Los pacientes críticos ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI) presentan alteraciones fisiopatológicas que pueden afectar significativamente la cinética de los fármacos, lo que en la práctica clínica representa un desafío para determinar la dosificación óptima1. Para los fármacos eliminados principalmente por vía renal, una evaluación precisa de la función renal es crucial. Hasta el momento, la tasa de filtración glomerular (TFG) se considera el método de referencia para evaluar la función renal2. Idealmente, la TFG debería medirse utilizando sustancias exógenas como la inulina o radiofármacos (ácido dietilentriaminopentaacético marcado con tecnecio-99m o DTPA-Tc99m), que se filtran completamente en el glomérulo sin sufrir reabsorción ni secreción tubular. Sin embargo, estos métodos son costosos y de difícil implementación en la práctica clínica de una UCI3.

El aclaramiento urinario de creatinina en 24 horas (CrCl24h) se ha propuesto como una alternativa para medir la TFG, aunque también presenta limitaciones debido a la variabilidad en la recolección de orina y en la producción de creatinina por parte del paciente durante el periodo de hospitalización4. Por ello, en la práctica clínica es habitual el empleo de ecuaciones basadas en la creatinina sérica y en datos antropométricos como métodos para estimar la TFG (TFGe). Las ecuaciones más utilizadas son la de CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), la de MDRD-4 (Modification of Diet in Renal Disease) y la ecuación de Cockcroft-Gault (CG)5–7.

Dado que estas ecuaciones no fueron originalmente desarrolladas para pacientes críticos, su validez en este contexto clínico sigue siendo motivo de controversia. Una estimación incorrecta de la función renal, ya sea por sobrestimación o subestimación, puede resultar en una dosificación inapropiada de medicamentos, lo que compromete su eficacia terapéutica y aumenta el riesgo de toxicidad. Este problema es especialmente relevante en pacientes críticos, donde las fluctuaciones en la función renal son frecuentes y los métodos tradicionales de estimación presentan limitaciones significativas.

Según la literatura, las ecuaciones muestran una correlación modesta pero una precisión insuficiente en pacientes críticos, con sesgos y errores clínicamente relevantes, especialmente en presencia de insuficiencia renal o aclaramiento renal aumentado8–10. El aclaramiento renal aumentado (ARA), definido como una TFG ≥130 ml/min11 medida en orina de 24 horas, es una situación especialmente relevante en el caso de los antimicrobianos, cuya exposición subóptima se asocia con un mayor riesgo de fracaso terapéutico. En este grupo de pacientes, por tanto, es fundamental asegurar la correcta estimación de la TFG12.

El objetivo de este estudio fue analizar el rendimiento y la precisión de 3 ecuaciones basadas en la creatinina sérica para estimar la TFG en pacientes críticos con y sin aclaramiento renal aumentado, comparándolas con el aclaramiento de creatinina medido en 24 horas en pacientes ingresados en la UCI.

Se incluyeron un total de 261 pacientes, de los cuales un 60,2% fueron hombres con una mediana de edad de 64 años (RIC: 54-73). Los datos demográficos y clínicos de la población estudiada se describen en la tabla 2. El valor mediano de CrCl24h para la cohorte completa fue de 63 ml/min (RIC: 32–107). Las medianas de la TFG estimada por CKD-EPI, MDRD-4 y CG fueron de 83,8 ml/min (RIC: 43,2–104,7); 80,3 ml/min (RIC: 42,5–123,2) y 75,9 ml/min (RIC: 43,2–121,6), respectivamente. Utilizando un punto de corte de ARA mayor o igual a 130 ml/min, la prevalencia de pacientes con ARA fue del 15,7% (41 pacientes).

La comparación directa entre el CrCl24h y cada una de las ecuaciones de estimación de la TFG se presenta en la tabla 3. Los coeficientes de Spearman para pacientes con un CrCl24h entre 0 y 129 ml/min demostraron una correlación moderada para todas las ecuaciones de estimación de la TFG (p < 0,01). La ecuación de CG presentó la mayor correlación con el CrCl24h medido (rS=0,76), seguida de la ecuación de CKD-EPI (rS=0,75) y la ecuación de MDRD-4 (rS=0,74). Para los pacientes con ARA, la correlación entre las ecuaciones de TFGe y el CrCl24h fue débil (rS≤0,3). La ecuación de CG mostró una correlación ligeramente superior (rS=0,30), seguida de la ecuación de MDRD-4 (rS=0,18) y la ecuación de CKD-EPI (rS=0,14).

