El sistema endocannabinoide (SEC) constituye uno de los principales sistemas de modulación del dolor en el organismo humano. Sus 2 receptores cannabinoides clásicos, CB₁ (predominantemente central, localizado en la corteza prefrontal, el hipocampo, la amígdala y el asta dorsal de la médula espinal) y CB₂ (fundamentalmente periférico e inmunitario), median efectos antinociceptivos a través de la inhibición de la transmisión glutamatérgica y la atenuación de la respuesta neuroinflamatoria. El THC actúa como agonista parcial de los receptores CB₁ y CB₂, mientras que el CBD ejerce efectos moduladores indirectos, reduciendo la recaptación de anandamida y antagonizando parcialmente los efectos psicotrópicos del THC. Esta interacción diferencial justifica el creciente interés en preparados de espectro completo y en combinaciones con cocientes THC:CBD variables.

Desde el punto de vista fisiopatológico, el SEC participa especialmente en la regulación de la dimensión afectivo-emocional del dolor crónico. La distribución límbico-frontoparietal de los receptores CB₁ sugiere que los cannabinoides podrían actuar preferentemente sobre el componente afectivo del dolor y la percepción de sufrimiento, más que sobre la señalización nociceptiva periférica en sí misma6,7.

La revisión Cochrane de 20268, que incluyó 21 ensayos y 2.187 participantes, concluye que no existe evidencia clara de efecto sobre el alivio del dolor ≥50% para preparados ricos en THC, THC/CBD balanceados o preparados ricos en CBD. En cambio, los preparados THC/CBD balanceados podrían incrementar discretamente el porcentaje de pacientes con mejoría global (PGIC) y con alivio ≥30%, aunque esos efectos fueron considerados de relevancia clínica limitada y con certeza baja o muy baja.

Aun así, la evidencia disponible sigue muy condicionada por estudios con tamaños muestrales pequeños, duraciones cortas, heterogeneidad de síndromes neuropáticos, exclusión frecuente de pacientes con comorbilidad psiquiátrica o médica relevante y gran variabilidad en formulaciones, dosis y vías de administración.

En dolor nociceptivo o mixto, la evidencia histórica ha sido más débil y heterogénea que en el dolor neuropático. No obstante, el ensayo de fase 3 publicado recientemente en Nature Medicine9 introduce un dato relevante: en 820 pacientes con dolor lumbar crónico, un extracto estandarizado de espectro completo (VER-01) logró una reducción media adicional frente a placebo de 0,6 puntos en la escala de calificación numérica (NRS, por sus siglas en inglés) durante la fase doble ciego, con una diferencia más marcada en el subgrupo con componente neuropático (MD −1,5). Además, mejoró síntomas neuropáticos, sueño, función física, impresión global de cambio y calidad de vida. No se detectaron signos de dependencia, tolerancia o síndrome de abstinencia. Este es, hasta la fecha, el ensayo de mayor escala y mejor diseño metodológico en cannabinoides para el dolor crónico no neuropático, y establece un estándar de referencia para investigaciones futuras. Este ensayo marcó un avance metodológico significativo en su campo, con datos de eficacia sostenida a 12 meses y un perfil de seguridad aceptable sin señales de dependencia. Futuros ensayos deberán adoptar diseños más sólidos, incorporar comparadores activos, ampliar la duración del seguimiento y medir outcomes que reflejen verdaderamente las prioridades de los pacientes9.

En dolor oncológico, la evidencia sigue siendo menos convincente. Algunos ensayos con nabiximoles y otros preparados han sugerido beneficios en pacientes con dolor oncológico refractario a opioides, pero los resultados globales han sido inconsistentes y no permiten establecer una recomendación sólida como analgésico estándar. En este contexto, el posible papel de los cannabinoides parece más plausible como coadyuvantes, especialmente si concurren insomnio, anorexia, ansiedad o náuseas, que como estrategia analgésica principal10,11.

