Los farmacogenes y metodologías en uso son muy similares en todos los países analizados. En la tabla 1, se indican los farmacogenes más utilizados. Se indican 2 ejemplos españoles elegidos por la disponibilidad de información detallada. El 16% de los farmacogenes que se analizan son proteínas de transporte; el 39% proteínas del metabolismo y el 45% dianas terapéuticas. Así, los farmacogenes de biodisponibilidad (transporte y metabolismo) suponen el 55% frente al 45% de dianas terapéuticas. Los tratamientos afectados muestran que las principales áreas terapéuticas son la antitumoral (23%), la neurológica (18%), los inmunosupresores (11%), los antirretrovirales (10%), los anticoagulantes (8%), los antihipercolesterolemiantes (8%), los antidiabéticos (8%) y las terapias biológicas (5%). Estos resultados concuerdan con los representados en la figura 1 relativa a los servicios en que se oferta la PGx.

Figura 1.

Implementación de la PGx en áreas clínicas (España). Los valores representan el número de hospitales que ofertan el servicio de PGx. Los datos proceden de la SEFH27.

(0.13MB).

El número de variantes que se analizan para cada gen es relativamente pequeño, circunscribiéndose en la mayoría de los casos a uno. En la tabla se indican los números de referencia «rs», lo que permite acceder a la descripción de cada variante en la base de datos dbSNP26 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp).

La metodología mayoritaria es el análisis PCR y en menor medida los arrays (resultados no mostrados). En el caso de los arrays predominan los paneles de variantes formados ad hoc frente a los comerciales de composición fija, que son muy utilizados en otros países. La secuenciación NGS (Next Generation Sequencing) no se utiliza prácticamente, salvo en investigación. Se realizan 2 tipos: secuenciación WES (Wide Exome Sequencing), que analiza aproximadamente un 1-2% del genoma y es la más común, la WGS (Wide Genome Sequencing) que analiza el genoma completo. Un aspecto singular de la NGS es el número reads o fragmentos en que se divide el ADN, fragmentos que se secuencian simultáneamente (secuenciación masiva) y que luego hay que ordenar para obtener la secuencia de la muestra28. La NGS más usada es la que se realiza con reads largos de hasta 45.000 (LRS, Long-Reads Sequencing).

La implementación en el ámbito hospitalario es amplia, mientras que en el ámbito comunitario es muy escasa. Esta situación es similar en otros países. En los hospitales se han creado unidades de farmacogenética que atienden las demandas de las áreas clínicas, especialmente la oncohematología (fig. 1)27. En las oficinas de farmacia, la aplicación es muy dispar e incipiente. No parece existir infraestructura como en los hospitales y las pruebas se encargan a laboratorios especializados.

El desarrollo de la PGx se está llevando a cabo por programas o proyectos específicos. En el extranjero, son los Estados Unidos los que disponen de mayor desarrollo, con programas como el Cleveland Clinic’s Personalized Medication Program, CLIPMERGE PGx initiative, eMERGE-PGx initiative, IGNITE, INGENIOUS, 1200 Patients Project and PREDICT29,30. En Europa, son los Países Bajos los más avanzados. De hecho, fueron los primeros en publicar guías clínicas (DPWG) y desarrollar sistemas donde se recopilan datos prospectivos sobre múltiples farmacogenes importantes y se incorporan a la historia clínica electrónica de los pacientes31. En España, cabe destacar los programas del Instituto de Salud Carlos III25, de la Sociedad Española de Farmacogenética y Farmacogenómica32, del Hospital de la Princesa24 y el proyecto MedeA33.

El desarrollo de la PGx en las distintas comunidades autónomas es dispar34 como se ilustra en la figura 2. Cuando se analizan los elementos clave de la implementación, se puede observar que el que más contribuye es la existencia de planes y estrategias gubernamentales, le siguen la colaboración público-privada y la formación. La existencia de masa crítica y de infraestructuras influyen mucho menos.

Figura 2.

Medicina de precisión en España y elementos clave en su desarrollo. Los datos proceden del informe Roche34. 1) Cantabria, 2) Castilla La Mancha, 3) Islas Canarias , 4) Aragón, 5) La Rioja, 6) Principado de Asturias, 7) Islas Baleares, 8) Extremadura, 9) Comunidad Valencia, 10) Navarra, 11) Madrid, 12) Region de Murcia, 13) Castilla y León, 14) Galicia, 15) País Vasco, 16) Andalucía, y 17) Cataluña.

(0.21MB).

La PGx ha evolucionado desde las unidades específicas creadas en los hospitales para resolver problemas clínicos puntuales al estudio de paneles o secuenciación masiva de grupos poblacionales en laboratorios centralizados de ámbito regional y nacional7. En este sentido, es destacable la existencia del Collaborative Spanish Variability Server (CSVS)35, una base de datos que está recogiendo genomas y exomas de individuos y que permite conocer la prevalencia de variantes farmacogenómicas en la población española.

La implementación de la PGx se ha desarrollado en los hospitales, aunque es posible a todos los niveles. De hecho, buena parte de la PGx va dirigida a los fármacos de uso ambulatorio como los antidiabéticos, estatinas, etc. Si se analizan los elementos necesarios para establecer un servicio de PGx, que son según Cavallari et al.38: selección de los pacientes, procedimientos analíticos de genotipado, sistema informático, formación del personal y control de calidad, se comprende que la implementación sea en los hospitales, por tener más facilitades operacionales. Además, hay una razón histórica, y es que la mayoría de las iniciativas han surgido de proyectos de investigación, mayoritariamente en los hospitales. Es de suponer que la PGx se desarrolle más en el ámbito extrahospitalario y a ello puede contribuir la creciente tendencia del uso de paneles genéticos por Internet. En este sentido la FDA ha aprobado los DTC (direct-to-consumer), en que se evalúan marcadores de riesgo de cáncer (BRCA 1 y 2) y otras enfermedades (G6PDH). Como muchos de estos test se hacen sin prescripción, es evidente la necesidad de informar a la población, un aspecto en el que la farmacia comunitaria es clave.