Los gráficos de Bland-Altman para la cohorte completa y estratificada se muestran en la figura 1 y en la figura 2, respectivamente. Para los pacientes con una TFG entre 0 y 129 ml/min, la ecuación de CKD-EPI mostró el sesgo más bajo (−13,9 ml/min/1,73 m2; IC 95%: −17,3 a −10,6 ml/min/1,73 m2) y la mejor precisión (±25,6 ml/min/1,73 m2). En cambio, las ecuaciones de CG y de MDRD-4 mostraron un mayor sesgo (−22,0 ml/min/m2; IC 95%: −26,9 a −17,1 ml/min/m2 y −23,5 ml/min/1,73 m2; IC 95%: −29,0 a −18,0 ml/min/1,73 m2, respectivamente), así como una menor precisión, evidenciada por márgenes de variabilidad más amplios (±36,7 ml/min/m2 para CG y ±41,5 ml/min/1,73 m2 para MDRD-4). No se encontraron diferencias significativas entre las ecuaciones en términos de sesgo y precisión en este subgrupo de pacientes.

Figura 1.

Gráficos de Bland-Altman de toda la cohorte. El eje Y representa la diferencia entre el CrCl24h medido y la ecuación de TFGe, y el eje X el promedio de ambas mediciones. A) Ecuación CKD-EPI. B) Ecuación MDRD-4. C) Ecuación CG.

Figura 2.

Gráficos de Bland-Altman utilizando un punto de corte para ARA mayor o igual a 130 ml/min. El eje Y representa la diferencia entre el CrCl24h medido y la ecuación de TFGe, y el eje X, el promedio de ambas mediciones. Los pacientes con un CrCl24 entre 0 y 129 ml/min se representan en los gráficos superiores: CKD-EPI. A) MDRD-4. B) y CG. C) Los pacientes con ARA se representan en los gráficos inferiores: CKD-EPI. D) MDRD-4. E) y CG. F) ARA: Aclaramiento renal aumentado. TFG: Tasa de filtración glomerular.

Para los pacientes con ARA, la ecuación de CKD-EPI mostró el mayor sesgo (66,4 ml/min/1,73 m2; IC 95%: 54,5 a 78,2 ml/min/1,73 m2) en comparación con la ecuación de CG (24,8 ml/min/m2; IC 95%: 5,7 a 43,9 ml/min/m2) y la ecuación de MDRD-4 (29,3 ml/min/1,73 m2; IC 95%: 9,9 a 48,7 ml/min/1,73 m2), observándose diferencias estadísticamente significativas entre la ecuación de CKD-EPI y las ecuaciones de CG y de MDRD-4 (p < 0,01). Por el contrario, la precisión entre las 3 ecuaciones de estimación de la TFG en esta cohorte no mostró diferencias significativas, siendo de ± 38,7 ml/min/1,73 m2 para la ecuación de CKD-EPI, ± 62,4 ml/min/m2 para la ecuación de CG y ± 63,5 ml/min/1,73 m2 para la ecuación de MDRD-4. Los valores de los límites de concordancia se presentan en la tabla 3 y el sesgo estimado se representa gráficamente en la figura 3.

Figura 3.

Sesgo estimado en la TFG estimada mediante las distintas ecuaciones basadas en la creatinina en pacientes con CrCl24 inferior a 130 ml/min y en pacientes con aclaramiento renal aumentado.

