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Disponible online el 8 de junio de 2024
Exploración del impacto de la farmacogenética en la medicina personalizada: una revisión sistemática
Exploring the impact of pharmacogenetics on personalized medicine: A systematic review
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Laura Amaro-Alvarez, Jaime Cordero-Ramos
Autor para correspondencia
corderojaime7@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Miguel Ángel Calleja-Hernández
Servicio Farmacia Hospitalaria, Hospital Virgen Macarena, Sevilla, España
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Laura Amaro-Álvarez, Jaime Cordero-Ramos, Miguel Ángel Calleja-Hernández
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Tabla 1. Recopilación de artículos considerados en la revisión sistemática de la literatura
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Resumen
Introducción

la farmacogenética evalúa cómo las variantes genéticas influyen en la respuesta a los medicamentos. En la actualidad las pruebas genéticas han avanzado, son más asequibles y su integración se respalda con evidencia clínica más sólida. Guías como las del CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) y recursos como PharmGKB facilitan la prescripción basada en genética; y organizaciones como la FDA promueven realizar determinaciones genéticas previo al inicio de ciertos medicamentos. Los paneles farmacogenéticos preventivos se muestran prometedores, pero se requieren investigar más biomarcadores y poblaciones diversas. El objetivo de esta revisión es analizar la evidencia reciente en la relación genotipo-respuesta para examinar cómo influye el perfil genético de los pacientes en la respuesta a los tratamientos y analizar las áreas de investigación que necesitan más estudios para avanzar hacia una medicina de precisión basada en genética.

Materiales y métodos

se realizó una búsqueda sistemática en PubMed para identificar artículos que investigaran la relación genotipo-respuesta a fármacos. La estrategia de búsqueda incluyó términos como «pharmacogenetics», «personalized treatment», «precision medicine», «dose adjustment», «individualized dosing», «clinical routine» y «clinical practice». Se incluyeron ensayos clínicos, estudios observacionales y metaanálisis en inglés o español entre 2013-2023. La búsqueda inicial resultó en 136 artículos.

Resultados

se incluyeron 49 artículos para su análisis final tras la revisión de 2 investigadores. Se encontró relación entre polimorfismos genéticos y respuesta/toxicidad para fármacos como: opioides, agonistas GLP-1, tacrolimus, anticoagulantes orales, antineoplásicos, antipsicóticos atípicos, efavirenz, clopidogrel, lamotrigina, anti-TNF-α, voriconazol, antidepresivos o estatinas. Sin embargo, para fármacos como metformina, quetiapina, irinotecán, bisoprolol y anti-VEGF no se encontró asociación estadísticamente significativa.

Conclusión

los estudios analizados en esta revisión sugieren una fuerte correlación entre la variabilidad genética y la respuesta individual a fármacos, respaldando la importancia de usar la farmacogenética para la optimización de tratamientos. Sin embargo, para ciertos fármacos como metformina o quetiapina la influencia del genotipo sigue siendo poco clara. Son necesarios más estudios con mayor tamaño de muestra, más diversidad étnica y contemplando factores no genéticos. La falta de estandarización en los métodos de análisis y la accesibilidad a las pruebas genéticas son desafíos importantes en este campo. En resumen, la farmacogenética muestra un potencial enorme en la medicina personalizada, pero se requiere aún más investigación.

Palabras clave:
Farmacogenética
Reacciones adversas a medicamentos
Implementación clínica
Pruebas genéticas
Biomarcadores
Genotipo
Medicina de precisión
Genética
Medicina personalizada
Revisión sistemática
Abstract
Introduction

Pharmacogenetics evaluates how genetic variations influence drug responses. Nowadays, genetic tests have advanced, becoming more affordable, and its integration is supported by stronger clinical evidence. Guidelines such as those from CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) and resources like PharmGKB facilitate genotype-based prescribing; and organizations like the FDA promote genetic testing before initiating certain medications. Preventive pharmacogenetic panels seem promising, but further research on biomarkers and diverse populations is needed. The aim of this review is to analyze recent evidence on the genotype-drug response relationship to examine how the genetic profile of patients influences the clinical response to treatments, and analyze the areas of research that need further study to advance towards a genetic-based precision medicine.

Materials and methods

A systematic search was conducted on PubMed to identify articles investigating the genotype-drug response relationship. The search strategy included terms such as “pharmacogenetics”, “personalized treatment”, “precision medicine”, “dose adjustment”, “individualized dosing”, “clinical routine” and “clinical practice.” Clinical trials, observational studies, and meta-analyses published in English or Spanish between 2013 and 2023 were included. The initial search resulted in a total of 136 articles for analysis.

