describir la efectividad y seguridad de pembrolizumab en la práctica clínica habitual como tratamiento de primera línea en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado/metastásico con expresión de PD-L1 ≥ 50% y sin alteraciones en EGFR o ALK.
Métodosestudio observacional retrospectivo multicéntrico realizado en pacientes diagnosticados de CPNM avanzado/metastásico, tratados con pembrolizumab en monoterapia como primera línea entre enero de 2016 y julio de 2020. Se recopilaron variables clínicas, relacionadas con el tratamiento y la seguridad. Las variables principales de efectividad fueron la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP), estimadas mediante Kaplan–Meier.
Resultadosse incluyeron 1.005 pacientes de 42 hospitales españoles, con una mediana de edad de 67 años (RIQ: 14), de los cuales 256 eran mujeres. La histología predominante fue la no escamosa (725 pacientes). La mediana de seguimiento alcanzó 17,9 meses (RIQ: 24,1) y la mediana de ciclos recibidos fue de 8 (RIQ: 21). Las medianas de SLP y SG fueron 8,7 meses (IC 95%: 7,2–10,1) y 18,0 meses (IC 95%: 16,2–21,3), respectivamente. En el análisis bivariante, los factores asociados significativamente con menor SG fueron: edad ≥75 años, índice de masa corporal (IMC) <25 kg/m2, no haber fumado, estado funcional (PS-ECOG) ≥2, histología escamosa, metástasis hepáticas o cerebrales, ≥2 localizaciones metastásicas al diagnóstico, Lung Immune Prognostic Index (LIPI) 1–2, y exposición a inhibidores de la bomba de protones (IBP), corticoides y antibióticos (10 días previos). El 61,7% presentó algún grado de toxicidad (G1–5) y el 15,3% toxicidades G ≥ 3. Un total de 115 pacientes (12,7%) suspendieron el tratamiento por toxicidad. Aquellos que desarrollaron toxicidad mostraron una mediana de SG de 28,3 meses (IC 95%: 23,9–34,5), frente a 6,5 meses (IC 95%: 5,1–9,2) en los que no presentaron toxicidad (p < 0,0001).
Conclusionesen pacientes con CPNM avanzado/metastásico y PD-L1 ≥ 50% sin alteraciones en EGFR/ALK, pembrolizumab en primera línea muestra resultados alineados con el ensayo pivotal y con estudios de vida real. Los hallazgos confirman que PS-ECOG≥2 y el uso previo de IBP son factores predictivos de menor SG, y que el desarrollo de toxicidad se asocia de forma significativa con mayor supervivencia.
To describe the effectiveness and safety of pembrolizumab in routine clinical practice as first-line treatment for advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with PD-L1 expression ≥50% and without EGFR or ALK alterations.
MethodsRetrospective, multicenter observational study including patients diagnosed with advanced/metastatic NSCLC treated with pembrolizumab monotherapy as first-line therapy between January 2016 and July 2020. Clinical, treatment-related, and safety variables were collected. The primary effectiveness endpoints were overall survival (OS) and progression-free survival (PFS), estimated using the Kaplan–Meier method.
ResultsA total of 1005 patients from 42 Spanish hospitals were included, with a median age of 67 years (interquartile range [IQR]: 14); 256 were women. The predominant histology was non-squamous (725 patients). Median follow-up was 17.9 months (IQR: 24.1), and the median number of treatment cycles received was 8 (IQR: 21). Median PFS and OS were 8.7 months (95% confidence interval [CI]: 7.2–10.1) and 18.0 months (95% CI: 16.2–21.3), respectively. In the bivariate analysis, factors significantly associated with shorter OS included: age ≥ 75 years, body mass index (BMI) <25 kg/m2, never smoking, performance status (PS-ECOG) ≥2, squamous histology, baseline liver or brain metastases, ≥2 metastatic sites at diagnóstico, Lung Immune Prognostic Index (LIPI) 1–2, and prior exposure to proton pump inhibitors (PPIs), corticosteroids, and antibiotics (within the previous 10 days). Overall, 61.7% of patients experienced some degree of toxicity (G1–5), and 15.3% had G ≥ 3 toxicities. Treatment discontinuation due to toxicity occurred in 115 patients (12.7%). Patients who developed toxicity had a median OS of 28.3 months (95% CI: 23.9–34.5), compared to 6.5 months (95% CI: 5.1–9.2) in those without toxicity (p < 0.0001).
ConclusionsIn advanced/metastatic NSCLC with PD-L1 ≥ 50% and no EGFR/ALK alterations, first-line pembrolizumab demonstrates outcomes consistent with the pivotal trial and with published real-world evidence. The findings confirm that PS-ECOG ≥2 and prior PPI exposure are predictors of shorter OS, and that the development of toxicity during treatment is significantly associated with longer survival.
