La hemorragia subaracnoidea por rotura de un aneurisma intracraneal (HSAa) representa aproximadamente el 5% de todos los ictus. Sin embargo, a pesar de los importantes avances en el diagnóstico y tratamiento de la HSAa, la mortalidad global sigue siendo alta, en torno al 35%, y aproximadamente el 20% de los supervivientes presentan una morbilidad significativa1,2. La complicación más frecuente de la HSA es el vasoespasmo arterial (estrechamiento de las arterias cerebrales), con una incidencia estimada de hasta el 70%. El vasoespasmo es el principal mecanismo causante de la isquemia cerebral diferida (ICD) e infarto cerebral por la disminución del flujo sanguíneo cerebral. La ICD se produce entre el 20 y el 40% de los pacientes, principalmente entre los días 4 y 14 tras la HSAa3,4. La ICD es responsable de una morbilidad grave (déficit neurológico, trastornos neuropsiquiátricos, etc.), una peor calidad de vida (institucionalización, incapacidad para volver al trabajo, etc.) y un aumento de la mortalidad5,6. La hipertensión sistémica inducida, el mantenimiento de la euvolemia y la angioplastia endovascular (con vasodilatadores intraarteriales y angioplastia con balón) son las principales opciones terapéuticas para el tratamiento del vasoespasmo4,7. Sin embargo, los mecanismos que conducen a la pérdida de viabilidad del tejido cerebral secundaria a la ICD son más complejos que el vasoespasmo aislado8 y el tratamiento dirigido únicamente al vasoespasmo en las grandes arterias cerebrales ha tenido un impacto limitado sobre la ICD, los resultados funcionales o la mortalidad9–12. La profilaxis con el antagonista del calcio nimodipino no afecta a la vasculatura cerebral, pero reduce en un tercio los resultados desfavorables13. Por otro lado, un estudio reciente sugiere que el drenaje lumbar profiláctico de líquido cefalorraquídeo (LCR) tras una HSAa reduce la incidencia de isquemia cerebral diferida, las tasas de infarto cerebral y de desenlaces desfavorables a los 6 meses14; sin embargo, estos resultados, aunque prometedores, requieren confirmación.

En ausencia de terapias alternativas eficaces, la milrinona intravenosa (IV) e intraarterial (IA) ha sido empleada en el tratamiento y la prevención de la ICD secundaria a HSAa. Su uso se fundamenta en evidencia limitada, principalmente proveniente de estudios observacionales no controlados. Aunque se han reportado resultados clínicos y angiográficos favorables, no existen ensayos clínicos aleatorizados que respalden su eficacia. El mecanismo de acción beneficioso no se ha esclarecido completamente, siendo atribuible posiblemente a efectos inotrópicos y vasodilatadores cerebrales.

A pesar de la existencia de varias revisiones sistemáticas15–18 que han evaluado el uso de la milrinona en el vasoespasmo cerebral y la ICD tras la HSAa, persisten importantes lagunas en el conocimiento. La síntesis más completa disponible hasta 2020 incluyó un metaanálisis15 que se basó en un único ensayo clínico aleatorizado, lo que limita de forma significativa la precisión y la robustez de sus conclusiones. Además, desde la publicación de dichas revisiones, se han comunicado nuevos estudios observacionales, series de casos ampliadas y análisis comparativos que no han sido integrados de manera global en una revisión narrativa reciente. En este contexto, una revisión narrativa actualizada permite contextualizar críticamente la evidencia disponible, integrar resultados heterogéneos y discutir su aplicabilidad clínica, sin pretender sustituir el valor metodológico de futuras revisiones sistemáticas basadas en ensayos clínicos aleatorizados de mayor calidad.

Dado que los estudios incluidos en la literatura evalúan una amplia variedad de desenlaces, resulta relevante clarificar algunos conceptos que se emplean a lo largo del manuscrito. La mejoría angiográfica hace referencia al aumento del calibre arterial o a la reversión parcial o completa del vasoespasmo, documentada mediante angiografía convencional, tomografía computarizada o Doppler transcraneal. El resultado funcional se evalúa habitualmente mediante la escala de Rankin modificada (mRS), considerándose favorable una puntuación ≤2. Otros desenlaces relevantes incluyen la incidencia de ICD, la necesidad de terapias endovasculares de rescate, la aparición de infartos cerebrales y la seguridad del tratamiento, especialmente en relación con eventos hemodinámicos adversos.

