El tratamiento antirretroviral (TAR) ha mejorado significativamente la esperanza de vida de las personas que viven con el VIH/sida (PVVS) al reducir las tasas de morbimortalidad1. El envejecimiento progresivo de las PVVS se traduce en un aumento de la polifarmacia, lo que posteriormente incrementa el riesgo de efectos adversos (EA), interacciones farmacológicas y prescripciones potencialmente inadecuadas2.

En la última década, han aparecido nuevos fármacos que ofrecen más eficacia, mejores perfiles de tolerabilidad y toxicidad, y con pautas posológicas y formulaciones más cómodas que los medicamentos tradicionales. Como resultado, las tasas de fracaso virológico observados con los TAR iniciales han disminuido significativamente en cohortes observacionales3,4. El principal motivo de la interrupción del tratamiento en el pasado fue la intolerancia y la toxicidad asociadas a los fármacos utilizados en los TAR5; sin embargo, la optimización del perfil de seguridad de nuevos fármacos ha permitido reducir los EA asociados.

Varios estudios han identificado como factores que contribuyen a la interrupción, los tratamientos complejos, varias tomas diarias, el tratamiento con un inhibidor de la proteasa (IP) o una carga vírica basal elevada6,7. Más allá de estos factores, se han producido avances y cambios significativos tanto en el ámbito clínico como en la atención farmacéutica. Por tanto, podemos decir que se ha producido un cambio hacia nuevas causas de interrupción derivadas de la optimización farmacoterapéutica. El concepto de farmacoterapia optimizada se centra en asegurar que cada persona reciba las alternativas farmacoterapéuticas más adecuadas para su situación clínica. La optimización farmacoterapéutica implica la simplificación de los tratamientos, como reemplazar la triterapia por la terapia dual o el cambio de tratamiento para evitar posibles interacciones con otros fármacos esenciales en la farmacoterapia del paciente8.

Sin embargo, la mayoría de los estudios que investigan las causas de la interrupción del tratamiento se realizaron antes de o durante la adopción generalizada de los tratamientos con inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa (INSTI). Los ensayos controlados y aleatorizados que involucran tratamientos innovadores, compuestos principalmente por varios INSTI, han demostrado sistemáticamente una eficacia, tolerabilidad y facilidad de administración favorables9. Estos atributos impulsan la interrupción de un tratamiento en aras de una optimización farmacoterapéutica. Sin embargo, existen pocos estudios que comparen los regímenes de tratamiento más antiguos con los más modernos (basados predominantemente en INSTI), especialmente en lo que respecta a su durabilidad y a los motivos de interrupción del tratamiento10,11.

El objetivo principal de este estudio fue determinar los cambios en las razones por las que se produce interrupción de los TAR a lo largo de 12 años. En segundo lugar, comparamos la tasa anual de interrupción en los TAR y los factores asociados.

Un total de 789 PVVS cumplieron los criterios de inclusión y fueron elegibles para los análisis en el periodo comprendido entre enero de 2010 y diciembre de 2021. Los pacientes eran predominantemente varones (88,2%) y la mediana de edad en el momento de la interrupción del régimen TAR fue de 47 años (IQR, 40–52 años). En el momento de la interrupción del TAR, el 84,3% de las PVVS estaban virológicamente suprimidas y el 90,1% tenían un recuento de células CD4 ≥ 200 células/μl. En la tabla 1, se muestran las características basales de los pacientes en la primera interrupción. Las características basales de los pacientes en las discontinuaciones sucesivas se presentan en el material suplementario (tabla 1, segunda interrupción; tabla 2, tercera interrupción).

A lo largo del tiempo, se han producido cambios significativos en la composición de los regímenes de los TAR, impulsados principalmente por la introducción de nuevos fármacos como los INSTI o los medicamentos coformulados que facilitan la prescripción PCU. Durante el periodo inicial de 2010 a 2015, el régimen de TAR más prescrito antes de la interrupción consistía en 2 ITIAN y un IP (47,7%), seguido de una pauta basada en ITINN (41,5%). En el periodo posterior, se hicieron más frecuentes los regímenes de TAR compuestos por 2 ITIAN y un ITINN (52,7%).

