El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria de origen autoinmune, que afecta en el 90% de las ocasiones a mujeres en edad fértil, aunque también se puede presentar en la infancia, en décadas tardías y en hombres. Se calcula que en España hay aproximadamente unos 40.000 pacientes afectados, si bien los datos epidemiológicos son variables y sitúan la prevalencia entre los 34 y 91 casos/ 100.000 habitantes1,2. Se trata de una enfermedad multisistémica, muy variable de un paciente a otro, tanto por los síntomas como por su grado de intensidad y respuesta a los tratamientos.

El pronóstico y supervivencia de los pacientes ha mejorado drásticamente en las últimas décadas, pasándose de una tasa de supervivencia a 5 años del 50% durante los años cincuenta, a unos valores del 90% o superiores en la actualidad3. Sin embargo, los pacientes tienen una calidad de vida inferior a la de la población general y comparable o peor a la de otras patologías crónicas como la artritis reumatoide, la diabetes, la insuficiencia cardiaca o la EPOC4,5,6. El LES afecta a todas las esferas de la vida, incluyendo salud física y mental, vitalidad, dolor, aspectos sociales y emocionales. Factores como la fatiga, el dolor, la depresión y ansiedad afectan a la capacidad para afrontar actividades de la vida diaria, sociales y laborales7,8,9,10.

En la actualidad, el LES carece de un tratamiento curativo definitivo. La mayoría de pacientes sigue una evolución crónica y presentan exacerbaciones de la enfermedad, intercalados con períodos de inactividad. El objetivo de los tratamientos del LES es controlar la actividad de la enfermedad, evitar la aparición de brotes y el daño orgánico irreversible derivado de la enfermedad11. El tratamiento se ha basado clásicamente en el uso de glucocorticoides, ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, antipalúdicos y diversos inmunosupresores. Estos tratamientos han mejorado notablemente el pronóstico de la enfermedad, aunque no todos los pacientes responden y pueden conllevar una importante toxicidad12.

En 2011, la Agencia Europea del Medicamento aprobó el uso de belimumab como “tratamiento adyuvante en pacientes adultos con LES activo, con autoanticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de la enfermedad (p.ej. anti-ADNdc positivo y bajo nivel de complemento) a pesar del tratamiento estándar” (TE)13, convirtiéndose en el primer tratamiento específico para esta patología en más de 50 años. Se trata de un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la forma soluble de la proteína estimuladora de linfocitos B humanos (BLyS, por su sigla en inglés), un factor de supervivencia de la célula B. Belimumab bloquea la unión de la forma soluble de BLyS a su receptor en las células B; este bloqueo inhibe la supervivencia de las células B, incluyendo las células B autorreactivas, y reduce la diferenciación de células B a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas. Los niveles de BLyS se encuentran elevados en los pacientes con LES y se han correlacionado con la actividad lúpica14.

La eficacia y seguridad de belimumab ha sido investigada en dos ensayos clínicos, aleatorizados, controlados con placebo, que incluyeron más de 1.600 pacientes con enfermedad activa. Después de 52 semanas de tratamiento, belimumab en una dosis de 10 mg/kg añadido a la TE, demostró superioridad vs. placebo más TE, en la variable principal eficacia, valorado mediante el índice de respuesta en LES (SRI). Así mismo, se observaron otros beneficios en otros criterios de valoración clínicos, como la reducción en la actividad de la enfermedad medida con la Escala de Actividad de la Enfermedad (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, SLEDAI) en su versión modificada SELENA (Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment) (SELENA-SLEDAl), los brotes graves y el uso de esteroides. El tratamiento con belimumab fue generalmente tolerado, con tasas de acontecimientos adversos, similares a las observadas en el grupo tratado con placebo15,16.

Un análisis post-hoc posterior17, realizado a requerimiento de la Agencia Europea del Medicamento, mostró que las mayores tasas de respuesta se obtienen en aquellos pacientes serológicamente activos y con alto nivel de actividad, lo cual condujo a la actual aprobación en ficha técnica autorizada a nivel europeo13.

El objetivo de este estudio es estimar el coste-efectividad de belimumab añadido a la TE vs TE en pacientes con LES activo, con alto grado de actividad de la enfermedad, desde la perspectiva de la sociedad española, con la finalidad de facilitar la toma de decisiones.

La presente evaluación económica se realizó mediante la adaptación de un modelo económico previamente empleado para evaluar la eficiencia de belimumab en otros países18,19,20, cuyo diseño permite simular la evolución de la enfermedad en pacientes tratados con belimumab + TE vs. TE. El escenario base considera un horizonte temporal de toda la vida del paciente y la perspectiva de la sociedad española.

Estructura del modelo

Con el objetivo de reflejar de forma adecuada la complejidad y la heterogeneidad de los pacientes con LES, se diseñó un modelo de microsimulación. Las metodologías de simulación a nivel de paciente, como la microsimulación, permiten considerar las múltiples interdependencias existentes entre las variables que alimentan el modelo. La figura 1 esquematiza cómo interactúan entre si las variables asociadas a cada paciente y que determinan su evolución a lo largo del tiempo: características del paciente, actividad de la enfermedad, uso de corticoesteroides, riesgo para desarrollar daño orgánico y de mortalidad. Esta información se determina basalmente para cada paciente, que evoluciona en paralelo por los dos brazos de tratamiento evaluados (Figura 2). Una vez que cada paciente recorre el flujo del modelo, la información se actualiza en ciclos anuales hasta su fallecimiento. Se realizó una micro-simulación de 50.000 pacientes.