Results

49 articles were included for the final analysis following review by two investigators. A relationship between genetic polymorphisms and drug response or toxicity was found for drugs such as opioids, GLP-1 agonists, tacrolimus, oral anticoagulants, antineoplastics, atypical antipsychotics, efavirenz, clopidogrel, lamotrigine, anti-TNF-α agents, voriconazole, antidepressants, or statins. However, for drugs like metformin, quetiapine, irinotecan, bisoprolol, and anti-VEGF agents, no statistically significant association between genotype and response was found.

Conclusion

The studies analyzed in this review suggest a strong correlation between genetic variability and individual drug responses, supporting the use of pharmacogenetics for treatment optimization. However, for certain drugs like metformin or quetiapine, the influence of genotype on their response remains unclear. More studies with larger sample sizes, greater ethnic diversity, and consideration of non-genetic factors are needed. The lack of standardization in analysis methods and accessibility to genetic testing are significant challenges in this field. As a conclusion, pharmacogenetics shows immense potential in personalized medicine, but further research is required.

Keywords:
Pharmacogenetics
Adverse drug reactions
Clinical implementation
Genetic tests
Biomarkers
Genotype
Precision medicine
Genetic
Personalized medicine
Systematic review
Texto completo
Introducción

La farmacogenética surge como un campo prometedor en la medicina personalizada, porque puede revolucionar la forma de abordar el tratamiento farmacológico, ya que permite una personalización más precisa y eficaz de los tratamientos. Actualmente es un componente fundamental de la medicina de precisión, ya que ayuda a mejorar la seguridad y eficacia de los tratamientos1.

La farmacogenética investiga cómo las variaciones genéticas entre individuos afectan a la farmacocinética y la farmacodinámica y cómo esto influye en la respuesta a los fármacos. Estas variaciones pueden determinar la eficacia de las enzimas y proteínas implicadas en el metabolismo de los fármacos, la interacción con los receptores celulares o las vías de señalización intracelular1. Mediante la identificación de biomarcadores genéticos específicos, es posible predecir cómo responderá un paciente a determinados fármacos, y así se puede elegir el tratamiento más adecuado y ajustar las dosis para lograr resultados óptimos.

En las últimas décadas, ha aumentado enormemente la evidencia científica en el campo de la farmacogenética. La tecnología de las pruebas genéticas ha avanzado, la evidencia clínica que apoya la integración de la farmacogenética en la práctica clínica es mucho más sólida y el precio de las pruebas se ha visto reducido2. Actualmente, las directrices basadas en la evidencia permiten la interpretación de la información farmacogenética y su aplicación en la práctica clínica. Recursos como las directrices del CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium)3 o el sitio web PharmGKB (https://www.pharmgkb.org/) sirven de ayuda para prescribir fármacos ajustados a los datos genéticos.

La farmacogenética ha encontrado aplicaciones en el tratamiento de diversas enfermedades, como las cardiovasculares o neurológicas, los trastornos psiquiátricos, el cáncer, la analgesia y las enfermedades infecciosas. Además, algunas agencias de regulación sanitaria, como la FDA, incluyen ya recomendaciones para el uso de pruebas genéticas previas al uso de determinados fármacos.

Sin embargo, a pesar de los importantes avances en el campo de la farmacogenética, para aprovechar plenamente su potencial se deben abordar ciertas necesidades de investigación. Uno de los principales retos es la identificación de nuevos biomarcadores genéticos relevantes y una comprensión más profunda de su impacto en la farmacoterapia. Además, es necesario seguir investigando en una diversidad de poblaciones para garantizar que los resultados sean aplicables a distintos grupos étnicos y geográficos.

En la actualidad, está aumentando el interés por realizar análisis farmacogenéticos que incluyan un panel de genes en vez de un solo par gen-fármaco4. Existen pruebas suficientemente sólidas de que la realización de un panel farmacogenético de forma preventiva presenta ventajas económicas sobre las pruebas individuales. Puesto que el coste es similar, pero el cribado puede prevenir efectos adversos, con esta estrategia se ahorra tiempo y además, se evitarían mayores costes sanitarios derivados de dichos efectos adversos2.

La realización de estos paneles farmacogenéticos tiene un enorme potencial, pero para ponerlos en práctica es necesario estudiar bien la relación gen-fármaco. Esto permitirá seleccionar aquellos genes y variantes de las que se tenga evidencias suficientemente sólidas como para ser incluidos en el panel, y cuyos resultados tengan suficiente evidencia como para ser utilizados para guiar el tratamiento de los pacientes. En esta revisión pretendemos abordar el estado actual de la farmacogenética, así como revisar la evidencia disponible sobre la relación genotipo-respuesta a fármacos publicadas en los últimos años. El objetivo es analizar cómo influye el genotipo de pacientes en la respuesta clínica a los tratamientos. También analizaremos las áreas de investigación que necesitan más estudio para avanzar hacia una medicina más personalizada basada en la evidencia genética.

