sacituzumab govitecan es una terapia antineoplásica compuesta por un anticuerpo monoclonal dirigido al antígeno Trop2, conjugado con SN-38, un metabolito activo de irinotecán que inhibe la topoisomerasa I. Está indicado para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo metastásico en pacientes que han recibido al menos 2 líneas de tratamiento previas, con al menos una en contexto metastásico. El SN-38 se elimina mediante glucuronización mediada por las enzimas uridindifosfato-glucuronosiltransferasas-1A1 (UGT1A1), presentes en el hígado. Mutaciones en el gen UGT1A1 disminuyen la expresión de estas enzimas, lo que eleva la concentración de SN-38 y, en consecuencia, se incrementa la toxicidad del fármaco, especialmente en forma de neutropenia y diarrea. Este estudio tiene como objetivo analizar la relación entre los polimorfismos del gen UGT1A1 y la toxicidad asociada al tratamiento con sacituzumab govitecan, además de revisar la utilidad del cribado genético previo al inicio de la terapia.
Métodosse realizó una revisión bibliográfica no sistemática sobre el impacto de los polimorfismos del gen UGT1A1 en la seguridad del tratamiento con sacituzumab govitecan en pacientes con cáncer de mama triple negativo. La búsqueda incluyó fuentes bibliográficas primarias, secundarias y comunicaciones de congresos de oncología.
Resultadoslas pacientes tratadas con sacituzumab govitecan con el genotipo mutado UGT1A1*28/*28 tienen una mayor probabilidad de padecer efectos adversos hematológicos de grado ≥ 3: neutropenia (incidencia aproximada del 60% respecto al 40% de los genotipos 1/*1 y 1/*28), neutropenia febril (18% homocigotos vs. 5% heterocigotos y 3% wild-type), anemia grado ≥ 3 (15% vs. 6% y 4%, respectivamente); así como diarrea grado ≥ 3 (24% vs. 13% y 6%, respectivamente). Además, las tasas de discontinuación de tratamiento son mayores en individuos *28/*28 (6% respecto al 1% heterocigotos y 2% wild-type).
Conclusioneslas pacientes homocigotas para el alelo UGT1A1*28 presentan un riesgo significativamente mayor de desarrollar efectos adversos graves. A pesar de la relación evidente entre los polimorfismos UGT1A1 y la toxicidad de sacituzumab govitecan, la revisión sugiere que no hay consenso suficiente sobre la necesidad de realizar un cribado genético sistemático. Sin embargo, los hallazgos indican que este tipo de cribado podría ser útil para la identificación de pacientes en riesgo y personalizar la terapia con sacituzumab govitecan.
Sacituzumab govitecan is an antineoplastic therapy composed of a monoclonal antibody directed to the Trop2 antigen, conjugated to SN-38, an active metabolite of irinotecan that inhibits topoisomerase I. It is indicated for the treatment of metastatic triple-negative breast cancer in patients who have received at least two prior lines of treatment, with at least one in the metastatic context. SN-38 is eliminated by glucuronidation mediated by uridine diphosphate-glucuronosyltransferase-1A1 (UGT1A1) enzymes, present in the liver. Mutations in the UGT1A1 gene decrease the expression of these enzymes, which increases the concentration of SN-38 and, consequently, increases the toxicity of the drug, especially in the form of neutropenia and diarrhea. This study aims to analyze the relationship between UGT1A1 gene polymorphisms and toxicity associated with treatment with sacituzumab govitecan, in addition to reviewing the usefulness of genetic screening prior to starting therapy.
MethodsA non-systematic literature review was conducted on the impact of UGT1A1 gene polymorphisms on the safety of sacituzumab govitecan treatment in patients with triple-negative breast cancer. The search included primary and secondary literature sources and communications from oncology conferences.
ResultsPatients treated with sacituzumab govitecan with the UGT1A1*28/*28 mutated genotype are more likely to experience grade more than 3 hematologic adverse events: neutropenia (approximate incidence of 60% compared to 40% for 1/*1 and 1/*28 genotypes), febrile neutropenia (18% homozygotes vs. 5% heterozygotes and 3% wild-type), grade more than 3 anemia (15% vs. 6% and 4%, respectively); as well as grade more than 3 diarrhea (24% vs. 13% and 6%, respectively). Additionally, treatment discontinuation rates are higher in *28/*28 individuals (6% compared to 1% heterozygotes and 2% wild-type).
