Pacientes adultos/pediátricos de cualquier sexo o etnia; ensayos clínicos, estudios observacionales o metaanálisis; artículos que estudiaran la relación entre el genotipo y la respuesta al fármaco.

Que no estudien la relación entre el genotipo y la respuesta al fármaco; idioma distinto al inglés o al español; estudios no realizados in vivo en humanos; que no estuviese disponible el texto completo.

Dos investigadores revisaron de forma independiente los títulos y resúmenes de los artículos identificados en la búsqueda inicial. A continuación, se evaluaron los textos completos de los artículos seleccionados según los criterios de inclusión y exclusión mencionados anteriormente. Las discrepancias se resolvieron mediante el debate y consenso entre los investigadores. En caso de desacuerdo, se consultó a un tercer revisor para la decisión final.

Figura 1.

Diagrama de flujo de los estudios incluidos.

(0.44MB).

Una vez seleccionados los artículos a incluir, se analizaron y extrajeron los siguientes datos: fármaco; gen; fenotipo estudiado; tipo de estudio: ensayo clínico (EC), estudio observacional (EO), estudio prospectivo/retrospectivo, multicéntrico, metaanálisis (MA); tamaño de la muestra; objetivos del artículo; intervención realizada; resultados medidos; limitaciones y conclusiones.

El riesgo de sesgo se evaluó mediante la herramienta Cochrane de Riesgo de Sesgo para los EC y ROBINS para los EO (fig. suplementaria 1A y B).

En el estudio de Casajús et al.6 se observó que las variantes de tiopurina metiltransferasa (TPMT) eran poco frecuentes (1,4%) y no se asociaban significativamente con la leucopenia inducida por la azatioprina (AZA) en pacientes chinos con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Por otro lado, los pacientes con una actividad baja e intermedia de NUDT15 tenían un riesgo significativamente mayor de desarrollar leucopenia. La incidencia de una variante aberrante de NUDT15 fue del 10,0%, significativamente superior a la de TPMT (p = 0,000). Esto sugiere que el NUDT15 podría ser un marcador farmacogenético importante para predecir la leucopenia inducida por AZA en una cohorte china (p = 0,004).

En el estudio de Wang et al.50 se observó una tendencia similar en la incidencia de reacciones adversas en pacientes metabolizadores normales (NM, normal metabolizers) y metabolizadores intermedios (IM, intermediate metabolizers) (27,8% frente al 37,5%, p = 0,309) tras reducir la dosis de AZA en los IM de acuerdo con el genotipo. Sin embargo, a pesar del ajuste inicial de la dosis, los IM seguían presentando un mayor riesgo de acontecimientos adversos. Ningún paciente IM completó el periodo de seguimiento de 6 meses, lo que sugiere que sigue existiendo toxicidad en este grupo de pacientes, incluso después de la reducción de dosis. Por lo tanto, es necesario un seguimiento continuado de dichos pacientes. En la población caucásica, el genotipado de TPMT supone una valiosa contribución para la identificación de pacientes con mayor riesgo de desarrollar efectos adversos con AZA.

El estudio de Cavallari et al.9 investigó la respuesta a los opioides en función del fenotipo CYP2D6. Se observaron concentraciones más bajas del metabolito activo hidromorfona en los metabolizadores lentos (PM, poor metabolizers) y los IM, lo que puede reducir la eficacia analgésica del fármaco. Estos fenotipos pueden experimentar poco o ningún alivio con algunos opioides prescritos para el dolor posquirúrgico, como, por ejemplo, la hidrocodona, el tramadol y la codeína. En consecuencia, se recomienda no utilizar opioides metabolizados por CYP2D6 en personas PM e IM.

El estudio de Linares et al.32 se centró en la oxicodona y su relación con diferentes fenotipos de metabolización. Observaron que el tiempo de eliminación medio (t1/2) de la oxicodona seguía el siguiente orden: PM > metabolizador rápido (EM, extensive metabolizer) > metabolizador ultrarrápido (UM, ultrarapid metabolizer) (p < 0,01), mientras que la constante de eliminación (ke) y el aclaramiento (Cl) seguían un orden inverso: UM > EM >PM (p < 0,01). En los pacientes UM, las concentraciones de oximorfona (metabolito activo de la oxicodona) fueron sistemáticamente inferiores a la concentración de oxicodona mínima eficaz de 20 μg/l, por lo que no ejercería ningún efecto analgésico sobre el sistema nervioso central (los niveles de oximorfona derivados de la oxicodona oral son demasiado bajos in vivo).