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda sistemática en la base de datos PubMed para identificar artículos entre los años 2013 y 2023 que investigaran la aplicación de la farmacogenética en la optimización de los tratamientos. La estrategia de búsqueda se diseñó utilizando los siguientes términos en inglés: «pharmacogenetics» (farmacogenética), «personalized treatment» (tratamiento personalizado), «precision medicine» (medicina de precisión), «dose adjustment» (ajuste de la dosis), «individualizing dosing» (individualización de la dosis), «clinical routine» (práctica clínica habitual) y «clinical practice» (práctica clínica).

La estrategia de búsqueda se aplicó a todos los campos de los registros bibliográficos, incluidos el título, el resumen, las palabras clave y el texto completo, y se utilizaron operadores booleanos (AND/OR) para combinar los términos relevantes. Se filtró por tipo de artículo mediante la inclusión de los términos «observational study» (estudio observacional), «randomized controlled trial» (estudio controlado aleatorizado), «clinical trial» (ensayo clínico), «meta-analysis» (metaanálisis) y «multicenter study» (estudio multicéntrico). La búsqueda inicial identificó 136 artículos.

Criterios de inclusión

Pacientes adultos/pediátricos de cualquier sexo o etnia; ensayos clínicos, estudios observacionales o metaanálisis; artículos que estudiaran la relación entre el genotipo y la respuesta al fármaco.

Criterios de exclusión

Que no estudien la relación entre el genotipo y la respuesta al fármaco; idioma distinto al inglés o al español; estudios no realizados in vivo en humanos; que no estuviese disponible el texto completo.

Proceso de selección de artículos (fig. 1)

Dos investigadores revisaron de forma independiente los títulos y resúmenes de los artículos identificados en la búsqueda inicial. A continuación, se evaluaron los textos completos de los artículos seleccionados según los criterios de inclusión y exclusión mencionados anteriormente. Las discrepancias se resolvieron mediante el debate y consenso entre los investigadores. En caso de desacuerdo, se consultó a un tercer revisor para la decisión final.

Figura 1.

Diagrama de flujo de los estudios incluidos.

(0,44MB).
Análisis de datos

Una vez seleccionados los artículos a incluir, se analizaron y extrajeron los siguientes datos: fármaco; gen; fenotipo estudiado; tipo de estudio: ensayo clínico (EC), estudio observacional (EO), estudio prospectivo/retrospectivo, multicéntrico, metaanálisis (MA); tamaño de la muestra; objetivos del artículo; intervención realizada; resultados medidos; limitaciones y conclusiones.

El riesgo de sesgo se evaluó mediante la herramienta Cochrane de Riesgo de Sesgo para los EC y ROBINS para los EO (fig. suplementaria 1A y B).

Resultados

Tras la búsqueda inicial, se excluyeron varios artículos por diversos motivos, entre ellos la no disponibilidad del texto completo, la publicación en un idioma distinto al inglés o al español, o la falta de relevancia para el objetivo de la revisión (fig. 1).

Como resultado de este proceso de selección, se identificaron 49 artículos que cumplían los criterios de inclusión y se incluyeron en el análisis definitivo (tabla 1).

Tabla 1.

Recopilación de artículos considerados en la revisión sistemática de la literatura