ConclusionsPatients homozygous for the UGT1A1*28 allele are at significantly increased risk of developing serious adverse events. Despite the clear relationship between UGT1A1 polymorphisms and sacituzumab-govitecan toxicity, the review suggests that there is insufficient consensus on the need for systematic genetic screening. However, the findings indicate that such screening could be useful for identifying patients at risk and personalizing sacituzumab govitecan therapy.
El cáncer de mama (CM) representa casi el 30% de todos los tumores diagnosticados en mujeres, lo que lo convierte en el tumor más frecuente en la población femenina1. Se trata de un conjunto de enfermedades neoplásicas con diferentes características moleculares. Entre ellas, el cáncer de mama triple negativo (CMTN) constituye entre el 15 y 20% de los casos2. Este subtipo se asocia a un peor pronóstico, en comparación con el resto de las neoplasias de mama, y se caracteriza molecularmente por la ausencia de expresión de receptores estrogénicos (RE), progestágenos (RP) y factor de crecimiento epidérmico 2 (HER2) en las células tumorales, lo que limita las opciones terapéuticas con acción dirigida para su tratamiento2.
Hasta la fecha, los tratamientos de elección para el CMTN han sido esquemas de quimioterapia (QT) clásica con bajas tasas de respuesta y escaso control de la enfermedad. El desarrollo de terapias de acción dirigida comenzó con el uso de los inhibidores de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en pacientes con mutaciones germinales en BRCA1/2 (olaparib) mostrando algunos resultados esperanzadores. Posteriormente, la inmunoterapia con bloqueantes de la unión del ligando PD-L1 al receptor de la muerte celular programada-1 (PD-1), atezolizumab y pembrolizumab, asociados a QT en tumores que expresan PD-L1 en estadios avanzados, se han posicionado como los estándares de tratamiento. Sin embargo, el uso de estas 2 terapias se limita a las pacientes portadoras de mutación germinal en BCRA o bien expresión de PD-L1. Por esta razón, se ha continuado investigando en la búsqueda de terapias que puedan ser eficaces para la mayoría de las pacientes con CMTN3.
Sin embargo, desde el año 2020 por parte de la FDA (U.S. Food and Drug Administration) y 2021 por la EMA (European Medicines Agency), sacituzumab govitecan (SG) presenta la indicación para el tratamiento de CMTN metastásico (CMTNm) en pacientes que han recibido previamente al menos 2 líneas de tratamiento, siendo una de ellas en contexto metastásico4. Esta indicación está basada en los resultados del estudio ASCENT5; ensayo fase III abierto, aleatorizado y multicéntrico, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de SG en pacientes con CMTN irresecable o metastásico que hubiesen recibido 2 o más tratamientos sistémicos previos. En este estudio se comparó SG frente a QT en monoterapia a elección del investigador (eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina), mostrando una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 5,6 meses en el brazo de SG y de 1,7 meses en el brazo de QT (HR 0,41; IC 95% 0,32–0,52; p < 0,001). Se evaluó también la supervivencia global, siendo de 12,1 y 6,7 meses, respectivamente (HR 0,48; IC 95% 0,38–0,59; p < 0,001).
Recientemente, además, SG ha recibido autorización por la EMA para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos (RH+), HER2 negativo, que hayan recibido terapia endocrina y al menos 2 terapias sistémicas adicionales en el contexto avanzado. No obstante, en España esta indicación no está incluida en la prestación farmacéutica por parte del Sistema Nacional de Salud4.
SG forma parte del grupo de los anticuerpos conjugados, constituido por un anticuerpo monoclonal humanizado frente al antígeno 2 de superficie celular del trofoblasto (Trop2) conjugado al SN-38 (metabolito activo de irinotecán), al que debe su acción antineoplásica. Su mecanismo de acción es equivalente al resto de los anticuerpos conjugados comercializados; una vez SG se une al Trop2 se internaliza en la célula tumoral liberando el SN-38, que inhibe la topoisomerasa I, produciéndose daño en el ADN que conduce a la apoptosis y muerte celular6.
