En diciembre de 2019 se identificó un nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, como causante de neumonía en un grupo de pacientes en Wuhan, China1. La rápida propagación mundial del virus llevó a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a declarar oficialmente la situación de pandemia el 11 de marzo de 2020. Desde entonces, se han notificado más de 779 millones de casos en el mundo2. En España, el último informe de situación publicado durante la crisis sanitaria informaba de 13.914.811 casos y 121.760 muertes3.

Los pacientes oncológicos constituyen un grupo especialmente vulnerable a la infección por la inmunosupresión asociada con la enfermedad, relacionada con una baja respuesta a la vacunación y una mayor persistencia del virus4. Por otro lado, también presentan un mayor riesgo de exposición, debido a la alta frecuencia de contactos con el medio hospitalario para asistir a consultas médicas, recibir tratamiento o realizar pruebas5.

La quimioterapia (QT) citotóxica se asocia con efectos secundarios como neutropenia y alteración de las barreras mucosas, que aumentan la susceptibilidad a infecciones6. Por el contrario, la inmunoterapia con inhibidores de los puntos de control inmune (ICI) potencia la acción del sistema inmune contra el tumor7. Los puntos de control inmune son mecanismos para regular la respuesta inmune en diferentes etapas, que evitan una respuesta inmunológica excesiva y garantizan la autotolerancia7. Al bloquearlos, se puede amplificar la respuesta de los linfocitos T. En este contexto se dispone de antagonistas frente al antígeno 4 asociado con el linfocito T citotóxico (CTLA-4) y frente al receptor de muerte programada-1 (PD-1) y su ligando (PD-L1)8.

El impacto del tratamiento con ICI sobre la susceptibilidad y la gravedad de la COVID-19 en pacientes oncológicos no ha sido completamente determinado. Desde un punto de vista teórico, los ICI podrían favorecer la respuesta antiviral del sistema inmune, actuando como factor protector contra la COVID-199,10. De hecho, se ha descrito un aumento de la expresión de PD-L1 en infecciones virales, como la COVID-1911. Por el contrario, también se ha sugerido que la activación excesiva del sistema inmune podría desencadenar una respuesta inflamatoria exagerada y aumentar la gravedad de la infección10,11.

Diversos estudios observacionales y metaanálisis han evaluado la relación entre ICI y COVID-19 en pacientes oncológicos. Algunos trabajos sugieren un posible efecto protector, mientras que otros no encuentran diferencias significativas en la incidencia o gravedad de la infección en comparación con QT5,6,12–17. Sin embargo, la mayoría de la evidencia disponible procede de estudios retrospectivos con periodos de seguimiento cortos y en distintos contextos epidemiológicos, lo que limita la comparabilidad de los resultados. En este contexto, no se dispone de datos recientes en vida real con seguimientos prolongados, ya que el escenario ha cambiado en los últimos años con la introducción de la vacunación, la aparición de nuevas variantes y los cambios en el diagnóstico y tratamiento de la infección.

Para resolver la hipótesis de que podrían existir diferencias en la incidencia y gravedad de la COVID-19 en función del tipo de antineoplásico empleado, se planteó este estudio, cuyo objetivo principal fue determinar si los pacientes oncológicos tratados con ICI presentan una menor tasa de infección por SARS-CoV-2 que aquellos tratados con QT. Los objetivos secundarios consistieron en evaluar la gravedad de la infección y los factores de riesgo.

Se identificaron 1.429 pacientes que recibieron terapia antineoplásica en el hospital de día durante el periodo de estudio. Tal y como se muestra en la figura 1, de estos, 1.128 fueron excluidos por no cumplir los criterios de inclusión y 66 por no disponer de consentimiento informado.

Figura 1.

Diagrama de flujo de selección de pacientes incluidos en el estudio.

Finalmente, se incluyeron un total de 235 pacientes: 75 (31,9%) en el brazo de ICI y 160 (68,1%) en el de QT. Las características basales se muestran en la tabla 1 y fueron generalmente comparables, aunque se observaron diferencias estadísticamente significativas en algunas variables, incluyendo una mayor proporción de melanomas y estadios avanzados en el brazo de ICI y de cáncer de pulmón y de vejiga en el brazo de QT, fumadores e intención del tratamiento neo/adyuvante. La mediana de edad fue de 64 (39–82) años (68,9% eran hombres). La mayoría eran fumadores o exfumadores (78%), tenían ECOG 0–1 (89,3%) y una mediana de 1 (0–4) comorbilidades/paciente, siendo la hipertensión la más frecuente (37,4%). El tumor más prevalente fue el de pulmón (67,7%) y la mayoría presentaba enfermedad avanzada o metastásica (85,1%).