El objetivo de la presente revisión narrativa es presentar y contextualizar la evidencia clínica existente sobre la eficacia de la milrinona en el tratamiento del vasoespasmo secundario a la HSAa, integrando sus fundamentos farmacológicos y fisiopatológicos relevantes, y establecer recomendaciones para su uso sobre la base de la literatura revisada.

El manuscrito se organiza de la siguiente manera: en primer lugar, se revisan los fundamentos farmacológicos de la milrinona y su posible papel en la fisiopatología del vasoespasmo cerebral. Posteriormente, se presenta una síntesis de la evidencia clínica disponible, agrupando los estudios según el tipo de administración y el diseño metodológico. Finalmente, se discuten de forma crítica los principales hallazgos, limitaciones y perspectivas futuras, incluyendo el papel de los ensayos clínicos aleatorizados en curso o recientemente finalizados.

La búsqueda bibliográfica se llevó a cabo en las bases de datos PubMed, EMBASE, ScienceDirect y la Cochrane Database, sin restricción de fecha de publicación. Se utilizaron los términos en inglés: «milrinone», «vasospasm», «delayed cerebral ischemia» y «subarachnoid hemorrhage», combinados mediante los operadores booleanos «AND» y «OR» para optimizar la sensibilidad de la búsqueda.

Se incluyeron estudios de cualquier diseño metodológico, tales como ensayos clínicos aleatorizados, estudios observacionales, series de casos e informes de caso. También se consideraron tanto artículos completos como resúmenes (abstracts), siempre que ofrecieran información relevante para el objetivo de la revisión. Asimismo, se revisaron estudios experimentales y de investigación básica relevantes para la comprensión de los mecanismos farmacológicos y fisiopatológicos de la milrinona en el contexto del vasoespasmo cerebral.

En cuanto al idioma, se incluyeron estudios publicados en inglés, así como aquellos publicados en otros idiomas siempre que dispusieran de una versión en inglés accesible. En este sentido, el estudio identificado originalmente en portugués cuenta con una versión publicada en inglés y, por tanto, fue considerado elegible para su inclusión.

Se excluyeron los artículos duplicados y aquellos que no abordaran de manera específica el uso de milrinona en el contexto de vasoespasmo cerebral o isquemia cerebral tardía tras hemorragia subaracnoidea. La selección y evaluación inicial de los estudios fueron realizadas de forma independiente por 2 revisores (Irene Cavada y Eva Esther Tejerina). Las discrepancias se resolvieron mediante discusión y consenso entre los mismos autores firmantes del manuscrito. No fue necesaria la intervención de un tercer revisor.

La última búsqueda bibliográfica se llevó a cabo el 30 de junio de 2025.

La estrategia de búsqueda permitió identificar un total de 28 registros potencialmente relevantes. Tras la eliminación de duplicados y la evaluación del título y del resumen, se seleccionaron 21 estudios para su inclusión final en la presente revisión narrativa, de acuerdo con los criterios previamente definidos.

La evidencia se presenta siguiendo un orden predominantemente cronológico, desde los primeros estudios publicados hasta los trabajos más recientes. No obstante, se otorga un mayor énfasis descriptivo y analítico a aquellos estudios considerados de mayor relevancia clínica o metodológica, independientemente de su año de publicación.

La milrinona se presenta como una opción terapéutica prometedora en el tratamiento de la ICD tras la HSAa, debido a su mecanismo de acción basado en la inhibición selectiva y competitiva de la fosfodiesterasa tipo III (PDE3). Esta inhibición conlleva un aumento en los niveles intracelulares de adenosín monofosfato cíclico (AMPc), segundo mensajero que activa las proteínas cinasas dependientes de AMPc (PKA), promoviendo un efecto inotrópico positivo sobre los cardiomiocitos y una potente vasodilatación en la musculatura lisa, incluida la vascular cerebral (efecto inodilatador)19,20.

A nivel molecular, la proteína G acoplada a los receptores β2-adrenérgicos (reguladores del tono vascular) activa la adenilato ciclasa y facilita la conversión de ATP en AMPc, lo que induce la relajación de la musculatura lisa vascular al disminuir la concentración intracelular de calcio. Paralelamente, el incremento de AMPc estimula la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), promoviendo la síntesis de óxido nítrico (NO), que, a través de la activación de la guanilato ciclasa y la producción de guanosín monofosfato cíclico (GMPc), contribuye a la desfosforilación de la cadena ligera de miosina (proceso esencial para que se produzca la contracción de la musculatura lisa vascular)21–24.