El estudio de Packiasabapathy et al.40 examinó la metadona y sus asociaciones genéticas con la aparición de náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO) y la puntuación máxima de dolor postoperatorio. Se identificaron nuevas asociaciones del CYP2B6 con la metadona y la aparición de NVPO, concretamente con los polimorfismos de SNP (por su nombre en inglés, single nucleotide polymorphism) rs1038376 (p = 0,001), rs2279343 (p = 0,025) y rs11882424 (p = 0,007). Se observó que los metabolizadores lentos de CYP2B6 (*6/*6) tenían un metabolismo de la metadona 2 veces más lento que los pacientes NM/EM. La incidencia de NVPO fue 4,7 veces mayor para el rs1038376 TT (p = 0,00015) comparado con la variante AA/AT. Las variantes AG/GG del SNP rs2279343 presentaron una incidencia de NVPO 2,86 veces superior a la variante de tipo salvaje (AA). También se observaron asociaciones entre rs10500282, rs11882424, rs4803419 y las puntuaciones máximas de dolor. Aquellos con variantes TT de rs4803419 (p = 0,049) informaron de puntuaciones más bajas que aquellos con el tipo salvaje (CC). Aquellos con variantes rs10500282 (p = 0,010) y rs11882424 (p = 0,013) informaron de puntuaciones más altas que los del grupo de referencia.

Davis et al.12 estudiaron el cannabidiol (CBD). Se descubrió que variantes de AOX1, SLC15A1 y ABP1 estaban asociadas con la respuesta al CBD y afectaban a la expresión del receptor del CBD en la epilepsia resistente al tratamiento. Los pacientes con AOX1 rs6729738 CC (p = 0,001) y ABP1 rs12539 (p = 0,002) tenían más probabilidades de responder al tratamiento. Por otro lado, los pacientes con SLC15A1 rs1339067 TT (p = 0,001) y CYP2D6 rs28371725 (p = 0,02) tenían menos probabilidades de responder (94 y 77%, respectivamente). ABCC5 rs3749442 se asoció con una menor probabilidad de respuesta, pruebas de función hepática anormales y una mayor probabilidad de sedación.

Dawed et al.13 observaron que una variante común del gen GLP1R rs6923761 (Gly168Ser) y variantes de baja frecuencia en ARRB1 se asociaban con una reducción de la HbA1c tras el tratamiento con agonistas del GLP1R. La variante Gly168Ser se asoció significativamente con la respuesta glucémica a estos agonistas, y cada copia del alelo serina se asoció con una reducción menor de la HbA1c del 0,08% (p = 6,0 × 10−5).

En cuanto a ARRB1, las variantes raras también se asociaron con una reducción de la HbA1c. Cuatro variantes contribuyeron a esta asociación: rs140226575 (Thr370Met), rs78979036 (Thr275Ile), rs58428187 (Ile158Val) y rs78052828 (Gly411Ser). Los portadores de una o más de estas variantes mostraron una mayor reducción de la HbA1c respecto a los individuos sin estas variantes (p < 0,0001). Casi el 4% de la población del estudio presenta estas variantes de baja frecuencia y responde un 30% mejor a los agonistas del GLP1R que el 9% de la población con ARRB1 normal, pero con 2 variantes en el GLP1R. Cabe destacar que ni las variantes del GLP1R ni las del ARRB1 se asociaron con la respuesta glucémica a otros fármacos que no fuesen los agonistas del GLP1R.

Por otro lado, el estudio de Dujic et al.17 consistió en un metaanálisis que evaluó si las variantes genéticas influyen en la respuesta a la metformina. Este metaanálisis tuvo una potencia estadística del 80%, lo que permitió detectar efectos alélicos que reducían la HbA1c en más de un 0,14% (p = 0,005). Sin embargo, los resultados no mostraron una asociación significativa entre ninguna de las variantes que se habían notificado previamente como asociadas con el efecto de la metformina y la respuesta glucémica a la metformina.