Llama la atención que, siendo el avance en el conocimiento espectacular, la implementación de la PGx esté siendo tan lenta, tanto en España como en otros países39. Entre las causas que se han señalado para explicar este hecho se indican: un cierto escepticismo, la dificultad técnica, la falta de especialistas y el presupuesto31,40. Los críticos indican que con relación a los farmacogenes las cosas no están claras. Además, no siempre las pruebas de genotipado están estandarizadas ni las formas de registro. Más aún, para la implementación es importante el reconocimiento por las agencias de medicamentos, las cuales utilizan criterios diferentes. En nuestro caso habría que incluir al menos los medicamentos en los que la AEMPS/EMA recoge en sus fichas técnicas el análisis PGx. Por lo que respecta a la dificultad técnica, el problema recae más en la gestión de los resultados que en la analítica41. Así, la enorme cantidad de datos que deben analizarse para dar una solución requiere algoritmos matemáticos fiables, un aspecto que ha mejorado mucho con el desarrollo de la inteligencia artificial y una enorme capacidad computacional para dar con la solución a aplicar de forma rápida. Esto es un desafío ya que muchas de esas bases de datos no están estructuradas y no son interoperables, por lo que su integración es casi imposible. La parte analítica ha evolucionado desde las primeras técnicas casi artesanales a las actuales automatizadas fáciles de aplicar. Encontrar un laboratorio no es difícil. La SEFF está elaborando el mapa de laboratorios en España. En el extranjero la oferta es amplísima, pudiendo consultarse en la base de datos Genetic Testing Registry42. Los especialistas poco a poco van aumentando y por lo que respecta al costo, la tendencia es a la baja.

La implementación de la PGx ha sido paralela a la medicina de precisión tanto en España como en el resto de los países. El desarrollo de la medicina de precisión en España ha estado muy influenciado por la existencia de planes y estrategias gubernamentales. Así en España se lanzó en 2020 la estrategia española de medicina personalizada2. Los gobiernos están realizando grandes inversiones, especialmente en infraestructuras como el programa IMPaCT43. Otro aspecto clave es la colaboración público-privada; en el área biomédica ésta es el resultado de los programas gubernamentales y del interés de las empresas privadas, que han visto el área como un buen negocio, así se entiende el crecimiento espectacular de empresas biotecnológicas en España (https://www.asebio.com/en). Uno de los resultados es el incremento de tratamientos biotecnológicos con la subida de los costos que supone y que se contrapone con la pretendida reducción tras la aplicación de la PGx. Para algunos44, esto puede generar desequilibrios sociales limitando el acceso al medicamento de las clases menos favorecidas.

La formación en PGx requiere especial atención ya que se necesita una masa crítica amplia para que la implementación se generalice. Como se ha explicado más arriba, algunos biomarcadores tienen una sólida evidencia científica y clínica, mientras que otros son solo asociaciones estadísticas, que se han demostrado falsas y con consecuencias clínicas. Para discriminar entre unos y otros es necesario contar con personas bien formadas. Tanto en farmacia como en medicina la formación en pregrado es muy escasa y en posgrado no hay una especialidad, sino cursos, algunos gratuitos, como los del consorcio COPHELA45. La tendencia es a formar equipos multidisciplinares en donde el farmacéutico debe jugar un papel importante dada su formación en farmacocinética y farmacodinamia. Las responsabilidades de los farmacéuticos en materia de PGx incluyen promover el uso óptimo y el momento oportuno de las pruebas PGx, interpretar los resultados de las pruebas PGx y educar a los profesionales sanitarios, los pacientes y el público en general sobre el campo de la farmacogenómica46,47. La creación de estos equipos en los hospitales es fácil y está mejorando con la creación de las unidades de medicina traslacional, pero puede ser un desafío en la farmacia comunitaria, no insalvable, gracias a las TIC.

El concepto de medicina de precisión ha ido evolucionando y con él, la PGx44. Inicialmente se hablaba de medicina personalizada, esto es, que cada persona recibiera el tratamiento más eficaz y evitando efectos secundarios. El concepto cambió al de medicina de precisión, en el que el objetivo ya no son solo los individuos sino también subgrupos de población y así evitar la posible mala interpretación del término personalizada. Asimismo, el concepto inicialmente basado en la genética ha evolucionado para incluir, además, la de otros factores. Las historias clínicas cada vez contienen más PGx junto con los llamados MAP (Medically Actionable Predispositions) o marcadores de predisposición médica23. Finalmente cabe destacar la tendencia hacia la medicina preventiva en donde la PGx se enfoca a la caracterización de poblaciones como anticipación a posibles tratamientos48. Un buen ejemplo es el proyecto GENOTRIAL del Hospital de la Princesa; la tendencia es general en todo el mundo49. Esta estrategia forma parte de otra más amplia a nivel mundial en la que se recogen todos los biomarcadores que muestran variación50. Esta nueva orientación ha sido acogida con enorme interés por la industria farmacéutica al seleccionar la población para los estudios clínicos.