La mediana de tiempo desde el diagnóstico tumoral hasta el inicio del periodo de estudio fue de 4,2 (0,1–156) meses. La inmunoterapia consistió en anti-PD-1/PD-L1 en monoterapia (96,6%) o en asociación con anti-CTLA-4 (3,4%). Las QT administradas fueron las siguientes: cisplatino, 121 (75,6%); carboplatino, 60 (37,5%); etopósido, 50 (31,3%); vinorelbina, 41 (25,6%); pemetrexed, 38 (23,8%); docetaxel, 34 (21,3%); paclitaxel, 33 (20,6%); gemcitabina, 31 (19,4%); irinotecán, 24 (15%); ciclofosfamida, 18 (11,3%); epirubicina, 18 (11,3%); vincristina, 18 (11,3%); dacarbazina, 1 (0,6%); metotrexato, 1 (0,6%) y vinflunina, 1 (0,6%). Los ICI administrados fueron pembrolizumab, 42 (56,9%); nivolumab, 24 (31,9%); atezolizumab, 5 (6,9%); avelumab, 3 (3,4%) y durvalumab, 1 (0,9%). La mediana de duración del tratamiento con ICI fue de 135 (0–2.179) días y la duración del seguimiento de 25,8 (0,4–162) meses.

La tasa de incidencia global de SARS-CoV-2 fue de 8,1% (n = 19), que se corresponde con 0,09 casos/persona-año, sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos: 12% (n = 9) para ICI y 6,3% (n = 10) para QT (OR 0,49; IC 95%: 0,19–1,26; test χ2, p = 0,132). El 57,9% de los casos se diagnosticaron mediante PCR y el resto, mediante test de antígenos. Los recuentos de neutrófilos y linfocitos previos al diagnóstico de COVID-19 fueron de 5,0 ± 2,7 y 1,0 ± 0,6 células/mm3, respectivamente. Ningún paciente había sido intervenido quirúrgicamente en los 30 días previos.

Tal y como se muestra en la tabla 2, la mayoría de los casos positivos tenían cáncer de pulmón (73,7%) y enfermedad metastásica (94,7%); además, el 52,6% se encontraban en la primera línea de tratamiento. La respuesta tumoral en el momento de la infección fue de 2 (10,5%) respuestas parciales, 8 (42,1%) casos de enfermedad estable y 6 (31,6%) casos de progresión de la enfermedad.

Respecto a la gravedad de la infección, 4 (21,1%) pacientes permanecieron asintomáticos y 6 (31,5%) desarrollaron sintomatología de carácter leve. Los síntomas más frecuentes fueron disnea (42,1%) y fiebre (42,1%) (tabla 3). El tratamiento consistió en paracetamol (52,6%), corticoides (42,1%), antibióticos (36,8%) y tocilizumab (5,3%). Ningún paciente recibió remdesivir ni nirmatrelvir/ritonavir. Hubo 5 pacientes que no necesitaron tratamiento. El porcentaje de pacientes graves/críticos (n = 9, 47,4%) fue similar en ambos brazos de tratamiento: 3 (33,3%) para ICI vs. 6 (66,7%) para QT (OR 0,33; IC 95%: 0,05–2,18; test de Fisher, p = 0,370).

En cuanto a las consecuencias clínicas (tabla 4), 10 (52,6%) pacientes requirieron hospitalización, ninguno en cuidados intensivos. La mediana de tiempo desde el diagnóstico de COVID-19 hasta el ingreso fue de 0 (0–9) días y la estancia media hospitalaria fue de 7,2 ± 4,2 días. Tres pacientes fallecieron siendo COVID-19 positivo en el grupo de QT y ninguno en el de ICI (test de Fisher, p = 0,211).

La mediana de tiempo desde la última dosis de ICI hasta el diagnóstico de COVID-19 fue de 16 (1–90) días. No se encontró relación entre la duración del tratamiento con ICI y la incidencia de COVID-19 (<3 meses [11,1%] vs. 3–9 meses [22,2%] vs. >9 meses [66,7%]; test χ2, p = 0,103).

El análisis de los factores relacionados con la incidencia puede observarse en la figura 2. La vacunación actuó como factor protector (OR 0,2; IC 95%: 0,07–0,58; p = 0,003) y el número de comorbilidades como factor de riesgo (OR 1,6; IC 95%: 1,1–2,4; p = 0,016), incrementando un 60% el riesgo por cada comorbilidad adicional. El resto no demostraron asociación estadística con la variable de interés.

Figura 2.