El cáncer de pulmón ocupa el primer lugar dentro de los cánceres de nuevo diagnóstico y es la primera causa de muerte por cáncer en todo el mundo1. En España, es el tercer tipo de cáncer más común, después del cáncer de colon y el de mama, y también constituye la principal causa de muerte por cáncer2.
La caracterización histológica del tumor es esencial por sus implicaciones en el pronóstico y el tratamiento de la enfermedad. Aproximadamente, el 85% de los nuevos diagnósticos son cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), y la mayoría de estos pacientes (70%) son diagnosticados en estadios avanzados o metastásicos.
El objetivo del tratamiento del cáncer de pulmón metastásico es prolongar la supervivencia de los pacientes, mejorar su calidad de vida y controlar los síntomas relacionados con la enfermedad.
El tratamiento de primera línea universalmente aceptado en pacientes con CPNM avanzado/metastásico ha consistido, hasta la aparición de la inmunoterapia, en la administración de dobletes de platino (cisplatino, carboplatino), salvo que existieran determinadas características moleculares que los hicieran candidatos a recibir terapias dirigidas (por ejemplo, alteraciones en EGFR, ALK/ROS).
La llegada de la inmunoterapia al área de la oncología ha supuesto un cambio de paradigma en el tratamiento de algunos tumores oncológicos, ofreciendo un cambio en el abordaje del cáncer, ya que el tratamiento deja de dirigirse al tumor para intentar potenciar los recursos del sistema inmunitario del paciente.
La incorporación de los tratamientos de inmunoterapia con inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) a la primera línea de tratamiento ha incrementado la supervivencia de los pacientes con CPNM tanto para la histología escamosa como no escamosa.
Las opciones de tratamiento con ICI para el CPNM en primera línea de enfermedad avanzada o metastásica vienen condicionadas por el TPS (tumor proportion score) para PD-L1. El ensayo clínico KEYNOTE-0243,4 posicionó el papel de pembrolizumab como tratamiento de referencia en primera línea del CPNM cuyo tumor expresase PD-L1 con una TPS ≥50% sin alteraciones en EGFR o ALK. Tras una mediana de seguimiento de 5 años, pembrolizumab obtuvo una diferencia de medianas para la SG respecto al tratamiento con quimioterapia de 12,9 meses (hazard ratio [HR] = 0,6; IC 95%: 0,5–0,9; p = 0,002). Las guías de práctica clínica de ESMO5, ASCO6, NCCN7 y SEOM8 recogen este posicionamiento.
Por otra parte, el empleo de los ICI se asocia a un perfil de efectos adversos relacionados con su mecanismo de acción bastante diferente del de las terapias antineoplásicas convencionales, pudiendo provocar lo que conocemos como efectos adversos inmunorrelacionados (EAir)9. En el ensayo clínico KEYNOTE-024, la frecuencia de aparición de efectos adversos inmunomediados asociados a pembrolizumab fue del 29,2%. Aunque la mayoría de estas toxicidades son leves, en algunos casos pueden ser graves haciéndose necesario el rápido reconocimiento y manejo, especialmente en el contexto de la enfermedad avanzada. Diferentes estudios han establecido que el desarrollo de EAir en pacientes tratados con ICI puede correlacionarse con la respuesta clínica. Sin embargo, la discrepancia en los resultados de los estudios que han evaluado la relación entre la aparición de EAir y el efecto sobre la tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) en el tratamiento con ICI del CPNM justifican una mayor investigación sobre este tema10–14.
Las condiciones de utilización de los fármacos en la práctica clínica habitual suelen ser mucho menos restrictivas que las de los ensayos clínicos que dieron lugar a su aprobación, motivando que los resultados de efectividad y seguridad puedan ser diferentes a los obtenidos en dichos ensayos clínicos. De hecho, muchas de las situaciones que constituyeron causas de exclusión en el ensayo, son relativamente frecuentes en la práctica clínica asistencial, siendo responsables en parte de estas diferencias en efectividad y seguridad observadas. En esta línea, los estudios en vida real son fundamentales para complementar la evidencia proporcionada por los ensayos clínicos y permitir una comprensión más completa del comportamiento de los tratamientos en poblaciones más diversas y en situaciones clínicas del mundo real.
Por todo ello, en el presente estudio nos planteamos evaluar la efectividad y seguridad de pembrolizumab como monoterapia en el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM avanzado/metastásico en la práctica asistencial de nuestro país.