Nuestro estudio pone de manifiesto diferencias relevantes en la precisión y utilidad clínica de las ecuaciones de estimación de la TFG según el perfil del paciente. En la cohorte estudiada, no se observó superioridad de ninguna ecuación basada en creatinina sérica sobre las demás en pacientes críticos con un CrCl24h entre 0 y 129 ml/min. Las 3 ecuaciones evaluadas (CKD-EPI, MDRD-4 y CG) demostraron una correlación moderada con el CrCl24h (rS=0,74-0,76; p < 0,01) y todas presentaron un sesgo moderado y una gran amplitud de los límites de concordancia. Además, nuestros hallazgos indican que las ecuaciones tienden a sobreestimar la TFG, en consonancia con lo reportado en estudios previos13–15, siendo la mediana de los valores de TFGe calculados con CKD-EPI, MDRD-4 y CG 20,8 ml/min, 17,3 ml/min y 13,0 ml/min superiores a la mediana del valor del CrCl24h, respectivamente.

El uso de ecuaciones para estimar la TFG en pacientes críticos sigue siendo objeto de debate, ya que estas fórmulas se emplean de rutina para ajustar la posología de fármacos en la práctica clínica, sin estar validadas para este tipo de población16. Los pacientes en cuidados intensivos pueden presentar alteraciones fisiológicas significativas, como el aumento del volumen de distribución, el incremento del gasto cardíaco, la hipoalbuminemia, la alta incidencia de insuficiencia renal aguda y el uso frecuente de sistemas extracorpóreos, factores que pueden influir significativamente en la farmacocinética y la farmacodinámica de muchos medicamentos, en particular aquellos que se eliminan preferentemente por vía renal9,17,18. Además, la estancia hospitalaria prolongada y el estado catabólico pueden alterar la producción de creatinina, lo que convierte a la creatinina sérica en un biomarcador poco fiable para evaluar la función renal y con alta variabilidad19.

Diversos estudios han evaluado el desempeño de las ecuaciones basadas en creatinina sérica en el contexto de cuidados intensivos. Sin embargo, los resultados han sido inconsistentes. Ruiz et al. mostraron una precisión ligeramente superior de las ecuaciones CKD-EPI y CG frente a MDRD, con sesgos de −11,3 ml/min/1,73 m2; −18,8 ml/min/1,73 m2 y −22,5 ml/min/1,73 m2, respectivamente, resultados alineados con los obtenidos en nuestro estudio20. Tsai et al., en su estudio llevado a cabo en Australia, reportaron que a pesar de que la ecuación de CG ajustada al peso corporal total tuvo un sesgo bajo (−8,2 ml/min/1,73 m2), la ecuación de CKD-EPI fue la que mostró los límites de concordancia más estrechos (115,9 ml/min/1,73 m2), en la subpoblación no indígena21. En nuestro estudio, la ecuación de CKD-EPI presentó el sesgo más bajo, así como los límites de concordancia más estrechos (100,2 ml/min/1,73 m2) en los pacientes con un CrCl24h entre 0 y 129 ml/min.

Por el contrario, el estudio de Wongpraphairot et al., encontró una validez limitada de las ecuaciones de TFGe en 49 pacientes críticos, siendo la fórmula de CG la que mostró el mejor desempeño, con un sesgo de −8,6 ml/min/1,73 m2 en comparación con las ecuaciones de CKD-EPI y de MDRD-4, que presentaron sesgos de −19,0 ml/min/1,73 m2 y −32,0 ml/min/1,73 m2, respectivamente8. Estos hallazgos contrastan con los de nuestro estudio, ya que entre los pacientes con un CrCl24h entre 0 y 129 ml/min, la ecuación de CKD-EPI presentó el sesgo más bajo (−13,9 ml/min/1,73 m2), seguida de la ecuación de CG (−22,0 ml/min/m2) y la ecuación de MDRD-4 (−23,5 ml/min/1,73 m2). Las discrepancias entre los distintos estudios podrían atribuirse a la menor incidencia de ARA en el estudio de Wongpraphairot et al., en comparación con el nuestro y los previamente mencionados. Esta menor incidencia podría reflejar una población con características asociadas a un menor riesgo de presentar ARA, caracterizada por una mayor edad, una menor proporción de pacientes masculinos y un menor número de casos de origen traumatológico y quirúrgico, en contraste con nuestra cohorte y las de Ruiz et al. y Tsai et al.