Análisis de regresión logística binaria de los factores asociados a la incidencia de infección por SARS-CoV-2 en pacientes oncológicos. Se muestran los odds ratio (OR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

El SARS-CoV-2 plantea un dilema ético relevante respecto al inicio o continuidad de terapias antineoplásicas, ya que el tipo de tratamiento podría influir en el riesgo de infección y gravedad de la COVID-196. La tasa de infección de nuestra serie fue del 8,1%, superior a la reportada en otras cohortes (0,68–1,9%)21–24. Hay que tener en cuenta que dichos estudios presentan periodos cortos de seguimiento (2,5–4 meses), ya que en el momento inicial de la crisis se requería inmediatez en la publicación de datos, mientras que en nuestro estudio la mediana de seguimiento fue de aproximadamente 2 años. En este sentido, la ampliación del seguimiento permite una evaluación más prolongada de la evolución clínica de los pacientes en un contexto epidemiológico diferente respecto a las primeras series publicadas, que tiene en cuenta la disponibilidad generalizada de la vacunación y la aparición de nuevas variantes de SARS-CoV-2. Asimismo, el periodo de tiempo utilizado para la definición de caso positivo podría modificar la incidencia, ya que el riesgo de sobreestimación será mayor cuanto más amplio sea el intervalo. En nuestro estudio se empleó un máximo de 3 meses desde la última dosis de tratamiento, mientras que otras series utilizan ventanas diferentes16. Por otro lado, el riesgo de contagio aumenta con el número de visitas hospitalarias, por lo que la posología de los fármacos podría ser relevante, ya que algunos pueden administrarse en pautas extendidas (por ejemplo, pembrolizumab cada 6 semanas o nivolumab cada 4 semanas), reduciendo a la mitad la asistencia hospitalaria.

Un estudio italiano que comparó pacientes con melanoma tratados con ICI (n = 287) frente a pacientes con diferentes tumores tratados con QT (n = 598), encuentra menor tasa de seropositividad frente a SARS-CoV-2 en la cohorte tratada con ICI (3,1% vs. 6,5%; p = 0,04), sugiriendo un posible efecto protector de la inmunoterapia6. Sin embargo, en nuestro estudio, la inmunoterapia no ha demostrado mayor seguridad, con una incidencia de SARS-CoV-2 del 12% para ICI y 6,3% para QT (p = 0,132). Esto es consistente con estudios prospectivos, que muestran una incidencia de SARS-CoV-2 del 32,7% con ICI vs. 26% con QT (p ns)12 y con metaanálisis posteriores16,17. El primer metaanálisis, con 15 estudios y más de 6.000 pacientes, reporta un RR de 1,04 (p = 0,905)16, y el segundo, con 23 estudios y más de 117.000 pacientes, concluye que la exposición previa a ICI no aumenta ni reduce la incidencia de SARS-CoV-2 respecto a QT (OR 0,84; p = 0,32), aunque la heterogeneidad de la muestra era elevada (I2 = 63%)17. En un subgrupo de pacientes con alta proporción de tumores MTS (80%), sí que se observa menor incidencia con ICI17. Estos resultados no han sido reproducidos en nuestra muestra, pese a contar con un 85,1% de tumores MTS.

La incidencia también depende del número de pruebas diagnósticas realizadas. Al inicio de la pandemia, la disponibilidad de pruebas era limitada, lo que podría haber infraestimado el número real de casos inicialmente, especialmente si las determinaciones se realizaron principalmente en pacientes sintomáticos. La realización sistemática de pruebas antes de cada ciclo facilita la identificación precoz de casos asintomáticos25.

La gravedad de la COVID-19 varía ampliamente, desde individuos asintomáticos hasta insuficiencia respiratoria secundaria a una tormenta de citoquinas26. Algunos síntomas, como tos, disnea o fatiga, pueden confundirse con los propios del cáncer de pulmón27. En nuestra cohorte, el 21% de los pacientes permanecieron asintomáticos frente al 4% descrito en un registro internacional28. La proporción de casos leves (31,5%) podría estar relacionada con la vacunación, ya que muchos estudios previos son de 2020–2021, antes de la disponibilidad generalizada de las vacunas. No se detectaron diferencias en la gravedad de la enfermedad en pacientes tratados con ICI o con QT. Estos hallazgos son consistentes con algunos estudios y metaanálisis que no evidencian un aumento de la gravedad con ICI5,13–15,29. Por el contrario, otros trabajos retrospectivos sugieren un mayor riesgo de hospitalización (incluido el ingreso en UCI) y de enfermedad grave por COVID-19 con ICI (OR 2,53)30. Cabe destacar que aproximadamente la mitad de nuestros pacientes precisaron hospitalización, pero ninguno ingresó en la UCI. En el contexto de la pandemia en una zona de alta transmisión como fue España, no puede descartarse que algunos pacientes con cáncer metastásico en progresión no fueran candidatos a la UCI debido al pronóstico oncológico. En otro metaanálisis también se describe mayor gravedad con ICI (RR 1,51; p = 0,014)12. No obstante, se trata de metaanálisis de registros o estudios retrospectivos, sujetos a sesgos o factores de confusión. Por otro lado, tampoco sería ético realizar ensayos clínicos aleatorizados en los que se expusiese a los pacientes al virus9.