Ebid et al.18 observaron que la concentración de tacrolimus en sangre era significativamente superior en los portadores de CYP3A4*22 que en los portadores de CYP3A4*1 (p = 0,045). Además, observaron que los niveles eran significativamente más bajos en los NM (CYP3A5*1/CYP3A4*1*1) que en los IM (CYP3A5*3*3/CYP3A4*1*1) y los PM (CYP3A5*3*3/CYP3A4*22) (p = 0,015). La dosis de tacrolimus también fue significativamente inferior en el grupo de los PM que en los IM/NM (p = 0,015). Por otra parte, Zhao et al.52 también descubrieron que el aclaramiento de tacrolimus era significativamente menor en los pacientes con genotipo CYP3A5*3/*3 al compararlos con los que poseían genotipo CYP3A5*1 (p = 0,01). Estos resultados concuerdan con estudios previos en pacientes sometidos a trasplante cardiaco y renal, lo que sugiere que la identificación temprana de los genotipos CYP3A5 y CYP3A4 es esencial para establecer y ajustar la dosificación de tacrolimus.

El estudio de Gulilat et al.21 sobre el apixabán identificó el genotipo ABCG2 c.421C > A como predictor del aumento de la concentración del fármaco (p = 0,04). Los portadores heterocigotos y homocigotos tendrían concentraciones máximas y mínimas de apixabán 1,10 y 1,33 veces superiores, respectivamente, que los portadores del alelo de tipo salvaje (CC).

El artículo de Xia et al.51 destacó los polimorfismos VKORC1-1639G > A y CYP2C9*3 como los principales factores que influyen en la dosificación inicial de la warfarina. El genotipo VKORC1-1639G > A explicaba el 41,0% de las diferencias individuales en la dosificación inicial, mientras que el CYP2C9*3 explicaba el 7,0% de dichas diferencias. También se observó que los pacientes con el genotipo VKORC1-1639G > A GG requerían una dosis de warfarina de mantenimiento relativamente más elevada.

El estudio de Rouby et al.19 documentó que las variantes en VKORC1 (rs9934438) y CYP2C9 (rs4086116) estaban fuertemente asociadas con los requisitos de dosis de warfarina en la población norteafricana y de Oriente Medio (p = 2 × 10−16 y p = 1,1 × 10−5, respectivamente). Estas variancias explicaban aproximadamente el 39 y el 27% de la variabilidad en qataríes y egipcios, respectivamente. Además, se observó que los pacientes portadores del alelo T del rs4086116 presentaban una dosis semanal de warfarina significativamente menor que en los homocigotos del alelo C.

El estudio de Danese et al.10 también analiza la contribución del polimorfismo CYP4F*3 (rs2108622) a la dosis de cumarina (warfarina y acenocumarol). Se observó que los portadores del alelo T en esta variante estaban asociados a la necesidad de una dosis mayor. El polimorfismo CYP4F2*3 mostró significación en poblaciones de origen caucásico (p = 0,002) y asiático (p = 0,02), pero no en otros grupos étnicos. Además, se observó que el efecto del CYP4F2 era menor en la warfarina que en el acenocumarol. Los pacientes portadores del alelo T que tomaban acenocumarol precisaban una dosis mayor que los pacientes tratados con warfarina.

Maagdenberg et al.34 también estudiaron el acenocumarol. En este estudio, VKORC1, CYP2C9*2/CYP2C9*3 y CYP3A4*22 mostraron que existía una asociación con la reducción de la dosis media a medida que aumentaba el número de variantes alélicas (VKORC1, p < 0,001; CYP2C9*2/CYP2C9*3, p = 0,080; CYP3A4*22, p = 0,067). La dosis media fue significativamente mayor en los pacientes con el genotipo VKORC1 GG al compararlos con el genotipo AG (p = 0,010) o AA (p < 0,001).