Su metabolito activo, el SN-38, es eliminado del organismo mediante glucuronización a través de las uridin difosfato (UDP) glucuronosiltransferasas 1A1 (UGT1A1) hepáticas. Mutaciones en los genes UGT1A1, UGT1A7 y UGT1A9 pueden reducir la expresión de estas enzimas, aumentando la concentración de SN-38 y, consecuentemente, la toxicidad potencial del fármaco en forma de neutropenia y diarrea6,7. Los pacientes portadores de los alelos UGT1A1*28 y UGT1A1*6 en homocigosis o heterocigosis presentan una reducción de expresión de la proteína, llevando a una menor actividad glucuronizadora y mayor riesgo de toxicidad en comparación con los pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*1. En la población española, la incidencia de este genotipo homocigoto mutado es del 9%, mientras que del heterocigoto es del 51%. Existen otros polimorfismos del UGT1A que también modifican el metabolismo del SN-38, aunque con menor relevancia clínica8.
En la tabla 1 se indican las variantes alélicas del UGT1A1 y su actividad fenotípica, y en la tabla 2 se muestran los diferentes diplotipos del UGT1A1 y sus fenotipos6,9.
Un aspecto destacable es que la FDA contraindica el uso concomitante del fármaco con inhibidores de la UGT1A1 debido al riesgo de acumulación de SN-38, lo que podría aumentar la toxicidad. De manera similar, la AEMPS advierte precaución en su uso. Sin embargo, en general, ninguna agencia reguladora recomienda realizar un cribado genético del UGT1A1 antes de iniciar el tratamiento. En cambio, para irinotecán existen pautas específicas tanto de la FDA como de organizaciones científicas, que sugieren ajustar la dosificación en función del genotipo UGT1A1, especialmente cuando se administran dosis superiores a 180 mg/m2 en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico10–13. Esta diferencia es relevante, ya que una dosis de SG genera una concentración de SN-38 de 90 ng/ml, mientras que una dosis de irinotecán de 350 mg/m2 (muy superior a la empleada en el tratamiento del cáncer colorrectal) produce solo 56 ng/ml14,15.
El objetivo de este trabajo es realizar una revisión sobre el perfil de toxicidad de SG mediante el análisis de los datos disponibles sobre la influencia que los polimorfismos del gen UGT1A presentan sobre la exposición y toxicidad del tratamiento con SG en pacientes con CMTNm, y si ello pudiera establecer la necesidad de realizar un genotipado previo al inicio de tratamiento.
MétodosSe llevó a cabo una revisión bibliográfica no sistemática completa sobre el perfil de toxicidad de SG, analizando el impacto de las mutaciones en el gen UGT1A en la exposición al fármaco y en la seguridad del tratamiento. Además, se exploró la evidencia disponible sobre la necesidad de realizar una determinación de polimorfismos genéticos antes de iniciar el tratamiento con SG.
La metodología utilizada en esta revisión no siguió un enfoque sistemático, debido a que en los artículos finalmente seleccionados se empleaba estadística descriptiva al abordar y comparar los efectos adversos entre los distintos genotipos. Además, existía heterogeneidad al mostrar los resultados obtenidos.
La búsqueda de artículos se realizó en PubMed, Embase, Scopus, Web of Science, Cochrane y Epistemonikos, sin limitación del año de publicación y hasta mayo de 2024, incluyendo fuentes bibliográficas primarias y secundarias. La búsqueda también incluyó comunicaciones a los principales congresos de oncología médica como el de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y el de la European Society for Clinical Oncology (ESMO) con resultados relevantes y que aún no se encontraran publicados en la literatura científica.
Para la búsqueda se emplearon los términos «UGT1A1 polymorphism AND Sacituzumab Govitecan», «Glucuronosyltransferase pharmacogenomics AND Sacituzumab govitecan», «security AND Sacituzumab govitecan», «Sacituzumab govitecan AND toxicity AND UGT1A1».
ResultadosEn las bases de datos mencionadas previamente, se identificaron inicialmente un total de 38 trabajos. Tras realizar una revisión preliminar, se eliminaron los duplicados y aquellos estudios que no cumplían con los criterios de inclusión. Como resultado, se seleccionaron finalmente 5 trabajos. En la figura 1 se recoge el diagrama de flujo del proceso de selección de los artículos.