Por otro lado, los regímenes de TAR retomados tras una interrupción en el primer periodo se asemejaron a los tratamientos previos a dicha interrupción, con una mayor prevalencia de combinaciones basadas en ITINN (35,5%) y combinaciones basadas en IP (32,5%). Por el contrario, durante el periodo 2016–2021 comenzaron a predominar los regímenes TAR basados en INSTI (35,5%). De las 789 PVVS que interrumpieron el TAR, el 41,2% cambió a un TAR de PCU. El porcentaje de PCU experimentó un aumento significativo, pasando del 26,3% durante el periodo 2010–2015 a un remarcable 72,5% entre 2016 y 2021 (p < 0,01).

Atendiendo a los periodos de duración de la prescripción de TAR definidos hasta la interrupción, se observa que 103 de los 789 pacientes (13,1%) interrumpieron el tratamiento en el corto plazo, el 12,1% en el medio plazo y el 74,8% en el largo plazo. De todas las PVVS que suspendieron el tratamiento de TAR, 485 tuvieron una segunda interrupción (69,4% en el largo plazo) y 243 una tercera interrupción (71,8% en el largo plazo). La mediana de duración del TAR hasta la interrupción fue de 45 meses (IQR: 13–69). La mediana de duración hasta la interrupción fue mayor en el periodo 2016–2021 (77 meses; IQR: 22–111) que en el periodo anterior (38 meses; IQR: 13–69).

El principal motivo de interrupción del régimen TAR fue la decisión clínica (50,2%), seguido de los EA (37,9%), el fracaso virológico (9,5%), la decisión del paciente (1,4%) y otros (1%). Centrándonos en los motivos asociados a la decisión clínica, predomina la simplificación del tratamiento (46,6%), seguida de la optimización (43,1%) y la evitación de interacciones farmacológicas (10,3%). La descripción completa de los motivos asociados a la interrupción del TAR por periodo estudiado se muestra en la tabla 2.

La tasa de interrupción por EA disminuyó con el tiempo (47,5% para 2010–2015 y 18% para 2016–2021), mientras que la interrupción por modificación de la decisión clínica mostró una tendencia creciente (38,6 y 74,2% durante 2010–2015 y 2016–2021, respectivamente). No se informó a menudo el fracaso virológico como motivo de interrupción del TAR, y su porcentaje no varió significativamente entre los periodos estudiados. En el periodo 2016–2021, el cambio de régimen por decisión clínica asociada a la optimización terapéutica aumentó significativamente respecto al periodo 2010–2015 (53,6% frente a 33,2%). Sin embargo, la decisión clínica asociada a la simplificación del tratamiento se redujo y la prevención de interacciones se mantuvo constante durante todo el periodo de estudio.

Centrándonos en los factores asociados a la interrupción del TAR, mediante la prueba de log-rank se identificaron asociaciones estadísticamente significativas entre la edad de la PVVS en el momento de la interrupción (p < 0,01), la carga vírica plasmática detectable (p = 0,04), el régimen TAR previo a la interrupción (p < 0,01), la comorbilidad (p < 0,01) y el año de inicio del TAR (p < 0,01). Se realizaron análisis temporales para identificar los factores pronósticos asociados a la interrupción del TAR. Estos factores, con la excepción del año de inicio del TAR, se muestran en los gráficos de Kaplan–Meier de la figura 1: A) edad en el momento de la interrupción; B) carga vírica en plasma; C) régimen TAR antes de la interrupción; D) presencia de comorbilidades. Una figura suplementaria incluida ilustra la proporción acumulada de durabilidad de los TAR antes de la interrupción, basada en el régimen TAR antes de la interrupción (fig. 1) durante los 2 periodos analizados: A) 2010–2015; B) 2016–2021, para diferenciar los patrones farmacológicos a lo largo de los marcos temporales estudiados.

