La cirrosis hepática produce alteraciones fisiopatológicas que condicionan la respuesta a los tratamientos farmacológicos. La hipertensión portal y las derivaciones portosistémicas incrementan la biodisponibilidad de fármacos con elevado efecto de primer paso, mientras que la hipoalbuminemia condiciona la competencia por puntos de unión a proteínas plasmáticas, aumentando la fracción libre de medicamentos con alta unión a proteínas y elevando el riesgo de toxicidad. Asimismo, la presencia de ascitis aumenta el volumen de distribución de fármacos hidrosolubles, y la progresiva pérdida de actividad enzimática de los citocromos, junto a una excreción biliar disminuida, comprometen el aclaramiento sistémico. Por otra parte, se producen cambios en la cantidad y sensibilidad de los receptores, lo que en ocasiones aumenta el riesgo de reacciones adversas1,2. Estos cambios fisiopatológicos han llevado a incluir a este grupo de pacientes en las fichas técnicas de los medicamentos. Así, en los apartados de contraindicaciones, advertencias y posología se indica qué medidas adoptar en los pacientes con daño hepático1.

Algunos medicamentos no seguros, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), algunos inhibidores de la bomba de protones (IBP), ciertas estatinas y las benzodiacepinas, tienen alternativas terapéuticas seguras en pacientes con cirrosis2–4, por lo que muchos de los problemas relacionados con medicamentos (PRM) en estos pacientes son prevenibles5.

A pesar de esto, no existen guías específicas con recomendaciones sobre la seguridad y la dosificación de fármacos en este tipo de pacientes. Las fichas técnicas de los medicamentos indican pautas generales en enfermedades hepáticas, que en ocasiones no concuerdan con datos de seguridad actuales6–9. Por otra parte, se ha detectado falta de formación de los profesionales sanitarios sobre el uso de medicamentos en estos pacientes y la presencia de cirrosis no se suele tener en cuenta a la hora de prescribir ni de validar los tratamientos10,11.

Se estima que el 31% de los pacientes con cirrosis hepática está polimedicado12, lo cual añade complejidad a su tratamiento y hace imprescindible su revisión periódica, facilitada por un abordaje multidisciplinar. Sin embargo, hay pocos estudios publicados que evalúen el impacto de la optimización terapéutica en pacientes con cirrosis, ninguno de ellos en el ámbito de atención primaria (AP).

En un análisis preliminar, alrededor de un 25% de los pacientes de nuestra comunidad con diagnóstico de cirrosis hepática registrado en la historia clínica informatizada (HCI), podría tener algún medicamento contraindicado en esta condición13.

Por todo ello, se consideró importante desarrollar una estrategia de seguridad que implicara la realización de una revisión exhaustiva de los tratamientos de estos pacientes con el fin de optimizarlos.

Los objetivos principales de este estudio son describir la implementación de una estrategia de seguridad que implica la revisión exhaustiva de los tratamientos de los pacientes con cirrosis y evaluar la aceptación de la intervención realizada por farmacéuticos hospitalarios y encaminada a reducir los riesgos relacionados con el uso de medicamentos en el ámbito de AP.

Los objetivos secundarios son conocer la adecuación del tratamiento en pacientes con cirrosis hepática en nuestra comunidad y evaluar el grado de aceptación de la estrategia en función de: a) las propuestas realizadas, b) los grupos de medicamentos implicados, c) la severidad de la cirrosis hepática, d) las características clínicas de los pacientes, y e) la edad y el sexo.

Estudio de implementación de una estrategia de minimización de riesgos con medicamentos14.

Para seleccionar los pacientes se hizo un corte transversal que incluyó a los pacientes adultos con un registro activo del diagnóstico de cirrosis hepática en abril de 2024 en Navarra y con algún medicamento contraindicado en cirrosis hepática2–4 (anexo 1) en el momento de la recogida de datos.

Criterios de inclusión: pacientes con diagnóstico abierto de cirrosis hepática en la HCI, codificado con el CIAP-2 D70 o CIE-10 K74; pacientes con medicamentos contraindicados en cirrosis hepática (anexo 1), independientemente de la gravedad, en el momento de la extracción de los datos.