En los siguientes apartados se describe el perfil de toxicidad y la influencia de los polimorfismos del UGT1A en la seguridad del tratamiento con SG según la evidencia científica actual16.
Influencia de los polimorfismos del UGT1A1 en la toxicidad de sacituzumab govitecanLa toxicidad derivada del uso de SG es la conocida con el uso de irinotecán y se han analizado en diferentes estudios de desarrollo clínico del fármaco, entre otros estudios.
Los efectos adversos (EA) más frecuentes observados en el ensayo IMMU-132-0117 en aquellas pacientes con CMTN que recibieron SG fueron: náuseas (67%), neutropenia (64%), diarrea (62%), fatiga (55%) y anemia (50%). Los EA de grado 3 o superior se presentaron en el 10% de participantes en el estudio, destacando la anemia y neutropenia. El 32% de las pacientes que presentaron EA graves requirieron hospitalización, siendo el 7% por neutropenia febril, 6% vómitos, 4% diarrea y 3% disnea. Se descontinuó el tratamiento por toxicidad en 3 pacientes (2,8%)8.
En el estudio ASCENT5, los principales EA fueron: neutropenia (64% en el grupo de SG frente a 43% en el de QT estándar), diarrea (59% vs. 12%, respectivamente), náuseas (57% vs. 26%), alopecia (46% vs. 16%) y fatiga (45% vs. 30%), en ese mismo orden. La neutropenia de grado ≥ 3 se presentó en un 51% de los pacientes tratados con SG, comparado con el 33% en el grupo de QT. Un mayor número de pacientes en el grupo de SG recibió factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF) en comparación con el grupo de QT (49% vs. 23%). Las interrupciones de dosis ocurrieron en un 61% de los casos en el grupo de SG, frente al 33% en el grupo de QT.
En el ensayo clínico fase III TROPiCS-0213 realizado en pacientes con cáncer de mama metastásico (CMm) RH+ y HER2- se incluyeron un total de 543 pacientes, de las cuales 268 fueron tratadas con SG frente a 271 tratadas con QT convencional en monoterapia (eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina). Los principales EA detectados en la rama de SG respecto a QT fueron respectivamente: neutropenia (70% vs. 54%), diarrea (57% vs. 17%), náuseas (55% vs. 31%). Un 74% de pacientes tratadas con SG presentaron toxicidad grado ≥ 3 frente al 60% de la rama comparadora, como fue la neutropenia grado ≥ 3 (51% vs. 38%). A lo largo del tratamiento se administró G-CSF en el 54% de pacientes del grupo de SG y 34% del grupo de QT.
Finalmente, también se describen datos de seguridad en el estudio fase II TROPHY-U-0114, aunque se realizó en pacientes con cáncer urotelial metastásico (CUm) tras progresión a QT basada en platino e inhibidores del checkpoint. Se trata de un ensayo clínico de una única cohorte de tratamiento con SG en el que se incluyeron un total de 113 pacientes con CUm que recibieron dosis de SG de 10 mg/kg los días 1 y 8 del ciclo de 21 días (las mismas que para CMTN). Los EA más frecuentemente observados fueron: diarrea (65%), náuseas (60%), fatiga (52%), alopecia (47%), neutropenia (46%) y anemia (33%). Los EA de grado ≥ 3 incluyeron: neutropenia (35%), anemia (14%), diarrea (10%) y neutropenia febril (10%). La neutropenia se manejó con reducciones de dosis o interrupciones, el 30% de los pacientes recibieron G-CSF como tratamiento de soporte (el 18% desde el ciclo 1 y el resto de pacientes en ciclos sucesivos).
La determinación del genotipo del UGT1A1 se realizó en los estudios pivotales mencionados anteriormente, junto con la evaluación de la seguridad para cada variante.