MétodosDiseñoEstudio observacional, retrospectivo y multicéntrico en 42 hospitales españoles, con el objetivo de evaluar la efectividad y seguridad de pembrolizumab en primera línea del tratamiento de los pacientes con CPNM avanzado/metastásico (IIIB, IIIC, IV) con expresión de PD-L1 ≥ 50% y sin alteraciones moleculares en EGFR y ALK. No se incluyeron a los pacientes tratados con pembrolizumab en primera línea en el contexto de un ensayo clínico o en un programa de acceso expandido. El periodo de inclusión abarcó desde enero de 2016 hasta julio de 2020. Se estableció como fecha de corte del estudio el 31 de diciembre de 2021, permitiendo de este modo al menos 17 meses de seguimiento, tras la iniciación de pembrolizumab, para todos los pacientes incluidos en el estudio.
Retrospectivamente, se obtuvieron de las historias clínicas los siguientes datos: demográficos, hábito tabáquico, estado funcional o performance status (PS-ECOG), histología del tumor, estadio, presencia de metástasis cerebrales y hepáticas basales, número de localizaciones metastásicas, expresión de PD-L1, LDH, recuento absoluto de neutrófilos y leucocitos para el cálculo del LIPI (Lung Immune Prognostic Index), posología de pembrolizumab (mg/kg frente a dosis fija), radioterapia concomitante y exposición a corticoides, antibióticos o inhibidores de la bomba de protones (IBP) en los 10 días previos al comienzo de pembrolizumab.
La cuantificación de la expresión de PD-L1 y el estudio de las alteraciones moleculares se realizó de forma local en cada uno de los centros. La determinación de PD-L1 se llevó a cabo mediante alguna de las técnicas disponibles comercialmente: SP263, SP142, IHC22C3 o IHC28–8. La evaluación de la respuesta tumoral al tratamiento se realizó por los equipos que atendían a los pacientes en cada uno de los centros de acuerdo con los criterios iRECIST15.
Asimismo, también se recogió información de los eventos de muerte, progresión de la enfermedad y reacciones adversas experimentadas durante el tratamiento, expresando su gravedad según los Common Terminology Criteria for Adverse Events, versión 5.016, como variables principales del estudio. Además, se registraron los ingresos hospitalarios relacionados con el tratamiento y la necesidad de tratamiento adicional por toxicidad, formando parte del análisis previsto.
Aspectos estadísticosDebido a la característica descriptiva del estudio, no se realizó un cálculo teórico de la muestra de pacientes necesaria. Todos los parámetros basales fueron resumidos mediante técnicas habituales de la estadística descriptiva.
Para resolver el objetivo del estudio relacionado con la efectividad, se analizó la SLP, definida como el tiempo transcurrido entre el comienzo de pembrolizumab y la fecha de progresión documentada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera antes, y la SG, definida como el tiempo entre el comienzo del tratamiento con pembrolizumab y la muerte por cualquier causa.
La probabilidad tanto de SLP como de SG a lo largo del tiempo de estudio fue calculada mediante el estimador de Kaplan–Meier. Para comparar las curvas de supervivencia entre distintos subgrupos de pacientes, definidos por otras variables de interés en el estudio, se empleó el test log-rank. Además, se realizó un análisis multivariante mediante un modelo de regresión de Cox.
Por otra parte, la seguridad fue evaluada obteniendo la incidencia de las toxicidades, tanto de forma global como por tipo de toxicidad, lo cual también se analizó respecto a la gravedad de las mismas. Además, se determinó la relación de la presencia de toxicidades respecto a SG y SLP, comparando las curvas de Kaplan–Meier mediante el test log-rank.
El análisis estadístico se llevó a cabo mediante el software R v4.3.117 considerando un nivel de significación estadística α = 0,05.
ResultadosDescripción de la cohorteSe incluyeron 1.005 pacientes en el estudio, de los cuales un 25,5% (n = 256) eran mujeres. La mediana de edad de la cohorte se situaba en 67 años (RIQ: 14), mientras que su IMC presentaba una mediana de 25,1 kg/m2 (RIQ: 5,6). El resto de características demográficas y clínicas de la población de estudio se encuentran recogidas en la tabla 1.