El reducido número de eventos clínicos (19 casos de COVID-19 y 3 muertes) limita la potencia estadística del estudio, especialmente para evaluar diferencias en gravedad y mortalidad, por lo que estos resultados deben interpretarse con cautela. Registros multicéntricos amplios no demuestran asociación entre la mortalidad y el tipo de tratamiento antineoplásico27,28. Otro metaanálisis confirma que la exposición previa a ICI no supone diferencias en la mortalidad con respecto a QT (OR 1,22; p = 0,18; I2 = 25,9%)17. Los datos de mortalidad en pacientes con cáncer e infección por SARS-CoV-2 deben interpretarse con cautela, siendo clave diferenciar los fallecimientos directamente atribuibles a la COVID-19 de aquellos ocurridos en el contexto de progresión oncológica, pero con una infección concomitante.

Es crítico identificar factores de riesgo asociados con la COVID-19 grave. Entre ellos se describen el sexo masculino, la edad >60 años, el tabaquismo y las comorbilidades (obesidad, diabetes, hipertensión, enfermedad cardiovascular, EPOC, cáncer)26,27. En nuestro estudio, el único factor asociado con un mayor riesgo de infección fue el número de comorbilidades, mientras que la vacunación se comportó como factor protector. No obstante, este análisis se limitó a variables que previamente habían sido relacionadas con COVID-19, por lo que debe considerarse de carácter exploratorio, orientado a la generación de hipótesis para futuros estudios.

Entre las limitaciones del estudio están las inherentes al diseño retrospectivo, por la posible ausencia de algunos datos, su carácter unicéntrico y la heterogeneidad de tumores y fármacos, lo que reduce la homogeneidad de la muestra. Asimismo, la asignación de los pacientes sin infección podría haber originado cierto sesgo de clasificación de la exposición en aquellos pacientes que cambiaron de tratamiento durante el seguimiento. Aunque la definición de vacunación completa consideró la recepción de la pauta primaria y, al menos, una dosis de refuerzo, los cambios en las recomendaciones vacunales podrían haber influido en la clasificación del estado vacunal y en su asociación con el riesgo de infección. Por otro lado, la existencia de diferencias en las características basales, como el hábito tabáquico, el tipo tumoral o la intención de tratamiento, podría haber actuado como factor de confusión y afectar a la comparación de estrategias. Tampoco se estratificó por posibles variables de confusión, como el tipo de comorbilidad, el tratamiento concomitante con corticoides o la frecuencia de visitas al medio hospitalario o la variante específica de SARS-CoV-2, que podrían influir en el riesgo o la gravedad de la infección. Se necesitan estudios prospectivos en muestras más grandes para corroborar estos resultados y permitir análisis específicos por tipo de ICI, combinaciones de ICI + QT y en distintos tumores.

En conclusión, en nuestra cohorte la inmunoterapia no se asoció a mayor riesgo ni gravedad de COVID-19 en comparación con QT, aunque estos resultados deben interpretarse con cautela debido al limitado número de casos de COVID-19 registrados. La vacunación demostró ser un factor protector, mientras que el número de comorbilidades se identificó como factor de riesgo.

Este estudio aporta datos en vida real de inmunoterapia frente a quimioterapia en COVID-19 en oncología.

Su seguimiento prolongado refleja un escenario epidemiológico cambiante tras la vacunación y nuevas variantes.

El estudio fue aprobado el 27/02/25 por el Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEImG) de Galicia (código de registro 2025/035) se realizó de acuerdo a las normas de buenas prácticas clínicas, respetando los principios éticos de la Declaración de Helsinki, el Convenio del Consejo de Europa relativo a los derechos humanos y biomedicina y legislación vigente relacionada. Los pacientes incluidos otorgaron consentimiento informado por escrito.

El manejo de los datos cumplió con los requisitos establecidos por el Reglamento (UE) 2016/679 y del Parlamento Europeo y del Consejo, del 27 de abril de 2016, relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de datos, y con la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales.

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