En la tabla 3 se resume la clasificación de pacientes incluidos en los estudios de desarrollo clínico del fármaco según la prevalencia del genotipo:
Clasificación de pacientes por genotipo en cada estudio y principales efectos adversos
| Autor (Estudio) | Tipo de estudio | Población del estudio | Pacientes genotipados (n)a | Genotipo UGT1A1 | Neutropenia grado≥3 | p | Diarrea grado≥3 | p | Reducciones de dosis | p | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1/*1 | 1/*28 | 28/*28 | 1/*1 | 1/*28 | 28/*28 | 1/*1 | 1/*28 | 28/*28 | 1/*1 | 1/*28 | 28/*28 | |||||||
| n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | |||||||
| Bardia et al. (IMMU-132)17 | EC fase I/II | Pacientes con cáncer epitelial | 146 | 63 (43) | 64 (44) | 46 (9,3) | 24 (28) | 35 (39) | 11 (58) | 0,073 | 5 (8) | 3 (5) | 2 (16) | 0,024 | n.d. | n.d. | ||
| Rugo et al. (ASCENT)5,18 | EC fase III | CMTNm en recaída o refractario | 250 | 113 (44) | 96 (37) | 34 (13) | 60 (53) | 45 (47) | 20 (59) | n.d. | 11 (10) | 9 (9) | 5 (15) | n.d. | 20 (18) | 18 (19) | 12 (35) | n.d. |
| Rugo et al. (TROPiCS-0219) | EC fase III | CMm HER2-/RH+ previamente tratado | 268 | 103 (38) | 119 (44) | 25 (9) | 46 (45) | 68 (57) | 16 (64) | n.d. | 6 (6) | 15 (13) | 6 (24) | n.d. | 26 (25) | 49 (41) | 10 (40) | n.d. |
| Tagawa et al. (TROPHY-U-0120) | EC fase II | CUm localmente avanzado e irresecable | 105 | 45 (39,8) | 47 (41,6) | 14 (13) | 14 (31) | 17 (36) | 7 (50) | n.d. | 24 (53) | 34 (72) | 10 (71) | n.d. | 1 7(38) | 16 (34) | 6 (43) | n.d. |
CMTNm: cáncer de mama triple negativo metastásico; CUm: cáncer urotelial metastásico; n.d.: abreviatura de no disponible.
En el estudio IMMU-132 se observó que aquellos pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 presentaron un riesgo incrementado de neutropenia, presentándose en el 33, 38,3 y 60,9% de los pacientes con genotipos 1/*1, 1/*28 y 28/*28, respectivamente. Lo mismo sucedió con neutropenias de grado ≥ 3, presentándose en el 28% (1/*1), 39% (1/*28) y 58% (28/*28) de los pacientes analizados retrospectivamente.
En el estudio sobre la seguridad de SG del ensayo clínico ASCENT se obtuvieron resultados similares a las del estudio IMMU-132 respecto a pacientes con variantes del gen UGT1A1*28. Los EA que condujeron a reducciones de dosis se observaron en el 18, 19 y 35% de pacientes wild type, heterocigotos y homocigotos mutados, respectivamente18.
Los EA de grado ≥ 3 fueron más frecuentes en pacientes homocigotos 28/*28, entre las que se incluyen: neutropenia febril grado ≥ 3 (3% wild-type, 5% heterocigotos y 18% homocigotos), anemia grado ≥ 3 (4, 6 y 15%, respectivamente) o diarrea grado ≥ 3 (10, 9 y 15%, respectivamente). En este estudio, el porcentaje de suspensiones del tratamiento fue del 61% en el grupo de SG y de un 33% en el de QT, realizándose reducciones de dosis en el 22 y 26% de pacientes, respectivamente. Al evaluar la eficacia de SG, se obtuvieron SLP mayores en pacientes en los que suspendió la dosis o se interrumpió el tratamiento, respecto a cuando se administraron dosis plenas. Concretamente, se observó una mediana de SLP de 8,3 meses con SG en comparación con 2,9 meses con QT con reducción de dosis, y 4,6 vs. 1,5 meses, respectivamente, sin reducciones, así como una SLP de 5,7 meses con SG en comparación con 2,7 meses con QT con la suspensión de tratamiento, mientras que se observaba una SLP de 4,2 vs. 1,6 meses, respectivamente, cuando no se producían discontinuaciones de tratamiento.