Según los estudios revisados, el VKORC1, en mayor medida, y el CYP2C9 en menor medida son los genes que más influyen en la dosis necesaria de la warfarina10,19,34,51. Aunque el estudio de Guo et al.22 y el de Danese et al.10 también mencionan la variante CYP4F2*3 y la asocian a un modesto aumento de la dosis necesaria de warfarina.

Haas et al.24 descubrieron que el genotipo acetilador lento de NAT2 se asocia a concentraciones más elevadas de rifapentina (p = 2,6 × 10−3) o de 25-desacetil-rifapentina (p = 7,0 × 10−5), lo que podría producir toxicidad la forma de hipersensibilidad o hepatotoxicidad. La concentración media de rifapentina en la semana 4 fue 1,34 veces superior en los acetiladores lentos comparados con los rápidos, mientras que la concentración de 25-desacetil rifapentina fue 1,62 veces mayor en los acetiladores lentos que en los rápidos.

En varios estudios se confirmó una asociación significativa entre la variante CYP2B6 516G > T y las concentraciones más elevadas de efavirenz en estado de equilibrio5,23,24,36,37. Los sujetos homocigotos para CYP2B6*6 (PM) mostraron una exposición al efavirenz en estado de equilibrio significativamente mayor (p < 0,05) que los portadores de CYP2B6*1/*6 y CYP2B6*1/*15. Haas et al.24 observaron que la concentración media de efavirenz era 5,9 mayor en los PM CYP2B6 que en los NM. Y también notificaron una asociación con el genotipo NAT2 (p = 9,7 × 10−6). En el 14% de los casos, los acetiladores lentos presentaron un aumento en las concentraciones de efavirenz respecto al valor basal. Se observó una elevación de las transaminasas en los PM de ambos genes.

Abdelhady et al.5 evaluaron si los portadores del alelo CYP2B6*6 presentaban una mayor prolongación del intervalo QT. El intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia) no se alteró en los NM ni en los IM, pero en los portadores *6/*6 aumentó significativamente 6 h después de la administración de efavirenz (p = 0,02). Esto demuestra un mayor riesgo de prolongación del intervalo QT inducida por efavirenz en homocigotos CYP2B6*6.

Varios estudios han demostrado que las variantes de pérdida de función (IM y PM) del gen CYP2C19 se asocian a un mayor riesgo de acontecimientos trombóticos durante el tratamiento con clopidogrel8,29,30,43. En el estudio de Cavallari et al.8 se observó que el riesgo de efectos adversos cardiovasculares era significativamente mayor en los pacientes con alelos de pérdida de función tratados con clopidogrel que con el tratamiento alternativo (prasugrel) (p = 0,013). Se observó lo mismo en el estudio de Lee et al. (p < 0,001)29. En otro estudio de Lee et al.30 se observó también un mayor riesgo en los PM /IM respecto a los NM (p = 0,003), con mayor riesgo en los que no eran portadores del alelo *17 (p. ej. *1/*2) (p < 0,001).

En el estudio de Saiz-Rodríguez et al.44 se observó que los pacientes con variantes IM-PM del CYP2C19 presentaban mayor agregación plaquetaria (p = 0,004) y, por tanto, una respuesta significativamente peor al clopidogrel. Además, se observó que la incidencia de episodios isquémicos era menor en los UM que con los IM-PM y los NM. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de episodios hemorrágicos en los UM comparados con los NM y los IM-PM, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. En cuanto al gen ABCB1, hubo una tendencia a menores tasas de agregación y mayor porcentaje de respondedores en los pacientes con alelos mutados ABCB1 C3435T, C1236T y G2677T/A (p = 0,009).

En el estudio de Lu et al.33 sobre antipsicóticos atípicos, se observó que los fenotipos CYP2D6 tenían una asociación significativa con la aparición de discinesia tardía (DT) en pacientes con esquizofrenia (p = 0,048). Los resultados sugieren que los UM y los PM tienen un mayor riesgo de DT y experimentan una mayor gravedad en su manifestación. Además, se observó que estos fenotipos tenían puntuaciones en la escala AIMS (Escala de movimientos involuntarios normales) significativamente más altas que los EM y los IM (p = 0,032).