Análisis descriptivo univariante de las características basales de los pacientes del estudio en relación a variables demográficas, clínicas y de tratamiento
| Características | N.° de pacientes (%)n = 1.005 |
|---|---|
| Edad (mediana, RIQ) | 67 (14) |
| ≥75 años | 212 (21,1) |
| Sexo | |
| Hombre | 749 (74,5) |
| Mujer | 256 (25,5) |
| IMC (mediana, RIQ) | 25,1 (5,6) |
| ≥30 kg/m2 | 156 (15,5) |
| Hábito tabáquico | |
| No fumador | 78 (7,7) |
| Fumador actual | 357 (35,5) |
| Exfumador | 567 (56,5) |
| No documentado | 3 (0,3) |
| PS-ECOG | |
| 0 | 284 (28,3) |
| 1 | 605 (60,2) |
| 2 | 103 (10,2) |
| 3 | 7 (0,7) |
| No documentado | 6 (0,6) |
| Histología | |
| No escamoso | 725 (72,1) |
| Escamoso | 193 (19,2) |
| NOS | 74 (7,4) |
| Mixta | 13 (1,3) |
| Estadio | |
| IIIB | 23 (2,3) |
| IIIC | 25 (2,5) |
| IV | 957 (95,2) |
| Metástasis cerebrales y hepáticas | |
| Sí | 305 (30,3) |
| No | 700 (69,7) |
| N.° localizaciones metastásicas | |
| 0–1 | 510 (50,7) |
| ≥2 | 495 (49,3) |
| PD-L1 | |
| 50–89% | 679 (67,6) |
| 90–100% | 326 (32,4) |
| LIPI | |
| 0 | 418 (41,6) |
| 1 | 323 (32,1) |
| 2 | 94 (9,3) |
| No documentado | 170 (16,9) |
| Posología pembrolizumab | |
| 200 mg/21días | 807 (80,3) |
| 2 mg/kg/21días | 120 (11,9) |
| 400 mg/42días | 28 (2,8) |
| 4 mg/kg/42días | 4 (0,4) |
| dosis/kg y dosis fija | 46 (4,6) |
| Radioterapia concomitante | |
| Sí | 320 (31,8) |
| No | 676 (67,3) |
| No documentado | 9 (0,9) |
| Uso de IBP (en los 10 días previos al inicio) | |
| Sí | 409 (40,7) |
| No | 503 (50) |
| No documentado | 93 (9,3) |
| Uso de corticoides (en los 10 días previos al inicio) | |
| Sí | 183 (18,2) |
| No | 734 (73) |
| No documentado | 88 (8,8) |
| Uso de antibióticos (en los 10 días previos al inicio) | |
| Sí | 77 (7,7) |
| No | 829 (82,5) |
| No documentado | 99 (9,9) |
IBP: inhibidor de la bomba de protones; IMC: Índice de masa corporal; LIPI: Lung Immune Prognostic Index; PS-ECOG: estado funcional performance status.
A fecha de cierre del periodo de observacion (31/12/2021), la mediana de tiempo de seguimiento fue 17,9 meses (RIQ: 24,1) y la mediana de ciclos de pembrolizumab recibidos fue 8 (RIQ: 21). En ese momento, 99 pacientes (9,9%), seguían en tratamiento. Al resto se les había suspendido pembrolizumab por los siguientes motivos: progresión (46,1%), deterioro clínico (13,9%), toxicidad (12,7%), fin de tratamiento (2 años) (10,2%), fallecimiento (9,5%), otros (4,9%), voluntad del paciente (1%), no documentado (1%), hiperprogresión (0,7%).
Las medianas de SLP y de SG fueron de 8,7 (IC 95%: 7,2–10,1) y 18,0 (IC 95%: 16,2–21,3) meses, respectivamente (fig. 1).
En el análisis de la SLP por subgrupos dentro de las variables estudiadas, se observó que un IMC <25 kg/m2, no haber fumado nunca, PS-ECOG ≥2, la histología escamosa, presencia de metástasis hepáticas y cerebrales basales, ≥2 localizaciones metastásicas en el diagnóstico, LIPI 1–2 y la exposición, en los 10 días previos al comienzo del tratamiento con pembrolizumab, a IBP y corticoides, se relacionaron de forma estadísticamente significativa con una menor SLP (tabla 2).