Resultados similares se observaron en el estudio TROPiCS-0219, con un perfil de seguridad similar en los pacientes genotipados. Los individuos homocigotos para el alelo *28 presentaron tasas más altas de discontinuación de tratamiento debido a efectos secundarios de grado ≥ 3 respecto a los heterocigotos y wild-type (92, 75 y 67%, respectivamente). Concretamente, se observó diarrea grado ≥ 3 en el 24, 13 y 6% de pacientes, respectivamente.
En pacientes con CUm (estudio TROPHY-U-0120) los resultados fueron similares, observando EA grado ≥ 3 como neutropenia en el 31% de pacientes wild-type, 36% en los pacientes heterocigotos y 50% en los pacientes homocigotos, así como anemia grado ≥ 3 en el 13, 19 y 29%, respectivamente. Se produjo interrupción del tratamiento en el 42, 43 y 71% de pacientes y suspensión en el 7, 6 y 14%, respectivamente. En el estudio de Wong et al., realizado en práctica clínica habitual, se incluyó a un total de 68 pacientes, de los cuales el 25% eran homocigotos y el 35% heterocigotos. Se observó una suspensión del tratamiento por toxicidad significativamente mayor en individuos *28/*28 (HR 5,52, IC 95% 1,15–6,49, p = 0,039)21.
Recomendaciones sobre la realización de un genotipado previo al inicio de tratamientoTodos los estudios pivotales concluyen en que existe impacto de los polimorfismos del gen UGT1A1 en la seguridad de tratamiento con SG, pero que debe evaluarse en profundidad en futuros ensayos clínicos, por lo que en la actualidad no recomiendan realizar un genotipado previo al inicio del tratamiento.
Igualmente, en la ficha técnica de SG (Trodelvy®), no se contemplan ajustes de dosis según el genotipo del UGT1A1, únicamente se recomienda un seguimiento más estrecho de aquellas pacientes que presenten las variantes genéticas del gen UGT1A1, tales como el alelo UGT1A1*28 debido a una actividad enzimática reducida4. Pese a ello, no se plantea realizar un genotipado del gen UGT1A1 previo al inicio de tratamiento con SG. No obstante, sí se realizan modificaciones de tratamiento en caso de aparición de neutropenia grado 4 ≥ 7 días, neutropenia febril grado 3–4 o neutropenia grado 3–4 que produzca retraso en la administración. En esta situación la recomendación es administrar G-CSF como profilaxis secundaria. En una segunda aparición de toxicidad debe reducirse la dosis de SG un 25% y administrar G-CSF, en un tercer episodio reducirse la dosis un 50% y administrar G-CSF. Y finalmente, si existe una cuarta vez debería suspenderse el tratamiento. Para toxicidades no hematológicas el manejo es similar respecto a las reducciones de dosis.
Influencia de los polimorfismos del UGT1A1 en la exposición a sacituzumab govitecanDe acuerdo con el análisis farmacocinético (PK) no compartimental de SG en los estudios IMMU-132-01 e IMMU-132-05 (ASCENT), el volumen de distribución de SG es de 2,96 l y la vida media SG y SN-38 libre son 15,3 y 19,7 horas, respectivamente.
Se han desarrollado modelos farmacocinéticos poblacionales de SG a partir de los datos de 529 pacientes del IMMU-132-01 y ASCENT, tanto de SG como del SN-38 libre, observándose que el fármaco presenta una cinética bicompartimental con eliminación de primer orden22,23. En ninguno de ellos se observó influencia de las covariables estudiadas (edad, sexo, insuficiencia renal moderada-severa, insuficiencia hepática moderada-severa, albúmina, estado ECOG, tipo de tumor, expresión de Trop2 ni genotipo UGT1A1). En un trabajo publicado por el laboratorio comercializador en el que se estimaba la exposición a SG y SN-38 libre, se emplea un modelo PK desarrollado con datos de 237 pacientes de los estudios IMMU-132-01, ASCENT e IMMU-132-06, con datos de genotipado del gen UGT1A1 (31,5% *1/*1; 13,6% *1/*28 y 12,4% *28/*28)18. Las áreas bajo la curva (AUC) estimadas de SG fueron: 9.790 , 9.481 y 9.370 mg.h/ml para wild-type, heterocigotos y homocigotos, respectivamente. Las AUC estimadas para SN-38 libre fueron: 5,39; 5,25 y 4,82 mg.h/ml, respectivamente para cada variante. No se observaron diferencias significativas en la exposición de SG y SN-38 libre según el polimorfismo por lo que concluyen que no se requiere ajuste de dosis en pacientes que presenten polimorfismos del gen UGT1A110.
