La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un trastorno hematopoyético maligno que causa una proliferación anómala de linfocitos sumamente diferenciados, pero inmunológicamente incompetentes. Estos linfocitos pueden difundirse en el sistema linfático y hematopoyético, y provocar linfocitosis, aumento del volumen de los ganglios linfáticos, hepatoesplenomegalia, anemia y trombocitopenia1.

La LLC es uno de los tipos de leucemia más frecuentes en Norteamérica y Europa, aproximadamente representa el 30 % de los casos2, y la incidencia mundial es inferior al 1-5,5 % por 100.000 personas3. La LLC de linfocitos B (LLC-B) representa aproximadamente el 97 % de todas las LLC, mientras que la frecuencia de LLC de linfocitos T sólo es del 3 %4. La edad media al diagnóstico de la LLC es de 64-70 años3 y la supervivencia general a 5 años en los pacientes mayores de 65 años es de aproximadamente el 68 %, aunque depende del grado de la enfermedad3.

Las opciones de tratamiento para la LLC dependen de diversos aspectos, como el estadio de la enfermedad, el recuento de eritrocitos, leucocitos y plaquetas, presencia de síntomas (p. ej., fiebre o pérdida de peso), respuesta al tratamiento inicial o si se trata de una recidiva de la enfermedad5. Normalmente, el tratamiento con quimioterapia no es necesario en los estadios tempranos de la enfermedad (estadio 0 o A según la clasificación de Rai o Binet, respectivamente) o si se mantiene estable5. Tradicionalmente, el tratamiento inicial para los pacientes con LLC ha sido clorambucil con o sin esteroides. Sin embargo, la aparición de análogos nucleósidos de purina, como la fludarabina, han supuesto una mejora en la tasa de respuesta general, en la tasa de remisiones completas y en la supervivencia libre de progresión, aunque no han conseguido demostrar un aumento significativo en la supervivencia global6. El uso de fludarabina está autorizado como primera línea terapéutica en pacientes con LLC-B con suficiente reserva medular y con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o en estadios de Rai I/II (estadio de Binet A/B) con síntomas relacionados con la enfermedad o evidencias de su progresión. El tratamiento combinado de fludarabina junto con ciclofosfamida ha demostrado presentar unas tasas de respuesta mayores respecto a fludarabina sola en pacientes naive con LLC7-9.

La formulación intravenosa (i.v.) de fludarabina se utiliza en España desde hace más de 10 años. Sin embargo, la forma oral más reciente ha demostrado una eficacia equivalente y un perfil de seguridad similar al de la fludarabina i.v.10-12. En sus recomendaciones, el National Institute of Clinical Excellence13 prioriza el uso de la forma oral de fludarabina por su mejor relación coste-efectividad y sólo recomienda el uso de fludarabina i.v. en caso de que la forma oral esté contraindicada.

El objetivo del presente estudio ha sido realizar un análisis de minimización de costes de la presentación oral de fludarabina frente a la formulación i.v. en el tratamiento de la LLC en España.

Los resultados del análisis de costes de las formas oral e i.v. de fludarabina se muestran para la monoterapia (tabla 3) y el tratamiento combinado (tabla 4), separando los distintos tipos de costes directos de los indirectos. El análisis muestra que, en general, el coste adicional de adquisición de la forma oral de fludarabina se ve totalmente compensado por el coste de administración menor, que en el caso de la forma i.v. se ve penalizado por la utilización de sesiones de hospital de día para su administración. El ahorro de coste terapéutico con fludarabina oral es de 1.908 y 1.292 €, respectivamente, en el caso de la monoterapia y del tratamiento combinado. También se observa que debido a que la pauta de administración, en el caso de monoterapia i.v., es de 5 días por ciclo en lugar de los 3 del tratamiento combinado, los costes farmacológicos son mayores para la monoterapia.

Los costes indirectos por baja laboral también están afectados por la pauta de tratamiento, siendo mayores en el tratamiento con fludarabina en monoterapia y únicamente repercuten en la administración i.v.

El análisis de sensibilidad por escenarios de la tabla 5 muestra que fludarabina oral supone un ahorro económico entre 821 y 2.996 € en el caso de monoterapia, y entre 628 y 1.956 € en el tratamiento combinado. Así, los distintos escenarios estudiados muestran que fludarabina oral es la opción farmacológica más favorable en términos económicos para el tratamiento de los pacientes con LLC.