Estudio  País del estudio  Tamaño de la muestra  Tipo de estudio  Fármaco prescrito  Genotipo(s) utilizado(s)  Criterio(s) de valoración primario(s)  Resultado del criterio de valoración primario  Riesgo de sesgo 
Abdelhady et al.5  EE. UU.  57  EC  EFV  CYP2B6*6*6  Intervalo QT y concentraciones de EFV  El intervalo QTcF aumentó significativamente 6 h después de la administración de efavirenz en los portadores de *6/*6. Los sujetos portadores de 2 alelos CYP2B6*6 mostraron una exposición a EFV significativamente mayor que los portadores del CYP2B6*1/*6 y CYP2B6*1/*1  Bajo 
Casajus et al.6  España  109  EO  AZA  TPMT NUDT15  Incidencia de reacciones adversas al fármaco  Los pacientes con actividad NUDT15 baja e intermedia tienen riesgos significativamente mayores de desarrollar leucopenia inducida por AZA  Incierto 
Castaño-Amores et al.7  España  4.899  MA  Bisoprolol  ADRB1  PAS/PAD (presión arterial sistólica/diastólica)  ADRB1 Arg389Gly (rs1801253) parece afectar más a la respuesta al bisoprolol, pero los resultados no se han confirmado con el metaanálisis  Alto 
Cavallari et al.8  EE. UU.  1.815  EC  Clopidogrel  CYP2C19  Efectos adversos cardiovasculares  El riesgo de efectos adversos cardiovasculares graves fue significativamente mayor en los pacientes con un alelo de pérdida de función de CYP2C19 (IM y PM)  Bajo 
Cavallari et al.9  EE. UU.  504  EC  Opioides  CYP2D6  Control del dolor agudo  Los PM e IM CYP2D6 pueden obtener poco o ningún alivio con algunos opioides  Bajo 
Danese et al.10  Italia  15.754  MA  Cumarinas  CYP4F2*3  Efecto de CYP4F2*3 en la pauta posológica de cumarina  La variación del CYP4F2 en los portadores del alelo T se asoció con la necesidad de dosis más altas de cumarina  Bajo 
Dapía et al.11  España  106  EO  Voriconazol  CYP2C19 FMO3 NR1I2 POR CYP2C9 CYP3A4  AUC de voriconazol  La variación genética contribuye parcialmente a la variabilidad interindividual del AUC de voriconazol. CYP2C19 es la que más contribuye. Le siguen POR, CYP2C9, NR1I2, FMO3 y CYP3A4  Incierto 
Davis et al.12  EE. UU.  169  EO  Cannabidiol (CBD)  AOX1SLC15A1 ABP1  Cambio en la frecuencia de las convulsiones  AOX1 rs6729738 CC y ABP1 rs12539 se asociaron con una mayor respuesta al CBD, y SLC15A1 rs1339067 TT y CYP2D6 rs28371725 con una respuesta menor  Bajo 
Dawed et al.13  Reino Unido  4.571  EO  Agonistas GLP-1  ARRB1 GLPR1  Reducción de HbA1c  Se asociaron GLP1R rs6923761 (Gly168Ser) y ARRB1 rs140226575 (Thr370Met) con la reducción de HbA1c tras el tratamiento con un agonista de GLP-1  Bajo 
DeGorter et al.14  Canadá  299  EO  Estatinas  SLCO1B1 ABCG2  Concentración de estatinas  La concentración plasmática de rosuvastatina fue mayor en los individuos con SLCO1B1 c.521C y ABCG2 c.421A. La concentración plasmática de atorvastatina fue mayor en los individuos con SLCO1B1 c.521C, pero menor en los pacientes con SLCO1B1 c.388G  Bajo 
Dias et al.15  Australia  1.823  MA  Irinotecán  UGT1A1*28  Supervivencia global y supervivencia sin progresión  La diferencia en la supervivencia (SG, SSP) entre pacientes de diferentes genotipos UGT1A1*28 que habían recibido irinotecán no fue estadísticamente significativa  Bajo 
Díaz-Villamarin et al.16  España  880  MA  Anti-VEGF  ARMS2 A69S  Mejora de la BCVA (agudeza visual mejor corregida)  No se encontró ninguna asociación estadísticamente significativa entre la eficacia de los fármacos anti-VEGF y la variante ARMS2 A69S  Bajo 
Dujic et al.17  Bosnia, Reino Unido  7.656  MA  Metformina  SLC22A1 SLC47A1  Reducción de HbA1c  Ninguna de las variantes se asoció significativamente con la respuesta glucémica a la metformina  Bajo 
Ebid et al.18  Egipto  78  EO  Tacrolimus  CYP3A4 CYP3A5  Niveles plasmáticos de tacrolimus  Los niveles mínimos de tacrolimus fueron significativamente superiores en CYP3A4*22 y CYP3A5*3 que en CYP3A4*1 y CYP3A5*1  Bajo 
El Rouby et al.19  EE. UU., Qatar  132  MA  Warfarina  VKORC1 CYP2C9  Dosis semanal de warfarina  Dosis semanal de warfarina reducida para el alelo T de CYP2C9 rs4086116 comparada con el alelo C homocigótico  Bajo 
Gassó et al.20  España  83  EO  Fluoxetina  TPH2  Reducción de los síntomas en el trastorno depresivo mayor  Tres SNP (rs11179002, rs60032326 y rs34517220) se asociaron significativamente con una mayor mejoría clínica tras el tratamiento con fluoxetina  Bajo 