Figura 1.

Proporción acumulada de durabilidad del tratamiento antirretroviral previa a la interrupción.

(0,17MB).

Las PVVS mayores de 50 años fueron más propensas a interrumpir el TAR que las menores de 50 años (HR 1,45; IC 95% 1,24-1,69). La presencia de comorbilidades fue significativamente más propensa a provocar la interrupción del régimen TAR (HR 1,25; IC 95% 1,08-1,45). Además, los pacientes que tenían algún tratamiento concomitante al TAR tenían mayor riesgo de interrupción (HR 1,17; IC 95% 1,01-1,37). Sin embargo, no se encontraron diferencias con respecto a la polifarmacia. Considerando los regímenes TAR previos a la interrupción, observamos que un régimen basado en IP (HR 1,37; IC 95% 1,06-1,78) o uno basado en INSTI (HR 2,22; IC 95% 1,44-3,34) antes de la interrupción se asocia con mayores tasas de modificación, en comparación con otras combinaciones. La interrupción del TAR es mayor en el periodo 2010–2015 que en el 2016–2021 (HR 2,31; IC 95% 1,92-2,76).

Se realizaron 3 modelos multivariantes para identificar las diferencias existentes entre los periodos de tiempo definidos para el estudio. En la tabla 3 se presentan los resultados de los modelos multivariantes de riesgos proporcionales de Cox de los factores asociados a la interrupción del TAR.

Nuestro análisis de cohorte examinó la tendencia y los factores asociados a la interrupción de regímenes TAR durante el periodo comprendido entre 2010 y 2021 en condiciones de la práctica clínica habitual. Los resultados describen la evolución de la principal causa de interrupción del TAR a lo largo de los años, destacando la importancia que ha adquirido en los últimos años la decisión clínica de optimizar la farmacoterapéutica. Por otro lado, observamos una reducción en la interrupción del tratamiento por EA durante el periodo de estudio.

En línea con lo publicado por otros estudios, en los últimos años se ha observado una tendencia hacia una mayor duración del tratamiento con TAR antes de la interrupción11,17. En nuestra cohorte, las razones principales para modificar el régimen se atribuyen principalmente a los EA asociados al TAR y a decisiones clínicas encaminadas a la simplificación del régimen terapéutico y la optimización de la terapia.

En consecuencia, hipotetizamos que a lo largo del periodo estudiado se produciría un cambio en el motivo principal de la interrupción a favor de la optimización terapéutica, debido al desarrollo de nuevos fármacos tan importantes como los INSTI con un perfil buen de eficacia y seguridad, así como al aumento de regímenes TAR con la alternativa de estrategias PCU18,19. Nuestros hallazgos confirman que, en el periodo 2016–2021, la optimización farmacoterapéutica por parte de médicos fue significativamente más prevalente como factor impulsor de la modificación del tratamiento.

En el periodo 2010–2015, la principal causa de interrupción fueron los EA relacionados con TAR, lo que está en consonancia con estudios anteriores20,21. En el periodo 2016–2021, se produjo un cambio notable en los patrones de prescripción, marcado por la rápida adopción de tratamientos basados en INSTI y la sustitución de los tratamientos basados en IP e ITINN. Además, hubo una ligera disminución en la interrupción debida al fracaso virológico (10,5% en 2010–2015 y 7,4% en 2016–2021), lo que indica que la introducción de tratamientos bien tolerados y eficaces, incluyendo las PCU, han llevado a una mejor adherencia y menores tasas de fracaso virológico.