Además, un aspecto relevante de la milrinona es su efecto antiinflamatorio y protector sobre el endotelio. Al aumentar los niveles de AMPc, favorece la producción de óxido nítrico, lo que no solo induce vasodilatación, sino que también inhibe la agregación plaquetaria y la formación de trombos, reduce la liberación de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), interleucina (IL)-1β e IL-6, y bloquea la activación de la vía del factor nuclear kappa B (NF-κB), clave en la regulación de la respuesta inflamatoria, disminuye la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y el estrés oxidativo y limita la adhesión y migración de leucocitos al endotelio al reducir la expresión de moléculas de adhesión25. Estos mecanismos contribuyen a preservar la función endotelial, crucial en la regulación del tono vascular y la integridad de la barrera hematoencefálica, y a mitigar la inflamación vascular y el daño cerebral secundario.

Desde la publicación del primer estudio en 2001, el uso de milrinona como tratamiento del vasoespasmo cerebral sintomático en pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSAa) ha sido evaluado en múltiples estudios26–45, cuyos hallazgos se resumen en la tabla 1. En general, se trata de estudios observacionales (la mayoría sin grupo comparador, salvo 5 estudios34,37–39,42) que respaldan su efecto vasodilatador y su eficacia tanto como tratamiento inicial como terapia de rescate.

En un estudio observacional26, se administró milrinona en 7 pacientes con HSAa con puntuación I-II en la escala World Federation of Neurosurgical Societies (WFNS) mediante infusión IA (4–15 mg) seguida de perfusión IV continua (0,50–0,75 μg/kg/min) durante un máximo de 2 semanas, observándose en el estudio angiográfico una dilatación arterial significativa en la arteria cerebral media (ACM), aunque sin evaluación de resultados funcionales ni datos de seguridad. El mismo grupo27 demostró posteriormente una baja incidencia de vasoespasmo angiográfico mediante la irrigación cisternal con milrinona en una serie de 12 pacientes con HSAa grave, con vasoespasmo angiográfico documentado en 2 de los 11 pacientes evaluados y vasoespasmo sintomático en 3 pacientes.

En otro estudio que incluyó28 22 enfermos con HSAa (WFNS IV-V) y vasoespasmo confirmado mediante angiografía, se administró una dosis inicial IA de 8 mg de milrinona, seguida de una perfusión IV en dosis progresivas (de 0,5 hasta 1,5 μg/kg/min) durante 2 semanas tras el sangrado inicial. Se reportó un incremento promedio del 53% en el diámetro vascular, principalmente en vasoespasmos severos. Los efectos secundarios fueron leves (taquicardia e hipopotasemia) y no se registraron casos de hipotensión clínicamente relevantes.

En años posteriores, diversos estudios reforzaron el potencial de la milrinona como tratamiento de rescate en casos de vasoespasmo cerebral sintomático y refractario tras HSAa. Romero et al.29 demostraron una mejoría angiográfica significativa en todos los pacientes tratados con milrinona IA, incluso en aquellos con vasoespasmo refractario a terapias convencionales. Schmidt et al.30, en una amplia serie retrospectiva, observaron mejoría angiográfica en el 91% de los procedimientos, incluyendo casos tratados con milrinona sola o en combinación con nicardipino. Shankar et al.31 también observaron una mejoría angiográfica significativa del vasoespasmo proximal tras la administración intraarterial de milrinona en la mayoría de los tratamientos (13/15; 87%), requiriéndose angioplastia con balón en los casos sin respuesta adecuada. En todos estos estudios, la milrinona mostró un perfil de seguridad aceptable, siendo la hipotensión el efecto adverso más frecuente, aunque en general manejable con vasopresores.

Posteriormente, se publicó el protocolo del Hospital Neurológico de Montreal32, aplicado en 88 pacientes con vasoespasmo mediante bolos IV de milrinona (0,1–0,2 mg/kg) seguidos de dosis escalonadas de una infusión IV continua (0,75 μg/kg/min hasta un máximo de 1,25 μg/kg/min). La administración IA se reservó como terapia de rescate. El 68% de los pacientes precisaron fármacos vasopresores, aunque sin eventos cardiovasculares graves, y el 80% presentaron buenos resultados funcionales (escala Rankin modificada [mRS] ≤ 2 al año).