En el estudio de Miroshnichenko et al.35 sobre la olanzapina, se observó que los polimorfismos del CYP2D6 tenían un efecto significativo en la farmacocinética de la olanzapina. Se encontraron diferencias significativas en las concentraciones del fármaco entre los metabolizadores lentos (G/A) y rápidos (G/G) del CYP2D6 (p = 0,046). Aunque no se hallaron diferencias entre los genotipos CYP1A2 A/A, A/C y C/C, se identificó una influencia significativa del genotipo CYP1A2*1F en las concentraciones CYP2D6 de los PM (p = 0,046).

Sin embargo, en el caso de la quetiapina, aunque se ha demostrado que los NM portadores CYP3A5 (*1/*1) tienen un aclaramiento un 29% superior al de los PM e IM (*1/*3 y *3/*3), ni el CYP3A5 ni el ABCB1 son predictores estadísticamente significativos de la cinética de la quetiapina45. Aunque no sería recomendable dosificar en función del genotipo CYP3A5, podría ser útil genotiparlo para predecir posibles interacciones farmacológicas a este nivel. Por el contrario, existen pruebas suficientes para dosificar según el genotipo CYP3A4*2253.

En el estudio de Peña et al.41 sobre imatinib, se observó que los portadores del genotipo CYP2B6 G516T tenían concentraciones significativamente más bajas y un aclaramiento más rápido de imatinib que los no portadores de esta variante (p = 0,022 y p = 0,041, respectivamente). Además, se observó que la frecuencia de efectos adversos era significativamente menor en los portadores del polimorfismo CYP3A4 (*22/*22, *1/*20 y *1/*22) que en los portadores de *1/*1 (p = 0,033).

Por otra parte, en el estudio de Kim et al.27 sobre el sunitinib, se observó que el genotipo ABCG2 421AA se asociaba a un mayor riesgo de efectos adversos, como la trombocitopenia (p = 0,04), neutropenia (p = 0,02) y eritrodisestesia palmoplantar (p = 0,01).

En el estudio de Limviphuvadh et al.31 sobre la gemcitabina, la variante ABCG2 Q141K (c.421C > A, rs2231142) se asoció con una mayor supervivencia sin progresión (SSP) media en el cáncer de pulmón no microcítico. Los pacientes con el genotipo CA/AA mostraron una SSP más prolongada comparados con aquellos con el genotipo CC (p = 0,007). Además, la variante SLC29A3 S158F (c.473C > T, rs780668) se asoció a una mayor supervivencia global (SG). Los pacientes con el genotipo CT/TT tuvieron una mediana de SG más larga que los del genotipo CC (p = 0,017). La variante ABCG2 Q141K, en particular el genotipo CA/AA, también se asoció a una mayor toxicidad (p = 0,008). Por otra parte, el genotipo CC de tipo salvaje de la variante POLR2A N764K se asoció con un mayor riesgo de trombocitopenia de grado 3 o 4 que en el genotipo CT (p = 0,048).

El estudio de Soo et al.46 sobre la capecitabina revela que los pacientes con el genotipo TSER 3R/3R muestran una mayor tolerancia a este fármaco. Los resultados de este estudio en fase I sugieren que es factible administrar dosis más altas en este subgrupo de pacientes y beneficiarse así de un tratamiento más intenso.

Tejpar et al.48 examinaron el uso de irinotecán y descubrieron que el genotipo UGT1A*28 7/7 se asociaba a una mayor incidencia de neutropenia de grado III y IV durante el tratamiento (p < 0,001). Sin embargo, en el metaanálisis de Días et al.15 no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia (SG, SSP) entre los pacientes con diferentes genotipos UGT1A1*28 que recibieron irinotecán. Y aunque se observó una tendencia a recibir uno o más ciclos con dosis reducidas del fármaco en los genotipos UGT1A1 *28/*28 y *1/*28, tampoco alcanzó significación estadística. A pesar de no haberse demostrado un aumento de la supervivencia, el genotipado podría ser útil para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de dosis más altas de irinotecán sin experimentar un grado de toxicidad significativo.