Criterios de exclusión: pacientes pediátricos, pacientes trasplantados hepáticos, pacientes sin datos clínicos en la HCI, pacientes residentes en centros sociosanitarios con servicio de farmacia propio y pacientes fallecidos entre la obtención de datos y el análisis de la aceptación de las propuestas.

Se realizó una estrategia que consistió en una revisión estructurada, individualizada y basada en la evidencia del tratamiento farmacológico por parte de farmacéuticos hospitalarios que trabajan en el ámbito de AP de nuestra comunidad, con el asesoramiento clínico de un hepatólogo. A través de la HCI, se realizaron propuestas sobre los medicamentos que podían ser: ajuste de dosis, sustitución por alternativas más seguras, suspensión, monitorización de posibles RAM, entre otras. En algunos casos se propusieron varias alternativas, para que el médico decidiera lo más conveniente para el paciente. Estas revisiones quedaron registradas en la HCI de cada paciente, de modo que pudieran ser consultadas por cualquier profesional que participase en su atención. Adicionalmente, se avisó por correo electrónico al médico de AP y al hepatólogo de referencia de cada paciente. Aunque se realizó una revisión global de todos los medicamentos prescritos, en este estudio se presentan los datos de los medicamentos potencialmente inapropiados (MPI) en relación con la cirrosis hepática.

Variables recogidas: edad, sexo, índice de comorbilidad de Charlson y función hepática (AST y ALT [U/l], Child-Pugh, bilirrubina sérica [mg/dl], tiempo de protrombina [segundos sobre el control o INR], albúmina [g/dl], grado de ascitis [desconocido/ausente/leve/moderada], grado de encefalopatía [desconocido, grado 0–4], función renal [creatinina sérica {mg/dl} y filtrado glomerular CKD-EPI [ml/min/1,73 m2]); MPI por contraindicación o no adecuación en cirrosis hepática; justificación o no de la prescripción del MPI en el momento de la revisión del tratamiento; propuesta de modificación de tratamiento por el farmacéutico; y existencia de alternativas más seguras teniendo en cuenta las características de cada paciente y sus comorbilidades.

Inicialmente se identificaron 579 pacientes con diagnóstico de cirrosis hepática y al menos una prescripción de un medicamento contraindicado en el momento de la extracción de los datos, lo que supone el 37% de los pacientes con diagnóstico CIAP-2 o CIE-10 de cirrosis hepática o hepatopatía crónica avanzada. De ellos, 255 se excluyeron antes de la revisión por error en la codificación del diagnóstico o fallecimiento, realizando la revisión del tratamiento en 324. Se excluyeron 17 por fallecimiento entre la revisión del tratamiento y la evaluación de la aceptación de las propuestas. Finalmente, se incluyeron 307 pacientes para el análisis final.

La edad mediana fue de 66 años (rango 36–90) y el 72,3% eran hombres. La mediana de índice de Charlson fue de 5 puntos (3–20). Respecto al grado de cirrosis, el 78,2% presentaban un Child-Pugh A, el 18,2% Child-Pugh B, 2,6%% Child-Pugh C y en 3 pacientes no dispusimos del dato por ausencia de algunas variables de la fórmula para su cálculo, aunque los medicamentos inapropiados lo eran independientemente de la gravedad de la enfermedad. Las características clínicas y demográficas de los pacientes incluidos se recogen en la tabla 1.

Se encontraron 405 MPI en relación con la cirrosis en 234 pacientes (76,2%), con una mediana de 1 MPI por paciente (0–6). En el 87,2% de los casos existía una alternativa más segura por la que se podía sustituir, por lo que se propusieron los correspondientes cambios, principalmente de sustitución, reducción de dosis o suspensión del tratamiento. Un 25,9% de las propuestas se realizaron sobre benzodiacepinas y medicamentos relacionados, 24,2% sobre IBP, 21,5% sobre hipolipemiantes, 7,9% sobre otros medicamentos que actúan a nivel del sistema cardiovascular y anticoagulantes y el resto sobre antidepresivos y otros fármacos. Los principios activos incluidos en cada uno de los grupos de medicamentos y sobre los cuales se propusieron cambios, se detallan en el anexo 2. En un 79,0% de los casos el farmacéutico consideró que había una indicación para el tratamiento, aunque el uso de esos fármacos/dosis en concreto no era adecuado debido a la enfermedad hepática y requerían un ajuste de dosis o la sustitución por una alternativa más segura. En un 6,2% no se encontró la indicación para el fármaco y se debía suspender y en el resto de casos la justificación era dudosa con los datos encontrados en la HCI y se propuso más de una alternativa, a valorar por el médico.