Una limitación inherente a los estudios clásicos en cannabinoides es su enfoque casi exclusivo en objetivos analgésicos convencionales, mientras que los pacientes con dolor crónico identifican como prioritarios otros dominios, como la calidad del sueño, la funcionalidad, el aislamiento social y la carga psicológica del dolor. En esta revisión se destaca que los cannabinoides pueden ofrecer una mejoría pequeña o muy pequeña en el dolor, el funcionamiento físico y la calidad del sueño en pacientes con dolor crónico12. Mun et al.13 argumentan que los cannabinoides podrían actuar mediante la modificación de la catastrofización del dolor y la mejora de la aceptación del dolor, más que reduciendo directamente la intensidad nociceptiva.

El perfil de efectos adversos de los medicamentos cannabinoides es uno de los aspectos que más condiciona su uso en la práctica clínica. Los efectos adversos más frecuentes de los medicamentos cannabinoides son de carácter neurológico central y leves: mareos, somnolencia, náuseas y deterioro cognitivo transitorio. En el ensayo de Karst et al.9, el 83,3% de los pacientes en el grupo activo notificó al menos un efecto adverso emergente del tratamiento (frente al 67,3% en el grupo placebo), siendo los más frecuentes los mareos (42,8%), las náuseas (16,4%) y la somnolencia (11,8%). Sin embargo, el 94% de estos efectos fue de intensidad leve a moderada, y su incidencia disminuyó progresivamente a lo largo de la fase de titulación.

La revisión Cochrane de 20268 documentó que los preparados ricos en THC aumentan los efectos adversos del sistema nervioso con un NNTH (number needed to treat to harm, [número necesario para dañar]) de 4 (IC 95%: 3–6), lo que representa un daño potencial de magnitud moderada. En pacientes de mayor edad, con mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular, cognitiva o renal, el perfil de riesgo es más desfavorable, con mayor riesgo de arritmias de nueva aparición y deterioro cognitivo, por lo que se recomienda una titulación más lenta.

La Federación Europea del Dolor (EFIC) y la SED sitúan los medicamentos cannabinoides como una opción terapéutica de tercera línea en el dolor neuropático crónico y, en otros síndromes de dolor crónico, como una alternativa individualizada en pacientes seleccionados. Este posicionamiento no implica que los cannabinoides carezcan de utilidad, sino que su balance beneficio-riesgo solo resulta favorable en un subgrupo definido de pacientes con dolor refractario, dentro de un programa de tratamiento multidisciplinar e individualizado14.

La Sociedad Española del Dolor (SED) ha subrayado precisamente esta necesidad de matiz: los cannabinoides no son fármacos milagrosos; su valor reside no tanto en la reducción del NRS como en la mejoría global percibida por el paciente, la restauración del sueño y la preservación de la funcionalidad, variables que deben incorporarse de forma sistemática en los próximos ensayos clínicos15.

En resumen, con la evidencia actual, los cannabinoides no deberían ocupar un lugar de primera línea en el dolor crónico. Su posición más razonable es la de tratamiento coadyuvante o de rescate en pacientes seleccionados con dolor neuropático o dolor crónico refractario, tras el fracaso, la contraindicación o la mala tolerancia a terapias convencionales, y siempre dentro de un plan multimodal con objetivos clínicos explícitos y reevaluación periódica.

Numerosos ensayos clínicos y revisiones sistemáticas han evaluado el efecto del cannabis medicinal y sus derivados en la espasticidad relacionada con la EM. Filippini et al.22 analizaron 25 ensayos aleatorizados con 3.763 participantes, demostrando que los nabiximoles (spray oromucoso que combina THC y CBD) probablemente reducen la percepción de la espasticidad con evidencia de certeza moderada. A pesar de ello, la evidencia sobre la mejora del dolor neuropático y la calidad de vida fue inconsistente.

Martinez-Paz et al.23 evaluaron la eficacia de los sprays combinados de THC:CBD en pacientes con espasticidad resistente a tratamientos antiespásticos convencionales, concluyendo que este tratamiento proporciona mejoras sintomáticas significativas y aceptación clínica, aunque con una tasa de abandono cercana al 40% atribuida a falta de eficacia o efectos adversos. Un metaanálisis de AlHabil et al.24 corroboró una mejoría significativa en los síntomas de espasticidad tras la administración de terapias basadas en cannabis, especialmente a largo plazo, aunque con una considerable heterogeneidad y riesgo de sesgo en los estudios incluidos. Por el contrario, un ensayo aleatorizado multicéntrico desarrollado por Hansen et al.25 no evidenció diferencias significativas entre THC, CBD o combinaciones respecto del placebo en el manejo del dolor y la espasticidad en pacientes con EM o lesión medular, aunque el reclutamiento limitado afectó a la potencia estadística del estudio.

El uso de cannabinoides no está exento de riesgos. Solmi et al.26 comunicaron un aumento de los eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central, especialmente trastornos psiquiátricos, efectos gastrointestinales y somnolencia en pacientes tratados con productos a base de cannabis. La tolerancia farmacológica, definida como la disminución de la respuesta con el tiempo, representa un desafío reconocido en el uso prolongado de cannabinoides27. Este fenómeno puede requerir ajustes en la dosis y aumenta el riesgo de dependencia.

La prevalencia de consumo de cannabis ilícito en ciertas poblaciones, como pacientes con lesión medular en el Reino Unido, añade un riesgo adicional debido a la variabilidad en la potencia y la pureza del producto, y subraya la necesidad de una adecuada comunicación médico-paciente28.

Las directrices del National Institute for Health and Care Excellence29 establecen que los productos medicinales a base de cannabis deberían considerarse en pacientes con espasticidad moderada a grave que no respondan a tratamientos convencionales, siempre bajo estricta supervisión clínica y evaluación continua de la respuesta y los eventos adversos.

Se recomienda que futuros estudios se centren en ensayos prolongados, con diseño riguroso y estandarización de las formulaciones, para establecer recomendaciones más sólidas y personalizadas. Además, se debe reforzar la educación sobre la indicación adecuada, el manejo y el seguimiento de los pacientes que utilizan cannabinoides30.

El cannabis medicinal, particularmente en forma de preparados formulados con THC y CBD, representa una opción terapéutica viable para el manejo sintomático de la espasticidad en pacientes con EM y otras enfermedades neurológicas. La evidencia actual indica una reducción significativa de la espasticidad en comparación con el placebo, aunque con limitaciones metodológicas y riesgos asociados con efectos secundarios y tolerancia.

La implementación clínica debe ser prudente, evaluando cuidadosamente el balance beneficio-riesgo, y siempre bajo seguimiento médico profesional. La utilización de productos regulados y la educación del paciente son elementos cruciales para optimizar los resultados terapéuticos.

El mecanismo por el cual el CBD reduce las crisis epilépticas es complejo y multimodal, y no está relacionado con los receptores cannabinoides clásicos CB1 y CB2. Su acción anticonvulsivante se realiza a través de la modulación de receptores TRPV1, GPR55, adenosina y canales iónicos, además de efectos sobre la neurotransmisión glutamatérgica y gabaérgica32,34.

Los primeros ensayos clínicos aleatorizados se realizaron en el síndrome de Dravet y en el síndrome de Lennox-Gastaut, constatando que el CBD purificado producía una reducción significativa en el número de crisis convulsivas en el síndrome de Dravet y de crisis de caída en el síndrome de Lennox-Gastaut, con tasas de respondedores (pacientes con reducción de más del 50% su frecuencia de crisis basal) significativamente por superiores a las del placebo35–37.

En la esclerosis tuberosa, el CBD también ha mostrado una eficacia significativa. Los estudios disponibles evidencian una reducción mantenida de las crisis focales y generalizadas, incluso en pacientes con alta carga farmacológica previa38–41.

Uno de los aspectos más relevantes en la práctica clínica es el perfil de seguridad. En general, el CBD es bien tolerado, aunque los eventos adversos son frecuentes y dependientes de la dosis. Los efectos más comunes incluyen somnolencia, diarrea, disminución del apetito y fatiga. La elevación de transaminasas, particularmente en combinación con valproato, constituye una de las principales preocupaciones de seguridad y obliga a la monitorización inicial y durante la escalada de la función hepática38,39,42.

También se han descrito interacciones farmacocinéticas importantes con clobazam, relacionadas con la inhibición enzimática y el aumento de los niveles de N-desmetilclobazam, lo que puede potenciar la sedación y obliga a un ajuste de dosis de este último43.

El CBD purificado (Epidyolex®) recibió autorización de comercialización por la European Medicines Agency (EMA) en septiembre de 2019 para el tratamiento adyuvante de las crisis asociadas con los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut, ampliándose posteriormente en 2021 al complejo de esclerosis tuberosa (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/epidyolex).

En España, la AEMPS incorporó Epidyolex® tras la autorización centralizada europea, quedando disponible a través del sistema regulatorio de medicamentos de uso hospitalario y dispensación en farmacia hospitalaria desde finales de 2019–2020 (https://www.aemps.gob.es/informa/boletines-AEMPS/boletinMensual/2019/julio/docs/boletin-mensual-MUH_julio-2019.pdf).

Los resultados de eficacia y seguridad obtenidos en los ensayos clínicos pivotales de CBD han sido reproducidos en diversos estudios de vida real y en cohortes multicéntricas. Un metaanálisis publicado en 2025 concluyó que el CBD produce una reducción clínicamente significativa de las crisis en pacientes con epilepsia farmacorresistente, con mayor eficacia en síndromes epilépticos específicos y una tasa de respondedores ≥50% consistentemente superior al placebo44.

Es importante destacar que las encefalopatías epilépticas son enfermedades multidimensionales en las que, además de las manifestaciones ictales, un síntoma central es el estancamiento o la regresión en el neurodesarrollo, por lo que las terapias actuales se centran, por un lado, en reducir la frecuencia y la gravedad de las crisis y, por otro, en mejorar parámetros como la conducta, la cognición, la atención, el lenguaje, la función motora, el sueño, la carga de la enfermedad y la calidad de vida familiar45.

El estudio BECOME (BEhavior, COgnition, and More with Epidyolex®), consistente en un programa de encuestas observacionales diseñado para evaluar resultados clínicos «más allá de las crisis» en pacientes tratados con CBD purificado, especialmente en síndrome de Lennox-Gastaut y en el síndrome de Dravet, evaluó variables notificadas por cuidadores relacionadas con los aspectos mencionados46. Los resultados mostraron que los beneficios percibidos por las familias no se limitaron únicamente al control de las crisis, sino que también incluían, en un alto porcentaje, mejoras en muchos otros aspectos de la enfermedad. El 84% observó mejoría en alerta, cognición y funciones ejecutivas. También se comunicaron mejoras en interacción social, comunicación y calidad del sueño, de forma que el 94% de los cuidadores planeaba continuar el tratamiento con CBD, lo que sugiere una percepción global favorable del balance eficacia/tolerabilidad, incluso en aquellos pacientes en los que el CBD no fue eficaz en el control de las crisis epilépticas45. No obstante, este estudio señaló que el 87% de los cuidadores reportó mejoría en la frecuencia de las crisis y el 81% describió menor gravedad de estas.

Se trata del primer estudio que demuestra que una terapia farmacológica antiepiléptica reduce la carga de la enfermedad en aspectos infravalorados en epilepsias graves, como son el comportamiento, el desarrollo neurocognitivo, la calidad de vida y la carga del cuidador, poniendo de relieve cómo una reducción moderada de las crisis puede acompañarse de mejoras funcionales significativas para el paciente y la familia.

En los últimos años, han surgido nuevos interrogantes relacionados con la duración óptima del tratamiento, el desarrollo de tolerancia y los efectos cognitivos a largo plazo, así como el posible papel modificador de la enfermedad frente al puro efecto sintomático anticrisis. El CBD representa actualmente una de las innovaciones terapéuticas más importantes en la epilepsia farmacorresistente pediátrica. La evidencia científica respalda de forma sólida su utilización en síndromes como Dravet, Lennox-Gastaut y esclerosis tuberosa, con eficacia clínicamente significativa y un perfil de seguridad aceptable bajo adecuada monitorización. Sin embargo, persisten importantes limitaciones relacionadas con el uso fuera de indicación y la escasez de datos a largo plazo. El desafío futuro será definir biomarcadores de respuesta, optimizar estrategias de dosificación y establecer con mayor precisión el papel del CBD en epilepsias genéticas y focales más allá de las indicaciones actualmente aprobadas.

En fibromialgia y otras formas de dolor crónico primario, la evidencia actual es insuficiente para respaldar el uso rutinario de medicamentos cannabinoides. Los beneficios observados en algunos estudios son pequeños, no alcanzan umbrales de relevancia clínica y proceden, en su mayoría, de ensayos con importantes limitaciones metodológicas. Por otra parte, los efectos adversos, incluidos los que conducen a la interrupción del tratamiento, son más frecuentes que con placebo48. Considerando la elevada prevalencia de comorbilidades psiquiátricas en este grupo de pacientes, el uso de preparados con alto contenido en THC requiere especial cautela, y se recomienda comenzar con preparados ricos en CBD7,11.

El dronabinol tiene la aprobación de la FDA para el tratamiento de la anorexia/caquexia del sida, pero un metaanálisis de 201848 resaltó que el efecto sobre el incremento del peso era moderado y la evidencia, de baja calidad.

En pacientes con caquexia por cáncer, el THC o la nabilona no parecen diferentes del megestrol o del placebo cuando se analiza el efecto sobre el apetito o la calidad de vida49.

Uno de los usos clínicos más clásicos relacionados con el cannabis tiene que ver con el tratamiento del glaucoma50, aunque como ocurre con otras indicaciones, su soporte es más bien endeble. Un pequeño ensayo clínico cruzado51 estudió los efectos de dronabinol y nabiximoles (THC + CBD) sobre la hipertensión ocular; mientras que el dronabinol produjo un beneficio moderado y transitorio sobre la presión intraocular (PIO), los nabiximoles ocasionaron un empeoramiento también moderado y transitorio. Por tanto, ante un efecto errático sobre la PIO, unos efectos adversos que pueden ser importantes e incómodos, una corta duración de acción y una falta de evidencia contrastada, no parece razonable recomendar cannabis para el tratamiento del glaucoma52.

La endometriosis es una enfermedad ginecológica inflamatoria crónica en la que la proliferación de tejido endometrial fuera del útero ocasiona dolor pélvico, dispareunia, disquezia y disuria, lo que se traduce en una pérdida importante de la calidad de vida. El tratamiento es puramente sintomático o quirúrgico, y el cannabis se ha postulado como posible alternativa para el dolor. Sin embargo, la evidencia que respalda su uso se basa exclusivamente en estudios transversales o cohortes retrospectivas, muy limitadas por el pequeño tamaño de las muestras y por el diseño de los estudios53.

Globalmente, los trastornos relacionados con la ansiedad se encuentran entre los que con más frecuencia reciben una prescripción de cannabis54, probablemente por sus conocidos efectos psicotrópicos. Una reciente revisión sistemática55, tanto de ensayos clínicos como de estudios observacionales, encontró que aquellos de mayor calidad metodológica señalaban un beneficio claro del cannabis tanto en el trastorno de ansiedad generalizada como en el estrés postraumático, aunque el impacto sobre la calidad de vida o los beneficios a largo plazo eran desconocidos. A pesar de ello, tanto la American Psychiatric Association como la American Society of Addiction Medicine han hecho una recomendación en contra del uso de cannabis en cualquier indicación psiquiátrica y recalcan que puede exacerbar o precipitar episodios de psicosis o tendencias suicidas en individuos con depresión56.