Siguiendo las directrices Cochrane, se realizó una revisión sistemática de la literatura en: MEDLINE; Database of Abstracts of Reviews of Effects, National Health Service Economic Evaluation Database y Health Technology Assessment. La búsqueda se diseñó y realizó siguiendo una estructura PICO-S-T (tabla suplementaria 1) para obtener datos de eficacia.

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  P (Paciente): Artritis reumatoide.

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  I (Intervención): Tocilizumab.

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  C (Comparador): Etanercept, infliximab, certolizumab, golimumab, adalimumab, tofacitinib, upadacitinib, baricitinib, abatacept, sarilumab, rituximab, filgotinib.

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  O (Resultado): Índice de actividad de la enfermedad (DAS28); coste por respondedor; coste por respuesta; número necesario para tratar, NNT; respondedor.

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  S (Tipo de estudio): Meta-análisis (MA), meta-análisis en red (NMA).

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  T (Plazo de tiempo): Desde 2011 hasta agosto de 2023.

Las búsquedas se limitaron a artículos publicados en inglés y español. Los títulos y resúmenes fueron revisados de forma independiente por dos investigadores (tablas suplementarias 2-4), y la calidad de los artículos seleccionados se evaluó utilizando la lista de comprobación de las directrices de la Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) mediante su extensión para meta-análisis en red, como el porcentaje de concordancia18.

Para aquellos comparadores que no estaban representados en los MA o NMA obtenidos, o los datos recogidos eran insuficientes, se realizaron búsquedas ad hoc para encontrar aquellos ensayos clínicos (EC) que permitieran incluirlos en el modelo. Además, los comparadores (tal y como se definieron en la búsqueda PICO-S-T) incluidos en los brazos de estos EC también se incorporaron al análisis.

De los estudios finalmente incluidos se extrajo la información relativa a los comparadores (como monoterapia o adyuvante al metotrexato), la población de pacientes (naïve o con tratamiento previo), el seguimiento, el resultado y el método de metaanálisis utilizado.

Se construyó un modelo de Markov con ciclos de 3 meses considerando la práctica clínica española en el manejo de pacientes con AR, utilizando 5 estados de salud basados en el DAS28, el parámetro clínico más utilizado en España19: alta actividad de la enfermedad, actividad moderada de la enfermedad, baja actividad de la enfermedad, remisión de la enfermedad y muerte como estado absorbente (fig. 1); y se simuló un horizonte de vida para comparar el bsTCZ con todas las alternativas terapéuticas disponibles. Inicialmente, los pacientes se encuentran en un estado de moderado a grave, con la posibilidad de transitar a otros estados o mantenerse en el mismo (alto, moderado, bajo, en remisión o muerte) según las proporciones específicas de eficacia de cada tratamiento (tabla 1). Estas estimaciones de eficacia provienen de la literatura consultada y, en casos donde los datos eran insuficientes, se realizaron aproximaciones basadas en el producto más comparable dentro de la misma generación. Los datos del primer año se tomaron como punto de inicio y, cada 52 semanas, se evaluaba el cambio de tratamiento según el estado de salud del paciente, si este había cambiado o se había mantenido igual, y el tratamiento y el estado de salud del paciente (mejorado/empeorado). Los pacientes que cambiaban de tratamiento después de 52 semanas se encontraban en el estado de alta actividad de la enfermedad y pasaban a un grupo hipotético de alternativas terapéuticas con una eficacia estimada basada en los ensayos clínicos correspondientes y la participación en el mercado de cada tratamiento, según los expertos clínicos. Para estas estimaciones, los tratamientos en los que el paciente alcanzó el estado de alta actividad de la enfermedad fueron descartados del grupo. Después de la semana 52, las probabilidades de transición fueron iguales para todos los tratamientos (tabla suplementaria 5)20. Se aplicó un descuento del 3% tanto a los costes como a los efectos. (See Tabla 2.)

Figura 1.

Estructura del modelo. Para cada paciente simulado, los diferentes estados de salud se representan mediante elipses y cada transición entre estados se representa mediante una flecha entre dichos estados.

(0.13MB).

