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Objetivo: El objetivo de este trabajo era caracterizar el comportamiento farmacocinético de ciclosporina oral (CsA) en pacientes con trasplante renal, a partir de la concentración sanguínea valle (C0) y, desarrollar y evaluar un método bayesiano para el ajuste individualizado de dosis diaria (DD). Material y métodos: Sesenta y siete pacientes (42 hombres y 25 mujeres) receptores de un injerto renal y subsidiarios de tratamiento con CsA (Sandimmun Neoral®) asociada a micofenolato de mofetilo (2g/día) y prednisona (0,5-1 mg/kg/día), fueron asignados aleatoriamente en dos grupos. El grupo A (n=48 pacientes) se utilizó para caracterizar el comportamiento farmacocinético de CsA y el grupo B (n=19 pacientes) se utilizaron para evaluar la capacidad predictiva bayesiana del modelo farmacocinético desarrollado. Se evaluaron distintas funciones para describir la relación entre DD y C0 a través de modelos de efectos mixtos, implementados en el software NONMEN. La exactitud y la precisión se evaluó mediante la media y la desviación estándar del error de predicción estandarizado de la DD. Resultados: El modelo de Michaelis-Menten con los parámetros constante de Michaelis-Menten (Km) y dosis máxima diaria (Dmax) dependientes del tiempo y, con términos autorregresivos de primer orden de DD y C0 incorporados al modelo estructural de forma aditiva, fue el modelo con el que se obtuvo el mejor ajuste de los datos experimentales. En el modelo final, el parámetro Dmax está afectado por los valores de urea plasmática y presenta un tiempo medio de estabilización de 90,90 días (IC 95%: 52,60 a 250 días). Para un valor de urea plasmática de 50 mg/dL, el valor inicial de Dmax es de 3 mg/kg/día (IC 95%: 1,81 a 4,19 mg/kg/día) y disminuye de forma exponencial con el tiempo post-trasplante hasta alcanzar un valor constante de 2,16 mg/kg/día (IC 95%: 1,41 a 2,91 mg/kg/día). El parámetro Km presenta un valor de tendencia central de 93,60 ng/mL (IC 95%: 28,60 a 158,60 ng/mL) y el tiempo medio necesario para su estabilización es de 12,70 días (IC 95%: 9,80 a 17,90 días). La variabilidad residual de este modelo ha sido de 8,2%. El cálculo de la media de los errores de predicción estandarizados poblacionales e individuales y su desviación estándar, así como sus intervalos de confianza 95%, confirma la adecuada exactitud y precisión de las predicciones realizadas, a priori y a posteriori, con este modelo. Además, proporciona entre 70 y 100% de predicciones a posteriori realizadas de forma secuencial con error de predicción por debajo del 10%. Conclusión: La caracterización del comportamiento farmacocinético de CsA exige considerar los parámetros Dmax y Km como funciones no lineales del tiempo y la adición al modelo de los términos autorregresivos de primer orden de DD y C0.
Palabras clave:
Ciclosporina
Trasplante renal
Concentración sanguínea valle
Farmacocinética y metodología bayesiana
Aim: To characterize the pharmacokinetic behavior of oral cyclosporin (CsA) in renal transplant patient, based on through blood concentration (C0) value, and to develop and to evaluate a Bayesian method for the individualized adjustment of CsA daily dose (DD). Methods: Sixty-seven renal allograft recipients (42 men and 25 women) who had been treated with CsA (Sandimmun Neoral®) associated with mycophenolate mofetil (2g daily) and prednisone (0,5-1 mg/kg daily) were randomly divided into two groups. Group A (N=48) was used to characterize CsA pharmacokinetic behavior and Group B (N=19) to evaluate Bayesian predictive perfomance for the model developed. We evaluated different structural models using non linear mixed effects modeling implemented in the NONMEN computer program in order to quantify the relationship between DD and C0. Accuracy and precision were evaluated by the mean standardized prediction error and its standard deviation. Results: The Michaelis-Menten model was found to be optimum for quantifying the relationship between DD and C0. This model includes time-dependent parameters such as the Michaelis- Menten constant (Km) and daily maximum dose (Dmax) as well as first order autoregressive terms DD and C0 included in the structural model in an additive way. In the final model, the Dmax parameter is affected by plasmatic urea values and shows a half-life stabilization time of 90.90 days (95% CI: 52.60 to 250 days). Plasmatic urea values of 50 mg/dL are related to an initial Dmax value of 3 mg/kg daily (95% CI: 1.81 to 4.19 mg/kg daily) which decreases exponentially throughout the post-transplant period until it reaches a constant value of 2.16 mg/kg daily (95% CI: 1.41 to 2.91 mg/kg daily) In the same way, the Km parameter presents a central tendency value of 93.60 ng/mL (95% CI: 28.60 to 158.60 ng/mL) and the half-life necessary for its stabilization is 12.70 days (95% CI: 9.80 to 17.90 days). The residual variability of the model is 8.2%. The mean value of standardized prediction errors for populations and its standard deviation, as well as its confidence intervals of 95%, confirm the appropriate accuracy and precision of both a priori and a posteriori predictions with this model. Also, it reached between 70 and 100% a posteriori sequential predictions with prediction errors below 10%. Conclusion: The characterization of the pharmacokinetic behavior of CsA requires us to consider parameters such as Dmax and Km as non lineal functions of time, while the first order autoregressive terms DD and C0 must also be incorporated into the model.
Keywords:
Cyclosporin
Kidney transplant
Through blood concentration
Pharmacokinetics and bayesian methodology
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