Sin embargo, en el estudio ASCENT se observó una mayor probabilidad de desarrollar neutropenia a medida que aumentaba el AUC y la concentración máxima (Cmax) de SG en pacientes con el genotipo UGT1A1 28/*28 (OR > 1)5 (fig. 2).
La relación exposición-seguridad se evaluó en pacientes con CMTN y cáncer de mama RH+, HER2- metastásico de los ensayos ASCENT, IMMU-132-01 e IMMU-132-09, incluyendo un total de 569 pacientes con datos de seguridad y con parámetros farmacocinéticos estimados. Se determinó la concentración media de SG (CAVGSG), la Cmax y el AUC durante el primer ciclo de tratamiento para SG, SN-38 libre y el total de anticuerpo y estos parámetros se relacionaron con los principales EA detectados. Se detectó significación estadística entre los valores elevados de CAVGSG y un aumento en la probabilidad de presentar neutropenia de cualquier grado (OR 1,39 IC 95% 1,33–1,45). Además, se observó que aquellas pacientes con el genotipo UGT1A1*28/*28 presentaban una probabilidad mayor de padecer neutropenia de cualquier grado, así como las neutropenias mayores como los grado 3 y grado 4, respecto a pacientes sin el genotipo UGT1A1*28/*2810 (fig. 3).
Discusión
La principal limitación identificada durante esta revisión ha sido el escaso número de estudios publicados sobre la presencia de polimorfismos en el gen UGT1A1 en pacientes tratadas con SG. Aunque los ensayos clínicos más relevantes incluyen algunos datos al respecto, la información disponible es principalmente descriptiva y carece de valores estadísticos significativos.
El desarrollo de SG para el tratamiento del CMTNm, ha permitido disponer de una terapia dirigida como alternativa al tratamiento quimioterápico convencional con mejoría en la supervivencia global en CMTN (12,1 meses vs. 6,7 meses, HR 0,48, IC 95% 0,38–0,59; siendo algo más modesta en el cáncer de mama metastásico RH+ HER2- (14,5 vs. 11,2 meses, HR 0,79; IC 95% 0,65–0,96). Sin embargo, el tratamiento con SG no está exento de EA, principalmente los conocidos del uso del irinotecán, como son la toxicidad hematológica (neutropenia y anemia) y la toxicidad gastrointestinal (náuseas, vómitos y diarrea) que no solo perjudican la calidad de vida de las pacientes, sino que, además, pueden comprometer la eficacia del tratamiento por retrasos en la administración, como se mostró en el estudio TROPiCS-02, reducciones de dosis (24% de casos) o suspensión del tratamiento (7%)13. Como se ha comentado, la toxicidad de SG está directamente relacionada con el SN-38, que para su eliminación requiere ser metabolizado mediante glucuronización por la enzima UDP-glucuronosiltransferasa (UGT1A1). Así en aquellos pacientes con una capacidad de glucuronización disminuida, como los portadores de mutaciones en el gen UGT1A1, se produce una mayor exposición al SN-38 y, por tanto, una toxicidad hematológica y gastrointestinal significativamente mayor.
Las principales sociedades y grupos de trabajo de farmacogenética clínica han establecido recomendaciones sobre la determinación genética de los polimorfismos del gen UGT1A1 previo al inicio de tratamiento con irinotecán, debido a la toxicidad del metabolito activo SN-3824,25. En este sentido, el grupo de trabajo danés de farmacogenética (Dutch pharmacogenetics working group-DPWG) establece que el genotipado del gen UGT1A1 en aquellos pacientes que van a ser tratados con irinotecán es esencial para la seguridad clínica26. De acuerdo con el DPWG, la determinación debe realizarse antes del inicio de tratamiento, independientemente de la dosis, de manera que aquellos pacientes homocigotos para el alelo *28 deben iniciar irinotecán con el 70% de la dosis habitual, y posteriormente puede ir titulándose la dosis de acuerdo con el recuento de neutrófilos y tolerancia clínica.