Estudios publicados en los años siguientes33–36 respaldan la eficacia de la milrinona en el tratamiento del vasoespasmo cerebral. Sherif y Duman33,34 reportaron mejoría angiográfica y clínica significativa tras la administración IA, sin eventos adversos graves. Ghanem35, en un estudio con grupo comparativo, mostró que la combinación de milrinona IV y noradrenalina redujo la incidencia de vasoespasmo y mejoró los parámetros clínicos frente al uso exclusivo de noradrenalina. Hejčl36 observó mejoría angiográfica en el 92% de los procedimientos con milrinona IV, con recuperación clínica en la mayoría de los casos y escasa toxicidad, también en pacientes conscientes con déficit focal.

Otros estudios recientes sugieren que la milrinona IV tiene un efecto vasodilatador directo sobre las arterias cerebrales espásticas, lo que podría mejorar el flujo cerebral en pacientes con vasoespasmo secundario a HSA, sin poder establecer si este efecto se traduce en una mejoría de los resultados funcionales. Steiger HJ et al.37 documentaron una resolución visible del vasoespasmo macroscópico en el 43% de los 98 pacientes con ICD tratados con milrinona IV y noradrenalina, y una mejoría apreciable en la perfusión cerebral; sin embargo, no fue posible aislar el efecto específico de la milrinona.

Rouanet et al.38 compararon milrinona IV y noradrenalina sobre 27 eventos de ICD, observando una mayor reversión del vasoespasmo ecográfico con milrinona, aunque sin diferencias funcionales al alta o a los 3 meses. Adicionalmente, Lakhal et al.39 estudiaron el efecto hemodinámico de la hipertensión arterial (HTA) inducida (con noradrenalina en caso necesario), frente a HTA inducida combinada con la infusión IV de milrinona. Solo el grupo que recibió milrinona mostró una reducción significativa en la velocidad del flujo en la arteria cerebral media, independientemente de la presión arterial media o el gasto cardíaco. La administración intratecal de milrinona40,41 también se demuestra como una estrategia segura para reducir la incidencia de ICD, aunque sin evidenciar mejoras funcionales a corto plazo. Adicionalmente, en formato abstract se han publicado pequeñas series retrospectivas de pacientes y casos clínicos (tabla 1S y tabla 2S - Material Suplementario) que concluyen que la milrinona, tanto IV como IA, es segura y efectiva para tratar el vasoespasmo cerebral pos-HSA, incluso en casos refractarios, logrando mejorías tanto angiográficas como clínicas rápidas y sostenidas.

En un análisis retrospectivo reciente42, la administración exclusiva de milrinona IV mostró una eficacia similar a la combinación IA más IV para tratar el vasoespasmo cerebral tras HSAa, sin diferencias significativas en la reversión del vasoespasmo (71% protocolo IA + IV vs. 64% protocolo IV, p = 0,36), en la necesidad de terapia de rescate o en los resultados funcionales al año (mRS ≤ 2, 67% vs. 77%; p = 0,48). Los eventos adversos fueron infrecuentes y distribuidos equitativamente, respaldando la utilidad del esquema intravenoso exclusivo como alternativa eficaz y más accesible.

Más recientemente, en otro estudio retrospectivo observacional43, se analizaron 322 pacientes con HSAa, de los que 110 (34%) desarrollaron ICD con vasoespasmo demostrado por imagen. Se utilizó milrinona IV en el 97% de los casos con una duración media de 12 días, y se utilizaron vasopresores en el 40% de los casos durante una mediana de 4 días. En 21 pacientes (19%) se requirió un procedimiento endovascular de rescate, con el que se logró revertir el 32% de los vasos afectados y mejorar el estado neurológico en el 76% de los pacientes. Aunque el 40% de los pacientes presentó nuevos infartos cerebrales, solo el 21% estuvieron relacionados con vasoespasmo. El 65% de los pacientes alcanzó un buen resultado funcional (mRS 0–2) a los 4 meses. Los efectos adversos de la milrinona fueron poco frecuentes a pesar de las dosis IV de hasta 2,5 μg/kg/min, aunque se observó hipotensión en el 15% de los pacientes e hipotensión grave en el 2,4%.