Se aceptaron 195 (48,1%) propuestas, 106 (26,2%) se rechazaron y 104 (25,7%) no se atendieron y se consideraron como rechazadas para el análisis. En cuanto a los cambios aceptados, se hicieron 107 (54,9%) sustituciones, 55 (28,2%) suspensiones de tratamiento y 33 (16,9%) reducciones de dosis. Los MPI y las acciones realizadas sobre ellos se describen en la tabla 2 y el grado de aceptación en función de diferentes variables en la tabla 3.

Se observaron diferencias significativas en el grado de aceptación según el tipo de medicamento implicado en la propuesta. El análisis de los residuos reveló que las propuestas sobre las benzodiacepinas y los fármacos relacionados presentaron una tasa de aceptación significativamente menor que la del resto de las categorías evaluadas. No se encontraron diferencias significativas entre los demás tipos de propuestas, los cuales mantuvieron niveles de aceptación similares, en torno al 50%. Se observaron diferencias significativas en el grado de aceptación según el tipo de propuesta, siendo la suspensión del tratamiento el tipo de propuesta con menor tasa de aceptación. Tras ajustar el modelo de regresión logística se confirmó que el tipo de medicamento influía en el grado de aceptación de las propuestas (p = 0,021). El sexo no se asoció con la mayor o menor tasa de aceptación de las propuestas. Para el resto de características de los pacientes, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (tabla 4).

Más de las 3 cuartas partes de los pacientes analizados tenían algún MPI. Los médicos aceptaron aproximadamente la mitad de las propuestas, que incluían sustituciones, suspensiones de tratamiento y ajustes de dosis encaminados a reducir el riesgo en el uso de medicamentos. La proporción de pacientes con MPI es mayor que la del análisis preliminar realizado antes de la estrategia13, ya que únicamente incluimos a aquellos pacientes que en el momento de la extracción de datos (abril de 2024) tenían algún medicamento contraindicado en cirrosis hepática.

Los medicamentos sobre los que más propuestas se realizaron fueron las benzodiacepinas y fármacos relacionados, seguidos de los IBP, hipolipemiantes, analgésicos y AINE. Un estudio publicado concluyó que los pacientes con cirrosis tienen una prevalencia mayor de prescripciones de benzodiacepinas, en comparación con otros pacientes crónicos, a pesar del alto riesgo de RAM17. Una emulación de un ensayo clínico evaluó la reducción del riesgo de mortalidad, descompensación de la enfermedad, fracturas, caídas y hospitalizaciones relacionadas con el consumo de alcohol tras la desprescripción de benzodiacepinas y zolpidem. La desprescripción de zolpidem redujo el riesgo de caídas y fracturas, aunque no encontraron diferencias en mortalidad o descompensaciones18. Sin embargo, en nuestra estrategia, las propuestas relacionadas con estos medicamentos fueron las que menos se aceptaron.

El uso de IBP aumenta el riesgo de peritonitis bacteriana espontánea en pacientes con cirrosis hepática, especialmente tras su uso a largo plazo, aumentando el riesgo de mortalidad19,20. En un trabajo que emula un ensayo clínico se comparó el riesgo de muerte y descompensación de la hepatopatía en pacientes a los que se les desprescribió el IBP y en los que continuaron. La desprescripción se asoció con menor ascitis21. En los casos en los que es necesario utilizar un IBP, la duración del tratamiento debe ser la mínima posible, a la mínima dosis eficaz y siempre priorizando el uso de esomeprazol u omeprazol, en función del Child-Pugh22.

La exposición a algunas estatinas, como la atorvastatina, aumenta desde las primeras fases de la enfermedad hepática, incrementando el riesgo de rabdomiólisis. Es importante asegurar su necesidad en función de los antecedentes y el riesgo cardiovascular, reevaluando periódicamente el estado del paciente; y priorizar el uso de simvastatina por su mejor perfil de seguridad2.