La población para el modelo se obtuvo de Leil et al. 202121 y se definió como la formada por pacientes que padecían AR con actividad de la enfermedad de moderada a alta (media DAS28 5,7 [EE 0,52], 80,6% mujeres, edad media 52,7 [EE 1,0]) y duración media de la enfermedad 7,45 años (EE 2,72). La evaluación de la calidad de vida para este caso de base varía en función de la progresión de la enfermedad utilizando los valores 0,839, 0,8, 0,679 y 0,492 para los estados de remisión, baja, moderada y alta actividad de la enfermedad, respectivamente, adaptados de Chiou et al., (2004)22. Estas utilidades se emplearon para estimar años de vida ajustados por calidad (AVAC) para los resultados en salud. De acuerdo con una investigación reciente, la mortalidad se consideró igual a la de la población general durante los 10 primeros años de la enfermedad23 y, a partir de entonces, se aplicó un incremento sobre la mortalidad (tasa de mortalidad estandarizada 1,49 [IC 95% 1,30–1,71])24. Se calcularon los índices de relación costo-efectividad incremental (ICER), esto es, el costo por porcentaje de remisión (€/remisión) y el costo por AVAC (€/AVAC).

Los datos sobre el manejo de los pacientes en España se contabilizaron en términos de uso de recursos y costes en función del tratamiento conforme a la opinión de los expertos (tabla 2). Como manejo común para todos los fármacos, se consideró la visita al especialista en reumatología cada 3 meses para aquellos pacientes en el estado de salud de alta actividad de la enfermedad, cada 6 meses para aquellos en el estado de salud de actividad moderada de la enfermedad, y una vez al año para el estado de salud de baja actividad de la enfermedad y remisión. Las pruebas anuales incluían una radiografía de tórax, 3 análisis de sangre (incluidas pruebas de función hepática y renal, VSG, proteína C reactiva y hemograma). Además, en la primera visita también se consideró una prueba cutánea de tuberculina de Mantoux (tabla suplementaria 6). Cuando fue necesario, los costes se actualizaron a EUR2023.

Para estimar el costo farmacológico de los tratamientos, se utilizó la base de datos “BOT PLUS” del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos de España a precio de venta del laboratorio en 2023. A partir de este precio, se aplicó el descuento reflejado en el Real Decreto-Ley 08/201025 y se estimó el precio del tratamiento anual utilizando la dosis adecuada o la combinación necesaria de tratamientos (como en el caso de los anti-TNF-α, FAMEb y la adición de MTX en una distribución de 57% SC–47% PO con sus respectivos precios) para cada comparador. En cuanto al precio del bsTCZ, se asume que, basándose en las tendencias de precios de los biosimilares en España, se lanzará a un precio que refleje un descuento del 30% en comparación con el refTCZ.

Se realizó un análisis de sensibilidad univariado para cada variable, modificando su valor en el modelo según su rango de probabilidad, con el fin de evaluar la influencia de cada una de ellas en los resultados finales y detectar la forma en que se aseguraba la credibilidad de los resultados. El análisis de sensibilidad univariado se representó en un diagrama de tornado basado en el Beneficio Monetario Neto (Net Monetary Benefit). Además, se realizó un análisis de escenarios en el que se modificó la probabilidad de cambio de tratamiento en pacientes con alta actividad de la enfermedad (0–100%) o actividad moderada de la enfermedad (0–100%), se añadió un rango de descuento a los comparadores (0–10%) y se utilizaron diferentes distribuciones de probabilidad (normal, gamma, log-normal y Poisson) para asignar inicialmente a los pacientes según la gravedad de la enfermedad. La robustez se evaluó mediante un análisis de sensibilidad probabilístico con una simulación de Monte Carlo de segundo orden. Se utilizaron distribuciones Dirichlet/Beta para las probabilidades, distribución Gamma para las utilidades y distribuciones log-normales para los costes y las razones de riesgo.

La búsqueda PICO-S-T dio como resultado 31 estudios, que fueron revisados por pares para su inclusión. Se excluyeron 18 por el título o el resumen y 13 de ellos se revisaron en texto completo. Las razones de la exclusión incluyeron falta de comparadores, otros resultados, diferente tipo de estudio o texto completo no disponible. No se encontraron NMA que incluyeran upadacitinib, baricitinib, sarilumab y filgotinib, por lo que se realizaron búsquedas ad hoc de ensayos clínicos apropiados para incluir estos comparadores en el modelo.