Por último, el estudio más recientemente publicado44 evaluó de forma retrospectiva 130 pacientes con vasoespasmo o ICD, de los cuales 73 recibieron milrinona IV (bolo de 50 μg/kg seguido de una infusión de 0,5 a 1,25 μg/kg/min) con la posibilidad de asociar vasopresores y terapia endovascular de rescate según la respuesta clínica. Los resultados mostraron que el uso de milrinona se asoció con una mejoría clínica en el 59% de los pacientes sintomáticos, así como con una reducción significativa en el uso de vasopresores (20% vs. 84%; p < 0,01) y de terapias endovasculares (31% vs. 56%; p = 0,02) en comparación con quienes no la recibieron. Aunque la diferencia en los resultados funcionales favorables (mRS 0–2 a los 6 meses) no fue estadísticamente significativa (66% vs. 48%, p = 0,058), el análisis ajustado por factores de confusión mostró una débil tendencia positiva entre la milrinona y el buen pronóstico funcional (ORa 2,46; IC 95%: 0,90–6,71; p = 0,08). En el emparejamiento por puntuación de propensión que incluía edad, presencia de hemorragia intracerebral o hidrocefalia, puntuación de Fisher modificada y enfermedad cardíaca, los pacientes que recibieron milrinona IV tenían un 30% más de probabilidades de tener un buen resultado (coeficiente 0,30; IC 95%: 0,05–0,55; p = 0,02), aunque el 10% de los tratados con milrinona tuvieron eventos hemodinámicos adversos (hipotensión o arritmias).

El primer ensayo clínico aleatorizado45 comparó el efecto profiláctico del sulfato de magnesio (infusión de 500 mg/día) frente a la milrinona (infusión intravenosa de 0,5 μg/kg/min), ambos administrados de forma protocolizada durante 21 días, en 90 pacientes con HSAa. El grupo tratado con magnesio presentó una menor incidencia de vasoespasmo (10% vs. 23%; p = 0,007), mejores resultados neurológicos evaluados mediante la escala de coma de Glasgow a los 7, 14 y 21 días, así como una menor incidencia de hipotensión y menor necesidad de vasopresores. Estos hallazgos sugieren que la administración profiláctica de la milrinona presenta un menor efecto sobre la incidencia de vasoespasmo y se asocia a una mayor incidencia de hipotensión en comparación con el tratamiento con magnesio. Aunque este ensayo evalúa una estrategia profiláctica y no el tratamiento del vasoespasmo establecido, se incluye en la presente revisión por ser el único ensayo clínico aleatorizado con resultados publicados hasta la fecha y por aportar información relevante sobre el perfil de eficacia vascular y seguridad de la milrinona en pacientes con HSAa.

El estudio MILRISPASM, publicado por Lakhal K et al. en 202146, fue un estudio observacional controlado que comparó 2 estrategias terapéuticas para el tratamiento del vasoespasmo secundario a HSAa, ambas con un recurso endovascular a demanda que incluía la administración de milrinona intravenosa y angioplastia con balón, tanto como tratamiento de primera línea como de rescate. Se incluyeron 94 pacientes consecutivos: 41 tratados con milrinona IV (0,5–1,5 μg/kg/min) bajo un protocolo institucional estricto más hipertensión inducida (mantenimiento de cifras de presión arterial media entre 100 y 120 mmHg), y 53 pacientes de una cohorte histórica tratados exclusivamente con hipertensión inducida, que sirvieron como grupo control.

En la comparación de las características basales de ambos grupos, hubo un porcentaje mayor, no significativo, de pacientes con aneurismas en la circulación anterior en el grupo control, mientras que en el grupo tratado con milrinona hubo una mayor tasa de vasoespasmo angiográfico severo y una mayor duración de la hipertensión inducida. En términos de seguridad, la infusión fue suspendida prematuramente en el 29% de los pacientes tratados con milrinona, principalmente por hipotensión refractaria a pesar de dosis altas de noradrenalina. La milrinona IV se asoció con una mayor incidencia de poliuria, hiponatremia e hipopotasemia, mientras que no se observaron diferencias significativas en la incidencia de arritmias graves, isquemia miocárdica o trombocitopenia entre los grupos. La infusión de milrinona se asoció de forma independiente con una menor probabilidad de discapacidad funcional significativa a los 6 meses (mRS ≥ 2; OR ajustado 0,28; IC 95%: 0,10–0,77) y una menor incidencia de infarto cerebral relacionado con vasoespasmo (OR ajustado 0,19; IC 95%: 0,04–0,94). Asimismo, el grupo tratado con milrinona presentó una reducción significativa en el uso de procedimientos endovasculares, incluyendo milrinona intraarterial y angioplastia con balón, tanto como tratamiento de primera línea como de rescate (15% vs. 53%; OR ajustado 0,12; IC 95%: 0,04–0,38). Las tasas de reincorporación laboral y mortalidad a los 6 meses fueron similares en ambos grupos.