Los AINE son ampliamente utilizados en la población general y también en pacientes con cirrosis hepática, a pesar de que en este grupo de población aumentan el riesgo de sangrado y fallo renal. La guía de la American Gastroenterological Association para el manejo del daño renal en pacientes con cirrosis recomienda evitar el uso de AINE para prevenir el fallo renal23. Es importante que todos los profesionales sanitarios, incluyendo los farmacéuticos comunitarios que atienden a estos pacientes, sean conscientes de ello y recomienden no tomarlos.

En el 87,2% de los MPI en nuestros pacientes existía una alternativa más segura. En un estudio de Hayward et al. se detectaron 375 PRM, de los cuales 16 se consideró que eran consecuencia de la elección de un fármaco inadecuado en pacientes con cirrosis descompensada, de los que 3 cuartas partes se consideraba de alto riesgo5.

Los cambios más frecuentemente propuestos fueron la sustitución por fármacos más seguros, los ajustes de dosis y las suspensiones, siendo estas últimas las propuestas que menos se aceptaron. En un estudio cualitativo de Williams et al. se realizaron 22 encuestas a médicos y pacientes relacionadas con la desprescripción en cirrosis. Las principales barreras que expresaron los médicos para desprescribir fueron la responsabilidad, la falta de tiempo, la ausencia de conocimiento sobre los riesgos y sobre un método seguro para desprescribir. Por su parte, los pacientes reportaron falta de conocimiento sobre los riesgos asociados a los medicamentos y la ansiedad por la recurrencia de los síntomas tras la desprescripción, aunque confiaban en sus médicos y querían que les ofrecieran más información24.

En nuestro trabajo, en un 6,2% de los casos el farmacéutico consideró que la prescripción del MPI no estaba justificada, y en aproximadamente un 15% de los casos la justificación era dudosa según la información encontrada en la HCI. Es imprescindible asegurar la indicación del tratamiento, reevaluarla periódicamente según las necesidades del paciente y optimizarlo reduciendo el número de fármacos, especialmente en grupos de pacientes vulnerables en quienes la polimedicación es elevada2,12.

No se encontraron diferencias en el grado de aceptación según la gravedad de la cirrosis, la función renal, la edad ni el sexo. La carga de comorbilidad de los pacientes no influyó a la hora de aceptar o no una propuesta.

Durante la revisión, la principal limitación que se encontró fue la falta de datos sobre el manejo de medicamentos en cirrosis, por lo que las recomendaciones se limitaron a los medicamentos con datos disponibles en la bibliografía2–4. En algunos casos, la escasez de datos en la HCI impidió hacer una valoración global del paciente para la adecuación de tratamientos, aspecto reflejado en el porcentaje de prescripciones valoradas como dudosas por los farmacéuticos. Por otra parte, estos pacientes son atendidos por diferentes profesionales, lo que dificulta los cambios en tratamientos de los que no son los prescriptores iniciales.

Se han encontrado pocos estudios en la literatura que evalúen la adecuación de los medicamentos en pacientes con cirrosis y que evalúen una estrategia de optimización del tratamiento. Un trabajo publicado en 2019 evaluó la adecuación del tratamiento en 400 pacientes al ingreso hospitalario y encontró que un 20% de los pacientes tenían prescripciones inadecuadas y se produjeron 210 RAM, de las cuales un 78% eran prevenibles. Los AINE, las benzodiacepinas y el zolpidem fueron los que más se relacionaron con las muertes y los ingresos25.

Por su parte, un ensayo clínico evaluó el impacto de la adecuación del tratamiento en pacientes con cirrosis descompensada en la seguridad relacionada con el uso de medicamentos mediante una revisión realizada por farmacéuticos clínicos. Concluyó que los pacientes con al menos una hospitalización durante la intervención tenían una incidencia mayor de PRM de alto riesgo, así como los pacientes que fallecieron durante el estudio26. Muchos de los PRM identificados fueron prevenibles, coincidiendo con nuestros resultados, en los que la mayoría de MPI podían sustituirse por una alternativa más segura27.