Los resultados del ASP (figs. 1 y 2) permitieron representar la variabilidad en el ahorro económico asociado a fludarabina oral respecto a fludarabina i.v., tanto en monoterapia como en tratamiento combinado. Así, al generar la simulación de 1.000 pacientes, se pudo observar que la administración de fludarabina oral produciría un ahorro respecto fludarabina i.v. en todos los casos.

Figura 1.

Análisis de sensibilidad multivariante. Ahorro económico de fludarabina por vía oral frente a vía intravenosa en monoterapia. Simulación de 1.000 pacientes.

(0,09MB).

Figura 2.

Análisis de sensibilidad multivariante. Ahorro económico de fludarabina por vía oral frente a vía intravenosa en tratamiento combinado. Simulación de 1.000 pacientes.

(0,08MB).

La información disponible actualmente sobre análisis farmacoeconómicos que consideren fludarabina en el tratamiento de los pacientes con LLC es limitada. Nuestro estudio muestra que el coste sanitario de la administración de fludarabina oral es inferior a la vía i.v. en el tratamiento de la LLC en España. Estos datos concuerdan con un análisis realizado por el NICE14, con resultados aportados por Schering, donde el coste de adquisición del fármaco, administración, profilaxis, seguimiento y efectos adversos durante 4,1 ciclos fue de 6.032 y 3.714 libras esterlinas para fludarabina i.v. y oral, respectivamente (en nuestro estudio fue de 7.608 y 5.700 €, respectivamente). En cambio, en los datos de Roche14, se mostró un coste incluso más elevado para fludarabina i.v., de 11.808 libras esterlinas, debido a que consideraron unos costes mayores para los efectos adversos y la duración del tratamiento fue de 6 ciclos en lugar de 4,1. En un estudio en pacientes con linfoma no hodgkiniano, que seguían la misma pauta terapéutica que los pacientes con LLC (6 ciclos), se obtuvieron unos costes de adquisición y administración de fludarabina i.v. entre 7.269 y 8.493 €21. Estos resultados son parecidos a los obtenidos en nuestro estudio, aunque no consideraban los costes de los efectos adversos. En el presente estudio, sólo se han considerado como efectos adversos relevantes la diarrea, por ser éste el único episodio con una incidencia distinta para las formas oral e i.v.12, aunque en otros estudios se consideraron otros efectos adversos con una gran carga económica, como la neutropenia o las infecciones22, con una influencia importante en los costes totales del tratamiento en función de su gravedad23.

Este estudio presenta 2 limitaciones principales. Primero, la equivalencia terapéutica de las 2 opciones comparadas se basa en datos de ensayos clínicos internacionales, cuyos resultados podrían no ser idénticos en la práctica clínica en nuestro medio. Así, la mayor comodidad de la administración oral de fludarabina podría suponer beneficios adicionales para los pacientes que no han podido considerarse en este estudio. Segundo, debido a la falta de mejores evidencias, varios parámetros del modelo referidos a utilización de recursos sanitarios se basaron en la opinión de expertos. Sin embargo, la influencia de estos parámetros en los resultados se estudió en profundidad en los análisis de sensibilidad, que mostraron la solidez de los resultados.

La mayor eficiencia de la forma oral de fludarabina la ha avalado recientemente el NICE, cuyo análisis de coste-efectividad mostró que la forma oral del tratamiento era de 1.200 libras esterlinas por año de vida ajustado por calidad (AVAC) ganado, comparado con CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisolona)14, lo que representa una razón de coste-efectividad muy por debajo del umbral de eficiencia (20.000-30.000 libras esterlinas) comúnmente utilizado en el Reino Unido24, mientras que la forma i.v. presentó un coste por AVAC ganado de 69.500 libras esterlinas.

Este análisis de minimización de costes ha mostrado que fludarabina oral está asociada a un ahorro económico en el tratamiento de la LLC-B, respecto a fludarabina i.v., debido principalmente a que los costes de administración de fludarabina i.v. son mayores, ya que se consume más tiempo de hospital y personal sanitario. Estos resultados, junto con las evidencias disponibles sobre la equivalencia terapéutica entre ambas formas, hacen de la fludarabina oral debería ser la opción de elección en el tratamiento de la LLC-B en España, salvo que se contraindique.