La relevancia del estudio MILRISPASM radica en que constituye, hasta el momento, el único estudio observacional controlado que ha demostrado una mejoría funcional estadísticamente significativa en pacientes con vasoespasmo cerebral secundario a HSAa tratados con milrinona IV. Sin embargo, este estudio presenta varias limitaciones que deben ser consideradas al interpretar sus resultados. En primer lugar, su diseño observacional, unicéntrico y la ausencia de un cálculo previo del tamaño muestral, junto con un tamaño de muestra relativamente reducido y la combinación de datos retrospectivos y prospectivos, limitan la posibilidad de establecer relaciones causales y pueden afectar la potencia estadística para detectar diferencias en algunos desenlaces. Asimismo, las diferencias no controladas entre los periodos de estudio podrían haber influido en los resultados. La intervención evaluada no permite una comparación directa entre la hipertensión inducida como tratamiento único y su combinación con milrinona IV, dado el uso concomitante, según criterio clínico, de tratamientos endovasculares de rescate, incluyendo milrinona intraarterial y angioplastia con balón. El umbral arbitrario establecido para la suspensión de la milrinona (noradrenalina >1,5 μg/kg/min) pudo haber condicionado la tasa de discontinuación del fármaco. Los datos sobre el desenlace funcional a los 6 meses se obtuvieron a partir de historias clínicas, sin una evaluación estructurada ni cegamiento, lo que introduce un potencial sesgo de evaluación. La adjudicación de los infartos cerebrales como secundarios al vasoespasmo, y no a otras etiologías, resulta compleja y puede estar sujeta a error diagnóstico, pese a la aplicación de criterios clínico-radiológicos uniformes. Asimismo, no se realizó un análisis formal de costo-efectividad ni se evaluó el impacto económico derivado de la reducción en procedimientos invasivos o discapacidad. Por último, el carácter unicéntrico del estudio y su tamaño muestral limitado restringen la generalización de los hallazgos.

Varias revisiones sistemáticas15–18 han analizado el uso de milrinona IV en el tratamiento del vasoespasmo cerebral secundario a HSAa; destacan el efecto beneficioso de la milrinona en la resolución del vasoespasmo, con buenos resultados tanto clínicos como angiográficos, y un pronóstico funcional favorable en la mayoría de los pacientes tratados. Una de estas revisiones, publicada en 202418, incluyó 10 estudios no aleatorizados (7 retrospectivos y 3 prospectivos, incluido el estudio MILRISPASM), y reportó desenlaces funcionales favorables en el 72,4% de los 446 pacientes analizados. Sin embargo, también se observó una alta incidencia de efectos adversos, particularmente hipotensión (reportada en hasta un 93,3% en un estudio), así como arritmias, hipopotasemia y casos aislados de embolia pulmonar. Los autores concluyen que, a pesar de que algunos estudios sugieren beneficios funcionales con el uso de milrinona IV, la mayoría de los estudios incluidos presentaban limitaciones metodológicas significativas, como diseños no controlados, muestras pequeñas y heterogeneidad en las intervenciones. En consecuencia, la evidencia actual sigue siendo insuficiente para recomendar el uso rutinario de milrinona IV en este contexto, especialmente en pacientes críticos, debido al riesgo de eventos adversos y la baja calidad de los datos disponibles.

La Neurocritical Care Society47 establece que no puede recomendarse el uso de milrinona en la prevención o tratamiento del vasoespasmo cerebral y la ICD secundaria a la HSAa debido a la ausencia de estudios controlados y aleatorizados que respalden su eficacia. Por su parte, la American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA)4 reconoce que la milrinona se ha empleado recientemente con fines preventivos frente a la ICD, basándose en estudios no aleatorizados y limitados en cuanto a la calidad metodológica. Señala que, aunque la infusión IV de milrinona durante el periodo de mayor riesgo de ICD parece ser bien tolerada y potencialmente beneficiosa en la reducción del vasoespasmo o ICD sintomáticos, su mecanismo de acción no está claramente establecido. En consecuencia, sugiere que el papel de la milrinona, aunque prometedor, requiere validación adicional mediante investigaciones clínicas más rigurosas.