Gulilat et al.21  Canadá  358  EO  Apixabán  ABCG2  Concentración de apixabán  El genotipo ABCG2 c.421C > A se identificó como predictor de una mayor concentración de apixabán  Incierto 
Guo et al.22  China  551  EC  Warfarina  CYP2C9 VKORC1  Porcentaje de tiempo en el rango terapéutico del índice internacional normalizado (INR).  La variante CYP4F2*3 se asocia con un aumento de la dosis de warfarina necesaria para alcanzar el rango terapéutico de INR  Bajo 
Haas et al.23  EE. UU.  72  EC  EFV  CYP2B6  Concentración de EFV  Los genotipos metabolizadores lentos para CYP2B6 se asociaron a concentraciones plasmáticas más elevadas de EFV  Bajo 
Haas et al.24  EE. UU.  128  EC  Rifapentina y EFV  NAT2 CYP2B6  Niveles plasmáticos de rifapentina y EFV  Genotipo acetilador lento de NAT2 se asoció a concentraciones más elevadas de rifapentina. Los metabolizadores lentos de CYP2B6 se asociaron a una mayor concentración de EFV  Alto 
Ham et al.25  Países Bajos  11.485  MA  Benzodiacepinas  CYP2C9*2/*3  Riesgo de caídas  Los portadores del alelo CYP2C9 *2 o *3 presentaron un riesgo de caídas significativamente superior con el uso de benzodiacepinas que los no portadores  Bajo 
Kato et al.26  Japón  168  EC  Fluvoxamina  5-HTTLPR FGF2  Cambios en la puntuación HAM-D en la semana 6  5-HTTLPR LA/S′ y FGF2 RS1449683C/T se asociaron significativamente con el cambio HAM-D  Bajo 
Kim et al.27  Corea del Sur  65  EO  Sunitinib  ABCG2  Toxicidad de sunitinib  El genotipo ABCG2 421 AA se asoció con la toxicidad inducida por sunitinib, como trombocitopenia, neutropenia y EPP  Incierto 
Klarica et al.28  Croacia  205  EO  Lamotrigina  ABCG2421C > A  Niveles de lamotrigina  ABCG2 421C > A se asoció con concentraciones mínimas más bajas de lamotrigina que en el tipo salvaje  Incierto 
Lee et al.29  EE. UU.  1.193  EO  Clopidogrel  CYP2C19  Riesgo de efectos adversos cardiovasculares  El riesgo de efectos adversos cardiovasculares graves fue significativamente mayor en los portadores de pérdida de función (LOF)  Bajo 
Lee et al.30  EE. UU.  2.817  EC  Clopidogrel  CYP2C19  Acontecimientos aterotrombóticos  Los PM e IM (que no eran portadores del alelo *17) mostraron un riesgo significativamente mayor de sufrir acontecimientos aterotrombóticos graves que los NM  Bajo 
Limviphuvadh et al.31  Singapur  90  EO  Gemcitabina  ABCG2 SLC29A3 POLR2A  Toxicidad hematológica y supervivencia  Los pacientes con genotipo CA/AA de ABCG2 Q141K mostraron tener una SSP más extensa y una mayor toxicidad que el genotipo CC. Los pacientes con genotipo CT/TT de SLC29A3 S158F mostraron una mediana de SG más larga que el genotipo CC  Bajo 
Linares et al.32  EE. UU.  15  EC  Oxicodona  CYP2D6  Niveles de oxicodona  Las concentraciones de oxicodona fueron PM > EM > UM  Incierto 
Lu et al.33  Canadá  148  EO  Antipsicóticos  CYP2D6  Discinesia tardía  Los UM y PM tienen un mayor riesgo de discinesia tardía  Bajo 
Maagdenberg et al.34  Países Bajos  175  EO  Acenocumarol  VKORC1 CYP2C9 CYP4F2  Dosis estable de acenocumarol  VKORC1, CYP2C9*2/CYP2C9*3 y CYP3A4*22 se asociaron con una media logarítmica de la dosis estable inferior cuando aumentó el número de alelos variantes  Bajo 
Miroshnichenko et al.35  Rusia  49  EO  Olanzapina  CYP2D6 CYP1A2  Concentración de olanzapina  Se encontraron diferencias significativas en las concentraciones de olanzapina en los grupos PM (G/A) y EM (G/G) para CYP2D6  Bajo 
Neary et al.36  Reino Unido  40  EO  EFV  CYP2B6  Concentración de EFV  La homocigosis T de CYP2B6 516G > T se asoció con una mayor concentración de EFV que la homocigosis G  Incierto 
Neary et al.37  Reino Unido  57  EC  EFV  CYP2B6  Concentración de EFV  La concentración plasmática de EFV fue mayor en los homocigotos T para CYP2B6 516G > T que en los homocigotos G; y mayor en los participantes heterocigotos CT para CYP2B6 983T > C que en los participantes homocigotos T  Alto 
Ovejero-Benito et al.38  España  78  EO  Etanercept  HLA-B MAP3K1 PTTG1 ZNF816A GBP6 IL12B  Respuesta a etanercept a los 3 y 6 meses  Los pacientes con el alelo C de rs2431697 (PTTG1), T de rs13437088 (HLA-B/MICA), C de rs9304742 (ZNF816A) y AA-GG de rs2546890 (IL12B) tienen más probabilidades de no responder. Los pacientes con el alelo C de rs96844 (MAP3K1) y AG-GG de rs928655 (GBP6) tienen más probabilidades de responder  Incierto 