Diversos estudios han demostrado que la edad joven, el traumatismo como causa de ingreso en la UCI y el sexo masculino son factores independientes que aumentan el riesgo de desarrollar ARA18,22. Identificar a los pacientes con ARA es de vital importancia para evitar una infradosificación de los fármacos eliminados por vía renal. Aunque los datos sobre el rendimiento de las ecuaciones de TFGe en pacientes críticos con ARA son limitados, varios estudios han destacado la importancia del ajuste de dosis en esta población, especialmente en el caso de antibióticos hidrofílicos, donde una dosificación adecuada es fundamental para prevenir el fracaso terapéutico y la aparición de resistencias debido a concentraciones séricas subóptimas de los fármacos9,17.

La incidencia de ARA descrita en la literatura oscila entre el 30 y el 65%23. En nuestro estudio se observó una incidencia más baja que podría atribuirse parcialmente a la heterogeneidad de las UCI incluidas (2 UCI generales, una UCI respiratoria y una UCI quirúrgica). Entre el subgrupo de pacientes con ARA, todas las ecuaciones de TFGe evaluadas mostraron una correlación modesta (rS ≤ 0,3; p > 0,05) y valores elevados de sesgo respecto el CrCl24h, lo que coincide con la evidencia internacional que señala la baja precisión de estas fórmulas en el contexto de hiperfiltración renal8,20,21. La ecuación de CG presentó el menor sesgo (24,8 ml/min/m2), seguida por la ecuación de MDRD-4 (29,3 ml/min/1,73 m2) y la ecuación de CKD-EPI (66,4 ml/min/1,73 m2), aunque todas subestimaron de forma significativa la función renal en pacientes con ARA (148,7 ml/min/m2; 136 ml/min/1,73 m2 y 114 ml/min/1,73 m2, respectivamente). Cabe destacar que se observaron diferencias significativas entre la ecuación CKD-EPI y las otras 2 ecuaciones en cuanto al sesgo (p < 0,01).

Nuestros resultados en pacientes con ARA coinciden con la literatura actual. Baptista et al. demostraron, en una cohorte de 86 pacientes con ARA, que las ecuaciones de TFGe son inadecuadas para determinar la TFG en estos pacientes. En su estudio, los coeficientes de correlación de Spearman fueron 0,26 para la ecuación de CG y 0,22 para la ecuación de MDRD-4, con un sesgo mayor para esta última (48 ml/min/1,73 m2) en comparación con la ecuación de CG (39 ml/min/1,73 m2)24. Estos hallazgos concuerdan con otro estudio que evaluó el desempeño de las ecuaciones de CG y de MDRD-4 en pacientes con ARA, reportando coeficientes de Spearman de 0,34 y 0,29, y sesgos de 11,2 ml/min/1,73 m2 y 19,9 ml/min/1,73 m2, respectivamente25. Estudios posteriores incluyeron la ecuación de CKD-EPI en el análisis. Por ejemplo, Ruiz et al. obtuvieron resultados consistentes con los de nuestro estudio en términos de sesgo, observando que la ecuación de CG presentó el menor sesgo (35,7 ml/min/1,73 m2), seguida por la ecuación MDRD-4 (40,9 ml/min/1,73 m2) y la ecuación CKD-EPI (57,9 ml/min/1,73 m2)21. De manera similar, Al-Dorzi et al., en su cohorte de pacientes con ARA, reportaron el mejor coeficiente de Spearman para la fórmula ajustada de CG (rS = 0,38), seguida de las ecuaciones MDRD-4 y CKD-EPI (rS = 0,27 y rS = 0,22, respectivamente), con sesgos de 0,7 ml/min, 29,2 ml/min/1,73 m2 y 44,0 ml/min/1,73 m2, respectivamente26. En conjunto, y basándonos tanto en nuestros resultados como en la literatura, la ecuación de CKD-EPI podría no ser adecuada en pacientes con ARA dado su pobre rendimiento, evidenciado por un bajo coeficiente de Spearman (rS = 0,14) y un sesgo elevado (66,4 ml/min). Por tanto, la TFGe de pacientes con ARA debería estimarse mediante CG o MDRD-4.