Actualmente, están en marcha 2 ensayos clínicos cuyos resultados podrían arrojar luz sobre las dudas que persisten sobre la eficacia y la seguridad de la milrinona IV en la prevención o tratamiento del vasoespasmo cerebral y la ICD secundaria a HSAa, dada la ausencia actual de evidencia sólida de alta calidad. Uno de ellos es el estudio OPTIMIL48(Cerebral Hemodynamic Optimization by Milrinone to Prevent Delayed Cerebral Ischemia.NCT04282629), que se está llevando a cabo en el Hospital Universitario de Toulouse (Francia). Se trata de un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y prospectivo que analiza la eficacia de la milrinona IV para optimizar la hemodinámica cerebral y prevenir la ICD durante el periodo de alto riesgo (día 4 al día 14) en pacientes con hemorragia subaracnoidea grave por rotura de aneurisma intracraneal (WFNS IV-V) frente a placebo. El objetivo principal es evaluar, en pacientes comatosos y sedados tras una HSA grave (WFNS IV–V), el efecto de 10 días de milrinona frente a placebo, además del tratamiento habitual, sobre el volumen de las lesiones secundarias a ICD medidas mediante TC al mes. Como desenlaces secundarios evaluará el impacto de la terapia con milrinona IV sobre los resultados funcionales y la mortalidad. De acuerdo con la última actualización disponible en el registro del estudio (septiembre de 2024), el ensayo se encontraba en fase de reclutamiento, con una muestra prevista de 234 pacientes y una finalización estimada para julio de 2025. El segundo estudio denominado MIVAR49 (Milrinone infusion for VAsospam treatment in subarachnoid hemoRrhage. NCT04362527) se está realizando en el Hospital Universitario de Angers (Francia). Se trata de un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con HSAa y vasoespasmo confirmado por TC, en el que se comparan los efectos de la milrinona IV (bolo de 0,1 mg/kg seguido de perfusión continua de 1 μg/kg/min) frente a placebo. La administración del tratamiento debe iniciarse dentro de las 6 horas posteriores al diagnóstico y mantenerse entre 48 horas y 14 días. El objetivo principal es evaluar la proporción de pacientes con un buen resultado funcional a los 3 meses, definido como una puntuación en la escala modificada de Rankin (mRS) ≤ 2. Este ensayo ha finalizado su fase de reclutamiento con la inclusión de 370 pacientes; sin embargo, en el momento de la última actualización no se han publicado aún los resultados.

La presente revisión narrativa sintetiza la evidencia clínica disponible sobre el uso de la milrinona en el manejo del vasoespasmo cerebral y la isquemia cerebral diferida tras hemorragia subaracnoidea aneurismática. En conjunto, los estudios incluidos en esta revisión muestran que la milrinona, administrada por vía IV e IA, se asocia de forma consistente con una mejoría angiográfica significativa del vasoespasmo cerebral, tanto a nivel proximal como distal. Sin embargo, los datos resumidos en la tabla 1 evidencian que esta mejoría angiográfica no se traduce de manera uniforme en beneficios funcionales sostenidos. Mientras que algunos estudios observacionales y controlados sugieren una reducción en la discapacidad funcional y en la incidencia de infarto cerebral relacionado con vasoespasmo, otros no muestran diferencias significativas en los desenlaces funcionales, especialmente en poblaciones con HSAa grave. Estos hallazgos refuerzan la noción de que la resolución angiográfica del vasoespasmo, aunque necesaria, no es suficiente por sí sola para garantizar un mejor pronóstico funcional.

Esta discordancia entre la mejoría angiográfica y los desenlaces clínicos puede explicarse por la compleja fisiopatología de la isquemia cerebral diferida, que involucra no solo el vasoespasmo de grandes vasos, sino también disfunción microvascular, alteración de la autorregulación cerebral, inflamación y fenómenos de despolarización cortical propagada. La tabla resume que, incluso en estudios con tasas elevadas de reversión angiográfica, persiste una incidencia no despreciable de infartos cerebrales y discapacidad funcional, lo que subraya la necesidad de evaluar desenlaces clínicamente relevantes más allá de los hallazgos angiográficos.