Ovejero-Benito et al.39  España  95  EO  Infliximab Adalimumab  IVL IL-12B NFKBIA ZNF816A SLC9A8 TNFR1B  Respuesta a infliximab y adalimumab a los 3 y 6 meses  Los portadores del alelo T de rs6661932 IVL, G de NF-κB y G de rs645544 SLC9A8 tuvieron mayor riesgo de falta de respuesta. Los portadores del alelo A de rs2546890 IL-12B, C de ZNF816A y G de rs1061624 (TNFR1B) tienen más probabilidades de responder  Bajo 
Packiasabapathy et al.40  EE.UU.  53  EO  Metadona  CYP2B6  Niveles plasmáticos de metadona, puntuaciones de dolor, náuseas y vómitos postoperatorios  Los PM para CYP2B6 tuvieron un metabolismo más lento que los NM. Las variantes TT de rs4803419 tienen puntuaciones de dolor más bajas que el tipo salvaje (CC). La incidencia de NVPO fue mayor con la variante CYP2B6 rs1038376 (TT) que en AA/AT  Incierto 
Peña et al.41  España  26  EO  Imatinib  CYP2B6 CYP3A4  Concentración de imatinib, t1/2 y frecuencia de efectos adversos  Los portadores del polimorfismo CYP2B6 G516T mostraron una concentración de imatinib y una semivida de eliminación (t1/2) significativamente inferiores. La frecuencia de los efectos adversos se redujo significativamente más en los portadores del polimorfismo CYP3A4 (*22/*22,*1/*20 y *1/*22) que en los portadores de *1/*1  Bajo 
Postmus et al.42  Países Bajos  5.244  EC  Pravastatina  ODZ4 DNAJC5B  Incidencia de eventos cardiovasculares  No se observaron asociaciones significativas en todo el genoma entre los SNP y la reducción de eventos cardiovasculares por el tratamiento con pravastatina  Alto 
Russman et al.43  Suiza  56  EO  Clopidogrel  CYP2C19  Acontecimientos aterotrombóticos  Los IM y PM para CYP2C19 se asociaron con un mayor riesgo de eventos trombóticos  Incierto 
Saiz-Rodriguez et al.44  España  144  EO  Clopidogrel  CYP2C19 ABCB1  Respuesta al clopidogrel (valor de agregación, incidencia de efectos adversos)  Pacientes con variantes IM-PM de CYP2C19 mostraron un valor de agregación significativamente superior. Los pacientes con variantes ABCB1 C3435T, C1236T y G2677T/A presentaron un valor de agregación inferior. La incidencia de eventos isquémicos fue menor en UM para CYP2C19 que en los pacientes IM-PM y NM  Bajo 
Shilbayeh et al.45  Arabia Saudí  34  EC  Quetiapina  CYP3A5 ABCB1  Aclaramiento de quetiapina PTA a las 12 h  CYP3A5 *1/*1 presentó un aclaramiento mayor que *1/*3 y *3/*3La PTA a las 12 h en *1/*1 fue menor que en los individuos *1/*3 y *3/*3  Incierto 
Soo et al.46  Singapur  23  EC  Capecitabina  TSER  Dosis máxima tolerada, dosis recomendada y efectos adversos  Los pacientes con genotipo TSER (región potenciadora de TYMS) 3R/3R mostraron una mayor tolerancia a la capecitabina  Alto 
Talamonti et al.47  Italia  255  EO  Ustekinumab  HLA-C*6  Porcentaje de pacientes que alcanzaron ΔPASI 50 en la semana 4  El alelo HLA-C*06 se asoció con una respuesta significativamente mayor y más rápida al tratamiento con ustekinumab  Bajo 
Tejpar et al.48  Bélgica  2.982  EC  Irinotecán  UGT1A1  Incidencia de neutropenia de grado III e incidencia de diarrea  UGT1A*28 7/7 se asoció con una mayor incidencia de neutropenia de grado III y IV inducida por irinotecán, pero no con diarrea  Bajo 
Theken et al.3  EE.UU.    MA  AINE  CYP2C9  Efectos adversos y exposición a fármacos  Los alelos CYP2C9 con función disminuida y sin función se relacionan con una exposición elevada a los AINE y un mayor riesgo de efectos adversos  Incierto 
Thomas et al.49  EE. UU.  37  EO  Metoprolol  CYP2D6  Aclaramiento del metoprolol y reducción de la frecuencia cardiaca  El aclaramiento fue significativamente mayor con una PA de CYP2D6 de 1 frente a una PA de 0. Hubo una mayor reducción de la frecuencia cardiaca entre los que tenían una PA de 1 frente a una PA de 2-2,25  Incierto 
Wang et al.50  China  219  EC  AZA  TPMT NUDT15  Leucopenia inducida por azatioprina  Los IM de TPMT tienen mayor riesgo de leucopenia inducida por azatioprina que los NM  Alto 
Xia et al.51  China  2.160  EO  Warfarina  CYP2C9*3 VKORC1  Dosis inicial de warfarina y dosis estable requerida  El polimorfismo del gen VKORC1-1639G > A es el principal factor que afecta a la dosis inicial de warfarina. La dosis estable requerida es mayor en los pacientes con VKORC1-1639G > A GG  Bajo 
Zhao et al.52  Francia  22  EC  Tacrolimus  CYP3A5  Farmacocinética del tacrolimus  El aclaramiento de tacrolimus fue significativamente mayor en CYP3A5*1 que en CYP3A5*3*3  Alto 