Los resultados de este estudio deben interpretarse con precaución, considerando tanto sus fortalezas como sus limitaciones. Entre los aspectos positivos se incluyen el gran tamaño muestral de pacientes críticos y la evaluación de 3 ecuaciones diferentes de TFGe habitualmente empleadas en la práctica clínica habitual. Entre las limitaciones, en primer lugar, debe considerarse la heterogeneidad de la cohorte de estudio, dado que los pacientes fueron reclutados en 4 UCI distintas del hospital. En segundo lugar, la naturaleza retrospectiva del estudio limita la capacidad para garantizar la exactitud de las mediciones de orina de 24 horas, pudiendo existir errores no detectados en su recogida. Otra limitación es el uso del CrCl24h como patrón de referencia, en lugar de sustratos que son únicamente filtrados, como la inulina. No obstante, nuestro objetivo fue evaluar métodos habitualmente empleados en la práctica clínica diaria. Asimismo, no se incluyeron ecuaciones basadas en cistatina C, ya que este parámetro no se determina de forma rutinaria en los pacientes ingresados en las UCI de nuestra institución. También se asumió una situación estacionaria para estimar la TFG, aunque se reconoce que los pacientes críticos pueden presentar fluctuaciones en la producción de creatinina durante su estancia en la UCI. Por último, otra de las limitaciones de este estudio es la ausencia de análisis de la repercusión del uso de las distintas fórmulas de estimación de la TFG en la dosificación de fármacos en los pacientes con ARA. Por otra parte, futuros estudios podrían orientarse también a la evaluación de la exposición sistémica en aquellos fármacos en los que la monitorización terapéutica de las concentraciones está disponible como herramienta para la optimización de la dosis.

Este estudio pone de manifiesto que las ecuaciones habitualmente utilizadas para estimar el filtrado glomerular en pacientes críticos presentan limitaciones importantes en comparación con el aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas. Los clínicos deben ser conscientes de esta limitación al utilizar ecuaciones basadas en creatinina sérica para evaluar la función renal en pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos. No se observaron diferencias significativas en el sesgo y la precisión entre las ecuaciones de CG, de MDRD-4 y de CKD-EPI en pacientes con un CrCl24h entre 0 y 129 ml/min. Sin embargo, para los pacientes con ARA, las ecuaciones de CG y de MDRD-4 mostraron un desempeño superior al de la ecuación de CKD-EPI, lo que sugiere que esta última no debería utilizarse en este contexto clínico.

Las ecuaciones para estimar la tasa de filtrado glomerular se utilizan de forma rutinaria en pacientes críticos, a pesar de no estar validadas en esta población. Este estudio amplía el conocimiento disponible sobre el desempeño de 3 ecuaciones basadas en creatinina para estimar el filtrado glomerular empleadas habitualmente en este ámbito clínico. Los resultados resultan especialmente relevantes para la subpoblación de aquellos pacientes con aclaramiento renal aumentado (≥130 ml/min) dado que presentan un riesgo incrementado de infraexposición a antimicrobianos de eliminación principalmente renal, lo que podría conducir a un fracaso terapéutico y tener un impacto en la mortalidad.

Los datos aportados pueden orientar a clínicos y farmacéuticos sobre las limitaciones de la aplicación de dichas fórmulas en este contexto, contribuyendo así a una correcta dosificación de los fármacos eliminados por vía renal.

Este estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética del centro (referencia de registro HCB/2022/1012). Se solicitó la exención del consentimiento informado dado que se trata de un estudio retrospectivo sin intervención.

Los autores declaran que no obtuvieron ninguna financiación.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Joan Ramon Roma: Redacción – revisión y edición, Redacción – borrador original, Metodología, Investigación, Análisis formal, Curación de datos, Conceptualización. Natàlia Arranz-Pasqual: Redacción – revisión y edición, Investigación, Curación de datos. Carla Bastida: Redacción – revisión y edición, Redacción – borrador original, Supervisión, Gestión del proyecto, Metodología, Conceptualización, Validación. Dolors Soy: Redacción – revisión y edición, Supervisión, Metodología, Conceptualización, Validación.