Un aspecto relevante que emerge de la revisión de la tabla 1 es que la mayoría de los estudios que emplean milrinona intravenosa la integran dentro de una estrategia hemodinámica multimodal, con uso sistemático de hipertensión inducida mediante vasopresores. En este contexto, resulta difícil aislar el efecto específico de la milrinona frente al de la optimización hemodinámica global. Además, la elevada incidencia de hipotensión y la necesidad frecuente de soporte vasopresor reflejan que la milrinona debe utilizarse con precaución, especialmente en pacientes con reserva cardiovascular limitada.

A pesar de las limitaciones metodológicas, la información resumida en la tabla 1 permite identificar patrones relativamente consistentes que pueden orientar la práctica clínica:

• Selección de pacientes: la milrinona se ha utilizado principalmente en pacientes con vasoespasmo sintomático o ICD, incluyendo poblaciones con HSAa grave (WFNS IV–V).

• Vía de administración: la vía intravenosa se emplea como tratamiento sostenido, mientras que la administración intraarterial se reserva para casos refractarios o como terapia de rescate.

• Dosis: las dosis intravenosas oscilan habitualmente entre 0,5 y 1,5 μg/kg/min, mientras que las dosis intraarteriales varían entre 4 y 15 mg por procedimiento, ajustadas según la respuesta angiográfica.

• Estrategias hemodinámicas: la mayoría de los estudios combinan la milrinona con hipertensión inducida, lo que requiere un uso cuidadoso de vasopresores y monitorización estrecha.

• Evaluación de respuesta: se basa en parámetros clínicos, Doppler transcraneal y angiografía, reconociendo que la mejoría angiográfica no siempre se correlaciona con la evolución funcional.

• Duración del tratamiento: la infusión intravenosa suele mantenerse entre 7 y 14 días, condicionada por la tolerancia hemodinámica.

• Estrategias de rescate: incluyen la administración intraarterial de milrinona y angioplastia con balón.

• Tratamiento concomitante: el nimodipino se mantiene como tratamiento estándar en la mayoría de los protocolos y se utiliza de forma concomitante con milrinona, extremando la vigilancia hemodinámica.

Los datos provenientes de estudios observacionales muestran una tendencia hacia la mejoría hemodinámica por efecto vasodilatador directo y una posible reducción en la necesidad de intervenciones endovasculares con el uso de milrinona como tratamiento del vasoespasmo secundario a la HSAa, aunque sin clara evidencia de beneficio en cuanto a los resultados funcionales. La ausencia de ensayos clínicos aleatorizados, la heterogeneidad metodológica, la falta de grupos control adecuados y las complicaciones asociadas, especialmente la hipotensión y los desequilibrios electrolíticos, limitan la capacidad de establecer recomendaciones firmes sobre su uso, por lo que las guías clínicas más recientes no recomiendan el empleo rutinario de milrinona en esta indicación. Sin embargo, ensayos clínicos en curso como OPTIMIL y MIVAR podrían aportar evidencia sólida que permita definir con mayor precisión su eficacia, perfil de seguridad y lugar en la estrategia terapéutica. Hasta entonces, su uso debe reservarse a contextos de investigación clínica o como terapia compasiva de rescate en situaciones de vasoespasmo refractario a las alternativas terapéuticas establecidas.

Los autores declaran que el presente trabajo no ha implicado la utilización de datos de pacientes ni la participación de sujetos humanos, por lo que se encuentra exento de la aprobación por parte del Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC).

Los autores declaran que esta investigación no recibió ninguna subvención específica de organismos de financiación de los sectores público, comercial o sin fines de lucro.

Todas las personas que figuran como autores cumplen con los criterios de autoría, y todos los autores certifican que han participado suficientemente en la obra como para asumir la responsabilidad pública del contenido, incluida la participación en el concepto, el diseño, el análisis, la redacción, la revisión crítica del contenido intelectual y la aprobación definitiva de la versión que se presenta.

Todos los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.

Únicamente se ha hecho uso de inteligencia artificial generativa (IA) y tecnologías asistidas por IA en el proceso de redacción para mejorar el lenguaje y la legibilidad, y siempre bajo supervisión y control humano. Los autores han revisado y editado el resultado de manera detenida.

Los autores declaran que el presente manuscrito no ha sido enviado ni publicado previamente en ninguna revista científica, ni ha sido presentado total o parcialmente en congresos, reuniones científicas u otros eventos académicos.

Irene Cavada Carranza: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Methodology, Investigation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Eva Esther Tejerina Álvarez: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Methodology, Investigation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Teresa Molina García: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Methodology, Investigation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. José Ángel Lorente Balanza: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Methodology, Investigation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization.