativa la diferencia en SLP entre pembrolizumab y los otros fármacos. Probablemente este resultado esté influenciado por el hecho de que 15 de los 20 pacientes tratados con pembrolizumab tenían una expresión de PD-L1 ≥ 50%.

En España, al igual que en la mayoría de países de Europa, no existe un valor umbral oficial de coste por unidad adicional de efectividad que sea capaz de reflejar la disponibilidad a pagar de la sociedad. La incorporación de nuevas terapias puede incrementar significativamente los costes directos, generando desigualdades en el acceso entre países europeos, incluso tras la aprobación regulatoria9.

A pesar de los mayores costes de pembrolizumab, su ICER inferior al resto sugiere que podría ser coste-efectivo dependiendo del umbral dispuesto a pagar. Por otro lado, el impacto de los medicamentos biosimilares de nivolumab podría cambiar el panorama económico a futuro. Con todo ello, la reducción de los costes podría venir dada por la adopción de medidas de eficiencia, como la dosificación por peso hasta un máximo a partir del cual correspondería una dosis fija, tal y como recomendó la Consejería de Sanidad de Madrid en 2024. Diferentes variables pueden influir en el cálculo del ICER, como la heterogeneidad de los pacientes, la variabilidad en los precios notificados en cada hospital y las diferencias en las respuestas individuales a los tratamientos.

En un estudio multicéntrico realizado en nuestro país para evaluar el impacto económico de nivolumab en CPNM se concluyó que el coste de nivolumab por paciente era de 19.910 € y el coste por año de vida ganado, de 110.026 € (77.557 €–231.171 €), valores situados por encima de las recomendaciones de la OMS10. Nuestros resultados de SG para nivolumab (10,26 meses) son consistentes con los observados en este estudio, donde se notificó una mediana de SG de 9,7 meses.

En Italia se realizó un estudio en vida real para comparar la efectividad y coste-efectividad de ICI en CPNM avanzado en segunda línea11. Se incluyeron 1.607 pacientes tratados con nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab. Observaron que nivolumab y pembrolizumab se asociaban a un perfil de coste-efectividad peor, ya que los pacientes tratados con estos fármacos experimentaron una SG similar a la de atezolizumab, pero con un coste superior. En nuestro estudio, atezolizumab también se asocia a un coste inferior al resto de fármacos, pero es pembrolizumab el fármaco que consigue mejor eficacia, con SG mayores.

Respecto a las limitaciones del estudio, destaca el limitado tamaño muestral, que no permite dividir los pacientes por línea de tratamiento para el cálculo de la efectividad de los tratamientos, lo que puede inferir un sesgo importante en los resultados de efectividad y en el análisis económico. En concreto, en estadio III, el 100% de los pacientes tratados con atezolizumab, el 81% con nivolumab y el 61% con pembrolizumab recibieron tratamiento en segundas líneas o posteriores, mientras que todos los pacientes tratados con durvalumab lo recibieron como tratamiento radical consolidativo. Es de esperar que la efectividad en líneas posteriores sea inferior a la observada en primera línea.

El análisis no incorporó una extrapolación paramétrica de supervivencia, debido a la falta de madurez de los datos para permitir un ajuste fiable. Como consecuencia, el área bajo la curva de supervivencia puede estar infraestimada. Esto constituye una limitación mayor, especialmente en el contexto de inmunoterapia, donde existe un subgrupo de pacientes con supervivencia prolongada.

Otra limitación es que no se han tenido en cuenta aspectos como la calidad de vida de los pacientes y los costes indirectos que puedan suponer, como la hospitalización o los efectos adversos graves, que, de contar con estos datos, podrían ofrecer una perspectiva más amplia del estudio. En varios estudios de costes asociados al tratamiento de pacientes con CPNM, los fármacos representaban el 75–80% del total de costes sanitarios12. La ausencia de costes asociados a eventos adversos podría infraestimar el coste real, dado que se ha descrito previamente que la gestión de toxicidades puede generar un impacto económico considerable13. Además, tal como señala el ISPOR Drug Cost Task Force, la medición del coste real de medicamentos puede verse afectada por la falta de transparencia en descuentos y acuerdos, lo que podría introducir incertidumbre en la estimación del coste farmacológico14.

En nuestro estudio evaluamos la eficiencia teniendo en cuenta únicamente los costes farmacológicos directos, de forma que el impacto presupuestario global podría variar al considerar los recursos asistenciales descritos en la literatura mencionada. Con todo ello, los resultados obtenidos respaldan la necesidad de personalizar las decisiones terapéuticas basadas en las características del tumor y del paciente, la expresión de PD-L1 y los costes asociados.

Este estudio proporciona una base para evaluar las decisiones terapéuticas en la práctica clínica diaria, pero también evidencia la necesidad de estudios multicéntricos con mayor número de pacientes para validar los hallazgos.

El presente estudio analiza el coste-efectividad de 4 inhibidores de puntos de control inmunitario para el tratamiento del CPNM en práctica clínica real en un hospital de tercer nivel. Se objetiva que los fármacos estudiados resultan coste-efectivos en nuestro país, de acuerdo con las directrices marcadas por la OMS para cada país. También se subraya la necesidad de implementar medidas de eficiencia.

Las personas firmantes del artículo aceptan la responsabilidad definida por el ICMJE, disponible en http://www.icmje.org/. El presente trabajo no se ha presentado a otras revistas o congresos.

El estudio obtuvo la autorización del Comité de Ética de Investigación con Medicamentos del Hospital Universitario de La Princesa en julio de 2023 (código del protocolo MOR-ICI-001).

Los autores declaran que no han recibido financiación.

Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.

Ana Álvarez-Yuste: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Software, Resources, Project administration, Methodology, Investigation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. María Pérez-Abánades: Writing – review & editing, Supervision, Methodology, Conceptualization. Ramón Colomer-Bosch: Writing – review & editing, Supervision, Methodology, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Irene Cuadrado-Berrocal: Writing – review & editing, Supervision, Methodology, Data curation, Conceptualization. Jacobo Rogado-Revuelta: Writing – review & editing, Validation. Tomás Gallego-Aranda: Writing – original draft, Validation, Methodology, Conceptualization. Ainhoa Aranguren-Oyarzábal: Writing – review & editing, Validation, Formal analysis.