Finalmente, en cuanto a la eficacia, se incluyeron metaanálisis y una serie de ensayos clínicos para los diferentes tratamientos: abatacept, Guyot et al. (2011)26; adalimumab, Burmester et al. (2016); baricitinib, Dougados et al. (2016) and Genovese et al. (2016); certolizumab, Guyot et al. (2011); etanercept, Guyot et al. (2011); filgotinib, Westhovens et al. (2020) y Genovese et al. (2019); golimumab, Guyot et al. (2011); infliximab, Guyot et al. (2011); rituximab, Guyot et al. (2011); sarilumab, Burmester et al. (2016); refTCZ y bsTCZ, Leil et al. (2021)27; tofacitinib, Kremer et al. (2013) y Vollenhoven et al. (2020); y, upadacitinib, Genovese et al. (2018) y Vollenhoven et al. (2020).

Los umbrales de DAS28 considerados para cada estado de salud fueron los siguientes: DAS28  <  2,6, remisión; 2,6  ≤  DAS28  ≤  3,2, baja actividad de la enfermedad; 3,2  <  DAS28  ≤  5,1, actividad moderada de la actividad, y DAS28  >  5,1, alta actividad de la enfermedad. Las probabilidades estimadas de transición de un paciente para los distintos tratamientos se reflejan en la tabla 1, con cifras entre el 11% para rituximab y el 57% para tocilizumab (refTCZ o bsTCZ) en el primer año. A largo plazo (52 semanas), los tratamientos con mejores resultados (mayor porcentaje de pacientes en estado de remisión) fueron tocilizumab, upadacitinib, certolizumab y filgotinib. En cuanto a aquellos en los que los pacientes se encontraban mayoritariamente en el estado de actividad de la enfermedad moderada-alta a las 52 semanas, se encuentran rituximab, golimumab y etanercept. En el estado de baja actividad de la enfermedad, todos los tratamientos mostraron un rendimiento similar.

En el horizonte de vida útil, los tratamientos con un mayor porcentaje de pacientes en estado de remisión fueron upadacitinib (12,67%), tocilizumab (12,61%) y sarilumab (12,58%) (tabla 3). En cuanto a los AVAC, se obtuvieron valores de 13,74 para upadacitinib y de 13,73 para sarilumab y tocilizumab. El bsTCZ mostró el menor costo total por paciente, con una cifra de 183.741€, seguido de infliximab (184.317€), en comparación con certolizumab, que presentó el costo más alto por paciente (201.972€).

El ICER tanto para el porcentaje de pacientes en estado de remisión como para los AVAC mostró que bsTCZ fue dominante o costo-efectivo en comparación con todos los tratamientos evaluados. Además del caso base, se simularon análisis de escenarios adicionales. En el primero, el 100% de los pacientes con actividad moderada o alta de la enfermedad cambiaron de tratamiento; en el segundo, se aplicó un descuento del 10% sobre el precio de venta del laboratorio a todos los comparadores y del 0% a bsTCZ; y, por último, se evaluó una distribución diferente de los pacientes por gravedad de la enfermedad al inicio, basada en distintas distribuciones de probabilidad. Los resultados en todos estos escenarios se mantuvieron, mostrando que bsTCZ fue dominante o costo-efectivo en todas las comparaciones.

El análisis de sensibilidad determinístico univariado mostró que los factores con mayor influencia en la variabilidad de los resultados fueron: la probabilidad de transición de remisión a un estado de baja actividad de la enfermedad, el coste a largo plazo de bsTCZ y la probabilidad de transición de un estado de baja a moderada actividad de la enfermedad (figs. suplementarias 1–13). Aunque estos factores influyeron en la variabilidad del análisis univariado, bsTCZ se mantuvo como la opción de tratamiento más costo-efectiva en todos los escenarios.

El análisis de sensibilidad probabilístico (n  =  1000 simulaciones) mostró que bsTCZ fue dominante o costo-efectivo en todas las comparaciones (fig. 2). Cuando se analizó la probabilidad de ser costo-efectivo, bsTCZ tuvo un 100% de probabilidad de serlo en comparación con los demás tratamientos para ambos umbrales de 30.000€ y 22.000€, los más utilizados en España (fig. 3)28.

Figura 2.

Plano coste-efectividad del biosimilar tocilizumab vs. todos los comparadores. Representa las 1000 simulaciones realizadas por el modelo. Las comparaciones situadas en el eje x positivo representan mejores AVAC para bsTCZ, las situadas en 0 representan los mismos AVAC, y las situadas en el eje x negativo representan peores AVAC; las comparaciones en costes se representan en el eje y, y todas ellas se sitúan en el eje y negativo, lo que significa que bsTCZ representa mayoritariamente un coste menor (excepto las simulaciones en la comparación vs infliximab).

(0.16MB).

Figura 3.

Curvas de aceptabilidad para el biosimilar de tocilizumab y los comparadores.

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