AZA: Azatioprina; AINE: Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos; AUC: area under the curve; EC: ensayo clínico; EFV: Efavirenz; EM: metabolizador rápido; EO: estudio observacional; EPP: eritrodisestesia palmoplantar; IM: metabolizador intermedio; LOF: pérdida de función; MA: metaanálisis; NM: metabolizador normal; PA: puntuación de activación; PM: metabolizador lento; PTA: Probability of Target Attainment; UM: metabolizador ultrarrápido.

Azatioprina

En el estudio de Casajús et al.6 se observó que las variantes de tiopurina metiltransferasa (TPMT) eran poco frecuentes (1,4%) y no se asociaban significativamente con la leucopenia inducida por la azatioprina (AZA) en pacientes chinos con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Por otro lado, los pacientes con una actividad baja e intermedia de NUDT15 tenían un riesgo significativamente mayor de desarrollar leucopenia. La incidencia de una variante aberrante de NUDT15 fue del 10,0%, significativamente superior a la de TPMT (p = 0,000). Esto sugiere que el NUDT15 podría ser un marcador farmacogenético importante para predecir la leucopenia inducida por AZA en una cohorte china (p = 0,004).

En el estudio de Wang et al.50 se observó una tendencia similar en la incidencia de reacciones adversas en pacientes metabolizadores normales (NM, normal metabolizers) y metabolizadores intermedios (IM, intermediate metabolizers) (27,8% frente al 37,5%, p = 0,309) tras reducir la dosis de AZA en los IM de acuerdo con el genotipo. Sin embargo, a pesar del ajuste inicial de la dosis, los IM seguían presentando un mayor riesgo de acontecimientos adversos. Ningún paciente IM completó el periodo de seguimiento de 6 meses, lo que sugiere que sigue existiendo toxicidad en este grupo de pacientes, incluso después de la reducción de dosis. Por lo tanto, es necesario un seguimiento continuado de dichos pacientes. En la población caucásica, el genotipado de TPMT supone una valiosa contribución para la identificación de pacientes con mayor riesgo de desarrollar efectos adversos con AZA.

Opioides

El estudio de Cavallari et al.9 investigó la respuesta a los opioides en función del fenotipo CYP2D6. Se observaron concentraciones más bajas del metabolito activo hidromorfona en los metabolizadores lentos (PM, poor metabolizers) y los IM, lo que puede reducir la eficacia analgésica del fármaco. Estos fenotipos pueden experimentar poco o ningún alivio con algunos opioides prescritos para el dolor posquirúrgico, como, por ejemplo, la hidrocodona, el tramadol y la codeína. En consecuencia, se recomienda no utilizar opioides metabolizados por CYP2D6 en personas PM e IM.

El estudio de Linares et al.32 se centró en la oxicodona y su relación con diferentes fenotipos de metabolización. Observaron que el tiempo de eliminación medio (t1/2) de la oxicodona seguía el siguiente orden: PM > metabolizador rápido (EM, extensive metabolizer) > metabolizador ultrarrápido (UM, ultrarapid metabolizer) (p < 0,01), mientras que la constante de eliminación (ke) y el aclaramiento (Cl) seguían un orden inverso: UM > EM >PM (p < 0,01). En los pacientes UM, las concentraciones de oximorfona (metabolito activo de la oxicodona) fueron sistemáticamente inferiores a la concentración de oxicodona mínima eficaz de 20 μg/l, por lo que no ejercería ningún efecto analgésico sobre el sistema nervioso central (los niveles de oximorfona derivados de la oxicodona oral son demasiado bajos in vivo).