Figura 1.

SLICC: (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology) Damage Index for Systemic Lupus Erythematosus.

(0.1MB).

Figura 2.

TE: Tratamiento estándar.

(0.23MB).

Los resultados del escenario base mostraron que belimumab + TE logra un beneficio incremental vs. TE de 0,5 AVG y 0,4 AVACs, con un coste incremental de 8.485 €. Lo que supone un ICER de 16.647 €/AVG y de 23.158 €/ AVAC adicional ganado (Tabla 5). Los resultados de los análisis de sensibilidad mostraron que la máxima variación de los datos de ICER e ICUR se produce cuando se modifican los valores de la tasa de descuento entre un 0% (valores mínimos) y 5% (valores máximos). El resto de escenarios planteados se recogen en la tabla 6.

Por su parte, el PSA mostró que en el 68% de las simulaciones realizadas belimumab es un tratamiento coste-efectivo, si se establece un umbral de 30.000€/ AVAC (Figura 3)29,30.

Figura 3.

Análisis de sensibilidad probabilístico (PSA).

(0.05MB).

Los resultados del presente trabajo muestran que belimumab puede considerarse una terapia coste-efectiva en pacientes con LES, con alto grado de actividad de la enfermedad, a pesar de TE, desde la perspectiva de la sociedad española. Adoptar esta perspectiva es especialmente relevante en enfermedades como el LES, que afectan fundamentalmente a pacientes jóvenes en edad laboral y cuyos costes indirectos suponen alrededor de dos tercios del coste global de la enfermedad25,31,32.

El modelo utilizado en el presente estudio ha sido presentado para la evaluación de belimumab por parte de diferentes agencias evaluadoras (Portugal, Polonia, Bélgica, etc), las cuales concluyeron que el modelo es robusto y captura adecuadamente las consecuencias clínicas y económicas del LES. Una de sus fortalezas fundamentales es la utilización de datos a nivel de paciente que alimentan el modelo de microsimulación; este tipo de enfoque permite describir con mayor detalle el transcurso de la enfermedad.

Con el objetivo de llevar a cabo un análisis conservador, los datos de eficacia procedieron únicamente de los estudios BLISS, cuyo objetivo primario se medía a las 52 semanas de tratamiento18,19. No obstante, ya se dispone de resultados de un estudio abierto a largo plazo. Los pacientes de este estudio fueron aquellos que completaron el ensayo clínico fase II de 52 semanas, doble ciego, controlado con placebo, así como su extensión de 24 semanas y continuaron recibiendo belimumab de forma abierta. Los resultados mostraron que el índice SRI aumenta progresivamente desde el 46% a las 52 semanas hasta el 65% a los 7 años33. Así mismo, los estudios realizados en práctica clínica habitual (estudios OBSErve) muestran una reducción sostenida en la puntuación de la escala SELENA-SLEDAI y la dosis y uso de esteroides, desde el inicio del tratamiento con Belimumab, hasta los 24 meses de terapia34,35.

La utilización de datos procedentes del estudio post-hoc realizado a requerimiento de la EMA20, si bien pudiera considerarse otra limitación, fue necesaria para adecuarse a la indicación de belimumab aprobada.

La falta de datos españoles, tanto para modelizar la enfermedad, como para estimar las utilidades y el absentismo laboral son otras de las limitaciones del presente estudio. Los estudios epidemiológicos en marcha en la actualidad, como el Registro nacional de pacientes con LES de la Sociedad Española de Reumatología (estudio RELESSER), podrían suponer un importante avance para evaluaciones futuras36.

Los valores del ICUR de belimumab obtenidos en el presente estudio se encuentran dentro del rango de valores publicado en otros países europeos (Italia, Polonia y Portugal), que oscilaron entre los 20.649€ y 28.754€ desde una perspectiva social y los 25.430€ y 36.335€ desde la perspectiva de sus respectivos sistemas sanitarios18,19,20.

En el futuro sería recomendable la realización de análisis coste-efectividad basados en datos de efectividad de belimumab en práctica clínica habitual y datos reales sobre costes directos e indirectos asociados al tratamiento.

A Maarten Treur, de Pharmerit International, quien desarrolló el modelo económico original y revisó los resultados del presente estudio.

A Isabel Pérez Escolano, del departamento de Evaluación de Medicamentos de GSK España, por su ayuda y valiosos comentarios al presente artículo.

Este estudio (código HO-14-14928) está financiado por GlaxoSmithKline (GSK). Silvia Díaz, Javier Parrondo y Laura A. Vallejo son empleados de GSK España. Angel M. García Aparicio recibió honorarios por consultaría durante su participación en el estudio.

Todos los autores cumplen con los criterios de autoría especificados en los “Requisitos de uniformidad para manuscritos enviados a revistas biomédicas: escribir y editar para publicaciones Biomédicas”, por lo que han contribuido de forma sustancial al desarrollo del trabajo:

Silvia Díaz, Javier Parrondo y Laura A. Vallejo han participado en la recopilación de datos, adaptación del modelo, análisis e interpretación de los datos y elaboración del artículo final Angel M. Aparicio ha participado en la validación de los datos y asunciones consideradas en el modelo, análisis e interpretación de los datos y elaboración del artículo final.