Una revisión sobre la optimización del tratamiento en pacientes con cirrosis concluyó que el manejo del tratamiento es complejo y está asociado a múltiples riesgos y que requiere una atención coordinada entre diferentes profesionales sanitarios adecuadamente formados e informados28. Una revisión sistemática que incluyó 27 estudios evaluó la prevalencia, la causa y los factores de riesgo de los PRM en estos pacientes. Concluyó que los PRM eran prevalentes y que los factores que influían en su aparición no se limitaban a los medicamentos, sino que influían el sistema de salud y los pacientes, a quienes había que implicar en su enfermedad29.

La principal fortaleza de este trabajo es su enfoque transversal. La revisión del tratamiento en pacientes con cirrosis se ha integrado en la práctica clínica de los farmacéuticos clínicos en colaboración con el servicio de digestivo y la implicación de los médicos de AP. Otra fortaleza es su alcance poblacional, ya que se han incluido todos los pacientes atendidos en nuestra comunidad con cirrosis hepática y medicamentos contraindicados en esta enfermedad. Sin embargo, el análisis se centra en indicadores de proceso y seguridad intermedia, siendo su principal limitación la ausencia de resultados en salud como mortalidad, hospitalizaciones o episodios de descompensación, lo cual deberá ser explorado en posteriores trabajos.

En conclusión, un alto porcentaje de los pacientes con cirrosis presentaba tratamientos no adecuados para su enfermedad hepática, existiendo en la mayoría de los casos alternativas para minimizar los riesgos. Se aceptaron la mitad de las propuestas realizadas por los farmacéuticos, siendo las menos aceptadas las relacionadas con benzodiacepinas y fármacos relacionados y aquellas que suponían la suspensión de un tratamiento. Las características de los pacientes no influyeron en el grado de aceptación de las propuestas.

Se hace necesaria la formación de todos los profesionales sanitarios implicados en la atención del paciente. Es importante desarrollar estrategias de ayuda a la prescripción y material informativo destinados a profesionales sanitarios y pacientes para mejorar la seguridad relacionada con el uso de medicamentos.

La cirrosis hepática produce cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos que puede afectar a la seguridad relacionada con el uso de medicamentos en estos pacientes. El manuscrito describe una intervención farmacéutica que consistió en la revisión exhaustiva del tratamiento farmacológico de pacientes con cirrosis hepática.

Tres cuartas partes de los pacientes tenían medicamentos inapropiados por su enfermedad hepática, existiendo en la mayoría de los casos alternativas más seguras. Los médicos aceptaron la mitad de las propuestas realizadas por lo farmacéuticos en el periodo de estudio.

Los autores aceptan la responsabilidad definida por el ICMJE.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación con medicamentos de Navarra (EO_2024/4).

El protocolo se registró y publicó en el Registro Español de Estudios Clínicos (REec) (número de identificador 0118–2024-OBS y número de la AEPMS 24–00130) y en la Revista Española de Salud Pública30.

Los autores declaran que no recibieron financiación alguna para realizar este trabajo.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Los autores declaran que durante la preparación de este trabajo los autores no han utilizado ninguna herramienta de inteligencia artificial generativa.

Los autores declaran que el trabajo no se ha presentado a otra revista científica o congreso.

Andrea Rodriguez Esquiroz: Writing – original draft, Resources, Project administration, Methodology, Investigation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Amaya Echeverría Gorriti: Writing – original draft, Validation, Investigation. Marta Marín Marín: Writing – original draft, Validation, Methodology, Investigation, Conceptualization. Lorea Sanz Álvarez: Writing – original draft, Methodology, Investigation, Data curation, Conceptualization. Patricia García González: Writing – original draft, Methodology, Investigation, Conceptualization. Javier Gorricho Mendivil: Writing – original draft, Resources, Methodology, Investigation, Data curation, Conceptualization. Juan Uriz Otano: Writing – original draft, Validation, Resources, Methodology, Investigation, Conceptualization. Javier Garjón Parra: Writing – original draft, Validation, Supervision, Project administration, Methodology, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Inés Aguinaga Ontoso: Writing – original draft, Validation, Supervision.