Análisis univariante de la supervivencia libre de progresión
| Variable | N.° pacientes | N.° eventos | Mediana SLP (IC95%) | p (Log-Rank |
|---|---|---|---|---|
| Total | 1.005 | 744 | 8,7 (7,2–10,1) | – |
| Edad | 0,27 | |||
| ≥75 años | 212 | 167 | 8,7 (6,2–10,9) | |
| <75 años | 793 | 577 | 8,6 (7,2–10,4) | |
| Sexo | 0,71 | |||
| Hombre | 749 | 553 | 8,3 (6,8–10,5) | |
| Mujer | 256 | 191 | 9 (6,7–10,7) | |
| IMC (kg/m2) | <0,05 | |||
| <25 | 490 | 375 | 6,6 (5,3–8,8) | |
| ≥25 | 503 | 360 | 10,7 (8,7–12,5) | |
| Hábito tabáquico | <0,01 | |||
| No fumador | 78 | 67 | 4,6 (3,7–9,7) | |
| Exfumador/fumador | 924 | 674 | 9 (7,6–10,6) | |
| PS-ECOG | <0,001 | |||
| 0–1 | 889 | 643 | 10 (8,5–11,3) | |
| ≥2 | 110 | 95 | 2,2 (1,8–3,7) | |
| Histología | <0,05 | |||
| Escamosa | 193 | 157 | 6,7 (5,0–10,0) | |
| No escamosa | 799 | 578 | 9,3 (7,7–10,7) | |
| Localizaciones metastásicas | <0,01 | |||
| 0–1 | 510 | 364 | 10,4 (8,8–12,8) | |
| ≥2 | 495 | 376 | 6,5 (5,3–8,7) | |
| Metástasis cerebrales y/o hepáticas basales | <0,05 | |||
| Sí | 305 | 230 | 5,9 (4,4–8,2) | |
| No | 700 | 514 | 9,9 (7,9–12) | |
| LIPI | <0,001 | |||
| 0 | 418 | 287 | 13,4 (11,4–16,7) | |
| 1–2 | 417 | 332 | 4,4 (3,9–5,8) | |
| Uso previo (10 días) IBP | <0,01 | |||
| Sí | 409 | 316 | 6,2 (4,5–8,5) | |
| No | 503 | 351 | 10,8 (9,1–13,4) | |
| Uso previo (10 días) corticoides | <0,001 | |||
| Sí | 183 | 144 | 3,7 (2,8–5,8) | |
| No | 734 | 524 | 10,4 (9–12,5) | |
| Uso previo (10 días) antibióticos | 0,13 | |||
| Sí | 77 | 57 | 4,7 (3,0–7,9) | |
| No | 829 | 602 | 9,6 (7,8–11,1) | |
| PD-L1 | 0,80 | |||
| 50–89% | 679 | 504 | 9 (7,4–10,5) | |
| 90–100% | 326 | 240 | 7,6 (5,8–11,3) | |
| Dosis pembrolizumab | 0,25 | |||
| mg/kg | 124 | 92 | 11,4 (6,7–16,2) | |
| dosis fija | 835 | 636 | 7,5 (6,3–8,8) | |
| Radioterapia concomitante | 0,98 | |||
| Sí | 320 | 240 | 9,2 (6,7–11,3) | |
| No | 676 | 497 | 8,3 (6,9–10,2) | |
IBP: inhibidor de la bomba de protones; IMC: Índice de masa corporal; LIPI: Lung Immune Prognostic Index; PS-ECOG: estado funcional performance status; SLP: supervivencia libre de progresión.
Por el contrario, en este análisis no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la SLP en relación con el sexo, la administración de radioterapia concomitante, la dosis de pembrolizumab (fija frente a mg/kg), entre pacientes ≥75 y <75 años, la expresión de PD-L1 (50–89% frente a 90–100%) y la exposición previa a antibióticos (tabla 2).
En cuanto a la SG, en el análisis estadístico por subgrupos se observaron asociaciones con las mismas variables que para la SLP, añadiéndose además una relación estadísticamente significativa entre la edad ≥75 años y la exposición previa a antibióticos con una menor SG. No se encontró relación entre la SG y el sexo, la administración de radioterapia concomitante, la dosis de pembrolizumab y la expresión de PD-L1 (tabla 3).
Análisis univariante de la supervivencia global
| Variable | N.° pacientes | N.° eventos | Mediana SG (IC 95%) | p (Log-Rank) |
|---|---|---|---|---|
| Total | 1.005 | 619 | 18 (16,2–21,3) | – |
| Edad | <0,05 | |||
| ≥75 a | 212 | 144 | 13,6 (10,8–21) | |
| <75 a | 793 | 475 | 19,8 (16,8–23,4) | |
| Sexo | 0,4 | |||
| Hombre | 749 | 467 | 17,2 (15,8–21,1) | |
| Mujer | 256 | 152 | 20,6 (16,2–26,6) | |
| IMC (kg/m2) | <0,05 | |||
| <25 | 490 | 314 | 14,2 (11,5–19,8) | |
| ≥25 | 503 | 298 | 22,3 (18–26,3) | |
| Hábito tabáquico | <0,05 | |||
| No fumador | 78 | 56 | 12 (7,8–24,1) | |
| Exfumador/fumador | 924 | 561 | 18,7 (16,5–22,4) | |
| ECOG | <0,001 | |||
| 0–1 | 889 | 520 | 21,6 (18,1–25,4) | |