La Red Nacional Francesa de Farmacogénetica (French National Network of Pharmacogenetics-RNPGx) considera esencial genotipar a todos los pacientes que inicien tratamiento con irinotecán a dosis >240 mg/m2, contraindicando la administración de dosis tan elevadas a pacientes *28/*2827. Consideran aconsejable realizar genotipado si las dosis son 180–230 mg/m2, y recomiendan reducir la dosis en un 25–30% en pacientes *28/*28.
La National Comprehensive Cancer Network Guidelines (NCCN) no recomienda un genotipado del gen UGT1A1 previo al inicio de tratamiento con irinotecán, dado que consideran que el paciente requerirá una reducción de dosis independientemente del resultado28. Por otro lado, las guías de consenso de la ESMO10 establecen que la determinación de polimorfismos del gen UGT1A1 es una opción para aquellos pacientes que vayan a iniciar tratamiento con dosis de irinotecán ≥ 180 mg/m2.
Respecto a SG, las principales agencias reguladoras (FDA, EMEA, HS-Canada) no recomiendan el genotipado del gen UGT1A1 previo al inicio de tratamiento, ya que consideran que el tratamiento de los EA son los mismos para todos los pacientes. En el caso de conocer la variante alélica, deberá vigilarse estrechamente a los pacientes con el alelo *28 para detectar EA.
Según la revisión de la literatura disponible, los pacientes en tratamiento con SG que presentan el diplotipo UGT1A1*28/*28 podrían tener una mayor probabilidad de experimentar EA de grado ≥ 3, como neutropenia (con una incidencia aproximada del 60%, frente al 40% de los pacientes con otros diplotipos), neutropenia febril (18% en homocigotos frente al 5% en heterocigotos y al 3% en individuos wild-type), anemia grado ≥ 3 (15% frente al 6 y 4%, respectivamente) y diarrea grado ≥ 3 (24% frente al 13 y al 6%). En consecuencia, estos pacientes podrían presentar una mayor tasa de ingresos hospitalarios y requerir tratamientos de soporte, como el uso de G-CSF. Además de afectar la seguridad del paciente, estos efectos podrían influir en la eficacia del tratamiento debido a interrupciones, retrasos o suspensiones29.
En conclusión, teniendo en cuenta la evidencia revisada, se considera conveniente realizar la determinación genética de los polimorfismos del gen UGT1A1 a todas las pacientes con CM antes de iniciar tratamiento con SG. Además, se debería considerar la posibilidad de reducir las dosis desde el inicio en pacientes homocigotos para el alelo *28, así como una monitorización estrecha a estos pacientes para evitar la aparición de EA graves. Futuros estudios que se realicen, probablemente bajo el auspicio de sociedades científicas independientes, permitirán respaldar estas recomendaciones para lograr no solo una mejor efectividad, sino también una mejor calidad de vida en las pacientes con CMTNm en tratamiento con SG.
FinanciaciónLos autores declaran que no han recibido financiación para la elaboración de este trabajo.
Declaración de autoríaLa búsqueda bibliográfica se realizó por todos los autores. Eva Legido, Fernando do Pazo, Elena Prado y Marta Miarons realizaron la lectura, análisis y extracción de los datos trabajando por pares. La escritura del artículo se realizó por Eva Legido, Fernando Gutiérrez y Betel del Rosario. Las sucesivas revisiones hasta la revisión final se realizaron por todos los autores.
Conflicto de interesesLos autores declaran que no tienen conflictos de intereses.
AgradecimientosAgradecemos la colaboración de M. José Giménez Santos y Pedro Muñoz Alcañiz, responsables de la Biblioteca del Hospital Arnau de Vilanova-Llíria, por su colaboración en la búsqueda bibliográfica.
Declaración de contribución de autoría CRediTEva María Legido Perdices: Writing – original draft, Validation, Methodology, Formal analysis. Fernando do Pazo Oubiña: Validation, Investigation, Data curation. Elena Prado Mel: Validation, Formal analysis, Data curation. Marta Miarons Font: Validation, Formal analysis, Data curation. Betel Del Rosario García: Writing – original draft, Validation, Formal analysis, Conceptualization. Fernando Gutiérrez Nicolás: Writing – original draft, Validation, Formal analysis, Conceptualization.