En el estudio de Thomas et al.49 con metoprolol, se encontró una asociación significativa entre la actividad del CYP2D6 y la respuesta al metoprolol. Los pacientes con menor actividad del CYP2D6 mostraron mayor exposición al metoprolol y una respuesta cardiaca más pronunciada que en los que tenían una mayor puntuación de actividad (PA) enzimática. Aquellos con PA de 1 presentaron una mayor reducción de la frecuencia cardiaca que en una PA de 2-2,25 (p < 0,001). Además, se observó que el aclaramiento fue significativamente mayor en los pacientes con PA de 1 que en un PA = 0 (p = 0,010).

Por otro lado, Castaño-Amores et al.7 investigaron los polimorfismos genéticos que afectaban al bisoprolol, encontrando que el gen ADRB1 Arg389Gly (rs1801253) parece tener un impacto significativo en la respuesta al fármaco. Sin embargo, los resultados no fueron confirmados por el metaanálisis y la influencia de este gen en la respuesta al bisoprolol sigue sin estar clara.

Dapía et al.11 investigaron la influencia de varios genes en los niveles de voriconazol mediante la creación de un modelo predictivo multifactorial para la AUC0-∞ de voriconazol. Los resultados revelaron que la variación genética contribuye parcialmente a la variabilidad del área bajo la curva (AUC, area under the curve) del fármaco. El gen que más contribuyó a esta variabilidad fue el CYP2C19, responsable del 39% del R2 global del modelo. Le siguió el gen POR con un 18%, CYP2C9 con un 8%, NR1I2 y FMO3 con un 4% cada uno y, por último, CYP3A4 con un 3%. Estos resultados ponen de relieve la importancia del gen CYP2C19 en la respuesta al voriconazol y a la vez sugieren que otros genes también desempeñan un papel en la variabilidad de los niveles del fármaco.

Para la rosuvastatina, en el estudio de DeGorter et al.14 se observó una mayor concentración plasmática en los individuos con los polimorfismos de función reducida SLCO1B1 c.521C (p < 0,0001) y ABCG2 c.421A (p < 0,05). Estos factores explican el 88% de la variabilidad observada. Los pacientes homocigotos para la variante SLCO1B1 c.521C T > C tienen menos probabilidades de tolerar y continuar el tratamiento con estatinas.

En el caso de la atorvastatina, la concentración plasmática del fármaco fue mayor en los individuos con el alelo SLCO1B1 c.521C (p < 0,05), pero menor en los pacientes con el alelo SLCO1B1 c.388G (p < 0,01). Pero estos factores solo explicaban el 38% de la variabilidad observada.

En el estudio de Postmus et al.42 se trató de identificar las variantes genéticas asociadas a una reducción clínicamente significativa de los episodios cardiovasculares causados por el tratamiento con pravastatina. Sin embargo, no se observaron asociaciones significativas a nivel genómico, lo que indica que la reducción de los episodios cardiovasculares por pravastatina fue similar entre portadores y no portadores del SNP. En este estudio, el SNP más significativo (rs7102569, p = 0,008) solo explicó <1% de la variabilidad en los eventos clínicos, lo que no es clínicamente relevante. De los SNP analizados en estudios anteriores, solo uno resultó ser estadísticamente significativo: rs13279522 de DNAJC5B (p = 0,002).

Díaz-Villamarín et al.16 realizaron un metaanálisis para investigar el efecto de diferentes variantes genéticas en la respuesta a los fármacos anti-VEGF, como bevacizumab y ranibizumab. Los polimorfismos genéticos HTRA1 -625A/G (rs11200638), CFH I62V (rs800292), CFH Y402H (rs1061170) y, especialmente, ARMS2 A69S (rs10490924) se han asociado con variaciones en la respuesta a estos fármacos, pero los resultados no son concluyentes. La ARMS2 A69S (rs10490924) fue la variante que se consideró relacionada con la respuesta a los fármacos anti-VEGF en la mayoría de las publicaciones de la revisión sistemática. Sin embargo, no se encontró ninguna asociación estadísticamente significativa en el metaanálisis (p = 0,28).