| ≥2 | 110 | 94 | 3,7 (2,2–5) | |
| Histología | <0,05 | |||
| Escamosa | 193 | 130 | 15,2 (10,7–18,6) | |
| No escamosa | 799 | 481 | 20 (16,8–23,9) | |
| Localizaciones metastásicas | <0,01 | |||
| 0–1 | 510 | 297 | 21 (17–27,1) | |
| ≥2 | 495 | 319 | 16,4 (12,6–20) | |
| Metástasis cerebrales y hepáticas basales | <0,01 | |||
| Sí | 305 | 202 | 13,9 (10–17,8) | |
| No | 700 | 417 | 21,2 (17,1–26) | |
| LIPI | <0,001 | |||
| 0 | 418 | 219 | 27,5 (24–35,4) | |
| 1–2 | 417 | 295 | 9,8 (7,8- 11,3) | |
| Uso previo (10 días) IBP | <0,001 | |||
| Sí | 409 | 274 | 13,3 (10,8–17,9) | |
| No | 503 | 283 | 23,6 (19,9–29,5) | |
| Uso previo (10 días) corticoides | <0,001 | |||
| Sí | 183 | 135 | 7,8 (5,8–11,9) | |
| No | 734 | 420 | 23,4 (18,5–26,7) | |
| Uso previo (10 días) antibióticos | <0,05 | |||
| Sí | 77 | 52 | 10,2 (6,2–21,8) | |
| No | 829 | 496 | 20,5 (16,9–24,1) | |
| PD-L1 | 0,47 | |||
| 50–89% | 679 | 414 | 18,5 (16,2–22,3) | |
| 90–100% | 326 | 205 | 16,9 (12,9–23,5) | |
| Dosis pembrolizumab | 0,29 | |||
| mg/kg | 124 | 76 | 21,3 (16,5–34,5) | |
| dosis fija | 835 | 535 | 16,2 (13,5–19) | |
| Radioterapia concomitante | 0,85 | |||
| Sí | 320 | 204 | 18,1 (15,8–24) | |
| No | 676 | 409 | 17,9 (15,9–22,4) | |
IBP: inhibidor de la bomba de protones; IMC: Índice de masa corporal; LIPI: Lung Immune Prognostic Index; PS-ECOG: estado funcional performance status; SG: supervivencia global.
Tras el análisis multivariante, únicamente el PS-ECOG (HR = 2,7; IC 95%: 2,0–3,5) y la exposición previa a los IBP (HR = 1,3; IC 95%: 1,1–1,6) fueron factores predictivos de una menor SG.
SeguridadDe los 1.005 pacientes de la cohorte, se notificó algún grado de toxicidad en el 61,7% (n = 620). Un 30,6% del total de pacientes presentaron 2 o más efectos adversos y 154 (15,3%) de los pacientes presentaron toxicidad G ≥ 3. Cuatro pacientes fallecieron a causa de los efectos adversos del tratamiento.
En la tabla 4 se presenta la frecuencia para cada tipo de toxicidad, así como la mediana del tiempo de aparición (meses) para cada una de ellas.
Incidencia de efectos adversos (% referidos a 1.005 pacientes)
| Tipo de toxicidad | Pacientesn (%) | Pacientes con grados 3 y 4n (%) | Mediana aparición(meses) |
|---|---|---|---|
| Cualquier Toxicidad | 620 (61,7) | 150 (14,9) | 2⁎ |
| Toxicidad cardíaca | 23 (2,3) | 5 (0,5) | 3,6 |
| Toxicidad cutánea | 194 (19,3) | 45 (4,5) | 2,9 |
| Toxicidad endocrina | 108 (10,7) | 22 (2,2) | 4,1 |
| Toxicidad gastrointestinal | 215 (21,4) | 69 (6,9) | 2,9 |
| Toxicidad hematológica | 35 (3,5) | 10 (0,9) | 4,6 |
| Toxicidad neurológica | 44 (4,4) | 17 (1,7) | 2,1 |
| Toxicidad ocular | 7 (0,7) | 0 (0) | 3,5 |
| Toxicidad pulmonar | 109 (10,8) | 44 (4,4) | 4,1 |
| Toxicidad renal | 59 (5,9) | 14 (1,4) | 5,5 |
| Toxicidad musculoesquelética | 88 (8,8) | 21 (2,1) | 3,2 |
| Astenia | 206 (20,5) | 33 (3,3) | 2 |
| Anorexia | 43 (4,3) | 10 (0,9) | 2 |
Con relación a la interrupción del tratamiento, un 12,7% de los pacientes lo hicieron debido a la aparición de efectos adversos, en ocasiones más de uno, siendo la causa más frecuente la toxicidad gastrointestinal (46,9%), seguida por la toxicidad pulmonar (33,9%) y cutánea (27,8%). La astenia (23,4%), la toxicidad renal (15,6%) y la musculoesquelética (12,2%) también constituyeron causas de suspensión del tratamiento en un porcentaje importante de pacientes. En menor proporción, las interrupciones se atribuyeron a toxicidad endocrina (10,5%), hematológica (7,8%), neurológica (6,1%), cardíaca (3,5%) y anorexia (4,3%). No se registraron suspensiones por toxicidad ocular.