Los regímenes de una toma diaria, especialmente las PCU, muestran una mayor durabilidad del tratamiento, algo demostrado en otros estudios22,23. Este efecto se debió probablemente a la mejor adherencia observada con estas pautas de tratamiento y que permiten la optimización farmacoterapéutica en los pacientes polimedicados24. Nuestros datos confirmaron dicha tendencia, ya que observamos un mayor número de tratamientos PCU posteriores a la interrupción, principalmente en 2016–2021.

Varios estudios de cohortes europeos que examinan la interrupción de los regímenes TAR iniciales con seguimiento de un año, particularmente en los pacientes sin tratamiento previo, indican que los tratamientos que incorporan INSTI y estrategias de PCU exhiben menores tasas de interrupción25,26. Nuestra diferencia respecto a este estudio radicó en la inclusión de pacientes con y sin tratamiento previo. Sin embargo, los resultados siguieron la tendencia de otros estudios publicados.

Debido a las comorbilidades relacionadas con la edad, la población de PVVS de edad avanzada requiere a menudo un tratamiento concomitante al del régimen de TAR27,28. Los pacientes de mayor edad presentan tasas superiores de interrupción, posiblemente relacionadas con las comorbilidades y los tratamientos concomitantes29. En el análisis multivariante general de nuestro estudio, ser una PVVS mayor de 50 años y con comorbilidades se asoció a la interrupción del régimen TAR. Aunque el análisis bivariante indicó una mayor probabilidad de interrupción del TAR cuando existía un tratamiento concomitante, la diferencia no alcanzó significación estadística en el análisis multivariante.

El cambio, como principal causa de interrupción, pone de manifiesto tanto la mejora de los fármacos incluidos en los esquemas de medicación antirretroviral como un mejor manejo terapéutico de las PVVS de más edad y presentan más comorbilidades. Sin embargo, no debemos limitarnos a la evaluación clínica y es necesario incorporar una evaluación multidimensional que incluya a los pacientes y considere otros aspectos como los resultados notificados por los pacientes.

A pesar de estos resultados, una de las principales limitaciones del estudio fue su carácter unicéntrico, y por lo tanto, existe la posibilidad de que se hayan favorecido ciertas guías en detrimento de otras y que se haya creado un sesgo de selección. Sin embargo, las consultas de enfermedades infecciosas en nuestro centro siguieron guías de práctica clínica nacionales e internacionales, lo que estandarizó la práctica asistencial con los diferentes centros nacionales que siguen las mismas directrices de trabajo, reduciendo así el sesgo.

En conclusión, nuestra cohorte muestra características similares en la interrupción de TAR que las notificadas en otros países europeos. Los resultados de este estudio indican una disminución de la interrupción debida a EA a lo largo del tiempo. Esta tendencia se atribuye probablemente a la mejora de la efectividad y el perfil de seguridad, así como a pautas posológicas más simples con nuevos regímenes que emplean estrategias de PCU, y los tratamientos basados en INSTI. Se identificaron varios factores que mostraron una asociación significativa con la interrupción del TAR, como PVVS mayores de50 años y la presencia de comorbilidades. Además, en el periodo 2016–2021, se encontró una mayor tasa de interrupción por decisión clínica asociada a la optimización farmacoterapéutica, que supuso el uso de regímenes con INSTI y PCU.

El estudio cumple todos los requisitos éticos y fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Sevilla-Sur (C.I. 0174-N-20). Este estudio se realizó de acuerdo con las directrices de la Declaración de Helsinki para la investigación biomédica

Ninguna a declarar.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Enrique Contreras Macías: Conceptualization, Data curation, Formal analysis, Investigation, Methodology, Writing – original draft, Writing – review & editing, Project administration, Validation, Visualization. Antonio Gutiérrez-Pizarraya: Data curation, Methodology, Project administration, Validation, Writing – review & editing. Juan Antonio Pineda Vergara: Conceptualization, Formal analysis, Investigation, Methodology, Supervision, Validation, Visualization. Ramón Morillo Verdugo: Conceptualization, Investigation, Methodology, Supervision, Validation, Writing – original draft, Writing – review & editing.