En el estudio de Klarica et al.28 se observó que la variante ABCG2 421C > A se asociaba a una concentración de lamotrigina entre un 20 y un 25% inferior que en el alelo de tipo salvaje. Pero es poco probable que esto afecte a la eficacia de la lamotrigina, ya que el rango de concentraciones mínimas recomendadas en este fármaco es bastante amplio. No se encontró ningún efecto del polimorfismo MDR1/ABCB1 1236C > T (rs1128503) sobre la concentración de la lamotrigina. Tampoco pudieron detectar ningún efecto relevante de UGT1A4*3 o UGT2B7 -161C > T sobre las concentraciones de lamotrigina, lo que contradice los datos publicados anteriormente54.

En el estudio de Gassó et al.20 sobre la fluoxetina, se observó que 3 SNP se asociaban significativamente con un aumento de la mejora clínica tras el tratamiento con fluoxetina en poblaciones pediátricas. La mejoría más significativa se observó en los homocigotos para el TPH2 rs34517220 GG, que mostraron una mayor reducción en la puntuación del inventario de depresión infantil (CDI, Children's Depression Inventory) que en los portadores del alelo mayoritario (AA + AG) (p = 7×10−7). También se observó una mayor eficacia en los homocigotos del alelo minoritario del rs60032326 (p = 0,006) y en los portadores de 1 o 2 alelos minoritarios del rs11179002 (p = 0,0006).

En el estudio de Kato et al.26 sobre la fluvoxamina, se observó que los alelos 5-HTTLPR LA/S′ (p = 0,029) y FGF2 rs1449683 CT (p = 0,013) se asociaban significativamente con cambios en la escala de depresión de Hamilton (HAM-D, Hamilton Depression Rating Scale) y, por tanto, influían en la respuesta al fármaco.

Ham et al.25 observaron que los portadores de los alelos CYP2C9*2 o *3 en tratamiento con benzodiacepinas tenían un riesgo significativamente mayor de sufrir caídas que en los no tratados (p = 4,98×10−5), mientras que los pacientes que no eran portadores de estos alelos no presentaban un riesgo significativamente mayor. Además, se observó que tener más alelos variantes se asociaba con un mayor riesgo.

Ovejero-Benito et al.38 hallaron asociaciones significativas entre distintas variantes genéticas y la respuesta al tratamiento con etanercept. Los pacientes portadores del alelo C del rs2431697 (PTTG1) (p = 0,040), el alelo T del rs13437088 (HLA-B/MICA) (p = 0,020) y el alelo C del rs9304742 (ZNF816A) (p = 0,006) tenían más probabilidades de no responder a etanercept. Por otro lado, los portadores del alelo C del rs96844 (MAP3K1)(p = 0,009) tenían una mayor probabilidad de presentar una buena respuesta a los 3 meses. Además, los portadores del genotipo AG-GG para el rs928655 (GBP6) (p = 0,008) tuvieron una mejor respuesta a etanercept a los 6 meses que en los portadores AA, mientras que los portadores del genotipo AA-GG para el rs2546890 (IL12B) (p = 0,044) mostraron una respuesta limitada a los fármacos anti-TNF-α.

En otro estudio de Ovejero-Benito et al.39 se asociaron 5 SNP con el PASI75 (índice de severidad y área de psoriasis) a los 3 meses en pacientes tratados con adalimumab o infliximab. Los portadores del alelo T del rs6661932 IVL (p = 0,041), el alelo G del NF-κB (p = 0,037) y el alelo G del rs645544 SLC9A8 (p = 0,036) tenían un mayor riesgo de no responder al adalimumab o infliximab, mientras que los portadores del alelo A del rs2546890 IL-12B (p = 0,044) y del alelo C de ZNF816A (p = 0,008) tenían más probabilidades de responder a estos fármacos biológicos. A los 6 meses, solo los portadores del alelo G del rs1061624 TNFR1B (p = 0,025) redujeron el riesgo de no respuesta.

En el estudio de Talamonti et al.47 se observó una asociación entre el alelo HLA-C*06, un polimorfismo importante en la susceptibilidad a la psoriasis y la respuesta clínica al ustekinumab. El alelo HLA-C*06 se asoció significativamente con una respuesta mayor y más rápida al fármaco, con un 71,7% de pacientes que alcanzaron un PASI50 en la semana 4 (p < 0,0001).