Del total de 1.005 pacientes, 169 (16,8%) requirieron ingreso hospitalario debido a los efectos adversos de pembrolizumab, siendo las principales causas la toxicidad pulmonar (54 casos, 31,9% de los ingresos), la toxicidad gastrointestinal (39 casos, 23,1%) y la toxicidad neurológica (15 casos, 8,9%). Esto sugiere que las toxicidades pulmonares y gastrointestinales son las más graves en esta población. Además, 591 pacientes (58,8%) precisaron tratamiento adicional por toxicidad, destacando la toxicidad gastrointestinal (117 casos, 19,8%), la toxicidad cutánea (101 casos, 17,1%) y la toxicidad pulmonar (94 casos, 15,9%) como las más frecuentes. Es relevante señalar que algunas toxicidades, como la cutánea, presentaron baja gravedad (8 ingresos) pero alta necesidad de manejo (101 pacientes requirieron tratamiento adicional).
Respecto al análisis de supervivencia, se observaron diferencias estadísticamente significativas en las curvas de supervivencia entre pacientes con y sin presencia de toxicidades, siendo la SG más prolongada en aquellos pacientes que tuvieron al menos una toxicidad. Estos pacientes presentaron una mediana de SG de 28,3 meses (IC 95%: 23,9–34,5) frente a 6,6 meses (IC 95%: 5,1–9,2) de los pacientes que no presentaron ninguna toxicidad (p < 0,0001) (fig. 2A). Asimismo, los pacientes que experimentaron 2 o más toxicidades diferentes tuvieron una mediana de SG de 36,2 meses (IC 95%: 31,9–46,7) frente a 11,7 meses (IC 95%: 9,8–13,9) de los pacientes que no tuvieron o tuvieron 1 toxicidad (p < 0,0001) (fig. 2B).
Discusión
Los resultados de nuestro estudio muestran, tras una mediana de seguimiento de 17,9 meses, una mediana de SLP de 8,7 meses (IC 95%: 7,2–10,1) similar a la reportada en el ensayo clínico KEYNOTE-024 que fue de 7,7 meses (IC 95%: 6,1–10,2) y una mediana de SG de 18,0 meses (IC 95%: 16,2–21,3) inferior a la obtenida en dicho ensayo, 26,3 meses (IC 95%: 18,3–40,4). Esta diferencia en SG respecto al ensayo clínico pivotal podría atribuirse a la presencia en nuestra muestra de un 11% de pacientes con PS-ECOG ≥2, que constituía un criterio de exclusión en el ensayo KEYNOTE-024 y que se considera un factor predictivo de mala respuesta al tratamiento, como muestran nuestros resultados y los de otros estudios en vida real publicados18–22. Cabe señalar que el registro del estado funcional en la práctica clínica habitual puede mostrar una notable variabilidad. Aunque las categorías del PS-ECOG están bien definidas, distintos estudios han evidenciado una considerable heterogeneidad interobservador en su asignación. En este contexto, es posible que algunos pacientes clasificados como PS-ECOG 1 en la historia clínica hubieran sido considerados PS-ECOG 2 en un escenario más controlado como el de un ensayo clínico, lo que podría suponer una infraestimación del verdadero porcentaje de pacientes con PS-ECOG 2 en nuestra cohorte.
A pesar de que no existen diferencias entre el ensayo KEYNOTE-024 y nuestro estudio en la proporción de pacientes con CPNM de histología escamosa (asociada a peores resultados en supervivencia), sí existen en el porcentaje de pacientes no fumadores: 3,2% frente a 7,7%, respectivamente. Este podría ser otro de los motivos que justificasen una menor SG de los pacientes en el presente estudio, dado que la característica de no fumador está asociada a peores resultados de supervivencia20,21,23.
Otro aspecto diferencial de nuestra cohorte es el uso de radioterapia concomitante en un porcentaje considerable de pacientes (32%), práctica que no fue contemplada en el ensayo KEYNOTE-024. Aunque en nuestro análisis no se observó una asociación estadísticamente significativa entre la radioterapia y la supervivencia global, su empleo podrá actuar como un marcador indirecto de mayor carga sintomática o peor situación clínica basal que podría no estar completamente reflejada mediante el valor de PS-ECOG registrado en la historia clínica.
Por otra parte, en el análisis bivariante un IMC ≥25 kg/m2 se asoció a unos mejores datos de SLP y SG, resultados que son consistentes con los de estudios publicados recientemente24. En relación al LIPI, nuestros datos apoyan el valor de esta variable como factor predictivo de respuesta a los ICI, hecho demostrado previamente en otros estudios25. La exposición previa a corticoides, antibióticos y especialmente a IBP, que junto al PS-ECOG es uno de los factores predictivos de una menor SG tras el análisis multivariante, aparecen en nuestro estudio asociadas de forma significativa a peores datos de supervivencia. Aunque esta relación está suficientemente descrita en la bibliografía21,22,26,27, la heterogeneidad de los estudios, especialmente en lo referido a la descripción de la exposición al fármaco, no permite extraer conclusiones claras al respecto.
En cuanto a la seguridad, la frecuencia de aparición de efectos adversos de cualquier grado en este estudio es algo inferior a la reportada en el ensayo clínico pivotal (61,7% vs. 76,6%), particularmente la frecuencia de efectos adversos de G ≥ 3 (15,3% vs. 31,2%). También fue algo menor el porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento con pembrolizumab a causa de la toxicidad (12,7% vs. 13,6%).
En nuestra cohorte, 4 pacientes (0,4%), fallecieron a causa de los efectos adversos, 2 de ellos debido a toxicidad pulmonar (neumonitis) y los otros 2 debido a toxicidad cardíaca (infarto agudo de miocardio y derrame pericárdico). En el ensayo clínico KEYNOTE-024 murieron 2 pacientes (1,3%), un paciente de forma repentina por causa desconocida al principio del tratamiento y el otro por neumonitis.
Nuestros resultados confirman que el desarrollo de toxicidad durante el tratamiento con pembrolizumab podría estar relacionado con un incremento significativo en los valores de supervivencia. Además, hemos podido comprobar que existe una relación entre el número de efectos adversos experimentados y el beneficio clínico, de manera que los pacientes que desarrollan 2 o más efectos adversos tienen una mayor supervivencia global13.
Finalmente, es importante mencionar que las principales limitaciones de este estudio derivan de su carácter retrospectivo, lo que conlleva el riesgo de pérdida de información debido al infrarregistro, así como la falta de precisión en la recogida de datos inherente a este tipo de estudios. También cabe resaltar las fortalezas del mismo, que residen en su diseño multicéntrico, con un gran número de pacientes reclutados, situándose entre los estudios de vida real más numerosos en este contexto publicados recientemente19–21. Además, este estudio refleja la práctica clínica habitual en 42 hospitales de nuestro país.
A nivel general, los resultados de este estudio, tanto en efectividad como en seguridad, son consistentes con los obtenidos en el ensayo clínico KEYNOTE-024 y con los estudios en vida real revisados. Las principales diferencias, especialmente en la SG, son atribuidas a la inclusión en estos estudios de vida real de grupos de pacientes sistemáticamente excluidos de los ensayos clínicos, como son aquellos con PS-ECOG ≥2.
De forma más particular, nuestros resultados confirman que el PS-ECOG≥2 y el uso previo de IBP son factores predictivos de una menor SG y que el desarrollo de toxicidad durante el tratamiento está relacionado, a nivel estadístico, con un incremento en los valores de supervivencia.
Responsabilidades éticasEl estudio se desarrolló de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética y de Investigación con Medicamentos del Hospital General de Alicante con fecha 01 de abril de 2021 y número de registro 2021–002. Para los pacientes que habían fallecido se autorizó la exención de la obtención del consentimiento informado.
FinanciaciónEste proyecto recibió una ayuda económica en la convocatoria de la SEFH para ayuda de proyectos a los grupos de trabajo de 2020–2021.
Conflicto de interesesLos autores de este trabajo no tienen ningún conflicto de intereses en la realización de este trabajo.
AgradecimientosLos autores agradecemos a todos los farmacéuticos que han participado en la recogida y depuración de los datos.
Presentación en congresosOrganización: Congreso Americano de Oncología (ASCO). Lugar. Chicago. Fecha: 31/5–4/62024.
Organización: Servicios de Farmacia y Oncología del Hospital de Toledo. Lugar. Toledo. Fecha: 27–30/11/2024.
Responsabilidad y cesión de derechosTodos los autores aceptamos la responsabilidad definida por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (disponible en http://www.icmje.org/).
Declaración de contribución de autoría CRediTAmparo Burgos: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Supervision, Project administration, Methodology, Data curation, Conceptualization. Teresa Calleja: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Supervision, Project administration, Methodology, Data curation, Conceptualization. María Sacramento Díaz: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Methodology, Data curation, Conceptualization. Garbiñe Lizeaga: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Methodology, Data curation, Conceptualization. Cristina Ibáñez: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Data curation. Carmen María Valencia: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Data curation. Mónica Carbajales: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Methodology, Data curation, Conceptualization. David Conde: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Data curation. Juan Francisco Marín: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Methodology, Data curation, Conceptualization. Margarita Garrido: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Methodology, Data curation, Conceptualization. Raúl Díez: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Methodology, Data curation, Conceptualization. María José Martínez: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Methodology, Data curation, Conceptualization. María Larrosa: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Methodology, Data curation, Conceptualization. Estela Moreno: Writing – review & editing, Validation, Methodology, Conceptualization.