El estudio de Packiasabapathy et al.40 examinó la metadona y sus asociaciones genéticas con la aparición de náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO) y la puntuación máxima de dolor postoperatorio. Se identificaron nuevas asociaciones del CYP2B6 con la metadona y la aparición de NVPO, concretamente con los polimorfismos de SNP (por su nombre en inglés, single nucleotide polymorphism) rs1038376 (p = 0,001), rs2279343 (p = 0,025) y rs11882424 (p = 0,007). Se observó que los metabolizadores lentos de CYP2B6 (*6/*6) tenían un metabolismo de la metadona 2 veces más lento que los pacientes NM/EM. La incidencia de NVPO fue 4,7 veces mayor para el rs1038376 TT (p = 0,00015) comparado con la variante AA/AT. Las variantes AG/GG del SNP rs2279343 presentaron una incidencia de NVPO 2,86 veces superior a la variante de tipo salvaje (AA). También se observaron asociaciones entre rs10500282, rs11882424, rs4803419 y las puntuaciones máximas de dolor. Aquellos con variantes TT de rs4803419 (p = 0,049) informaron de puntuaciones más bajas que aquellos con el tipo salvaje (CC). Aquellos con variantes rs10500282 (p = 0,010) y rs11882424 (p = 0,013) informaron de puntuaciones más altas que los del grupo de referencia.

Cannabidiol

Davis et al.12 estudiaron el cannabidiol (CBD). Se descubrió que variantes de AOX1, SLC15A1 y ABP1 estaban asociadas con la respuesta al CBD y afectaban a la expresión del receptor del CBD en la epilepsia resistente al tratamiento. Los pacientes con AOX1 rs6729738 CC (p = 0,001) y ABP1 rs12539 (p = 0,002) tenían más probabilidades de responder al tratamiento. Por otro lado, los pacientes con SLC15A1 rs1339067 TT (p = 0,001) y CYP2D6 rs28371725 (p = 0,02) tenían menos probabilidades de responder (94 y 77%, respectivamente). ABCC5 rs3749442 se asoció con una menor probabilidad de respuesta, pruebas de función hepática anormales y una mayor probabilidad de sedación.

Antidiabéticos orales

Dawed et al.13 observaron que una variante común del gen GLP1R rs6923761 (Gly168Ser) y variantes de baja frecuencia en ARRB1 se asociaban con una reducción de la HbA1c tras el tratamiento con agonistas del GLP1R. La variante Gly168Ser se asoció significativamente con la respuesta glucémica a estos agonistas, y cada copia del alelo serina se asoció con una reducción menor de la HbA1c del 0,08% (p = 6,0 × 10−5).

En cuanto a ARRB1, las variantes raras también se asociaron con una reducción de la HbA1c. Cuatro variantes contribuyeron a esta asociación: rs140226575 (Thr370Met), rs78979036 (Thr275Ile), rs58428187 (Ile158Val) y rs78052828 (Gly411Ser). Los portadores de una o más de estas variantes mostraron una mayor reducción de la HbA1c respecto a los individuos sin estas variantes (p < 0,0001). Casi el 4% de la población del estudio presenta estas variantes de baja frecuencia y responde un 30% mejor a los agonistas del GLP1R que el 9% de la población con ARRB1 normal, pero con 2 variantes en el GLP1R. Cabe destacar que ni las variantes del GLP1R ni las del ARRB1 se asociaron con la respuesta glucémica a otros fármacos que no fuesen los agonistas del GLP1R.

Por otro lado, el estudio de Dujic et al.17 consistió en un metaanálisis que evaluó si las variantes genéticas influyen en la respuesta a la metformina. Este metaanálisis tuvo una potencia estadística del 80%, lo que permitió detectar efectos alélicos que reducían la HbA1c en más de un 0,14% (p = 0,005). Sin embargo, los resultados no mostraron una asociación significativa entre ninguna de las variantes que se habían notificado previamente como asociadas con el efecto de la metformina y la respuesta glucémica a la metformina.

Tacrolimus

Ebid et al.18 observaron que la concentración de tacrolimus en sangre era significativamente superior en los portadores de CYP3A4*22 que en los portadores de CYP3A4*1 (p = 0,045). Además, observaron que los niveles eran significativamente más bajos en los NM (CYP3A5*1/CYP3A4*1*1) que en los IM (CYP3A5*3*3/CYP3A4*1*1) y los PM (CYP3A5*3*3/CYP3A4*22) (p = 0,015). La dosis de tacrolimus también fue significativamente inferior en el grupo de los PM que en los IM/NM (p = 0,015). Por otra parte, Zhao et al.52 también descubrieron que el aclaramiento de tacrolimus era significativamente menor en los pacientes con genotipo CYP3A5*3/*3 al compararlos con los que poseían genotipo CYP3A5*1 (p = 0,01). Estos resultados concuerdan con estudios previos en pacientes sometidos a trasplante cardiaco y renal, lo que sugiere que la identificación temprana de los genotipos CYP3A5 y CYP3A4 es esencial para establecer y ajustar la dosificación de tacrolimus.

Anticoagulantes orales

El estudio de Gulilat et al.21 sobre el apixabán identificó el genotipo ABCG2 c.421C > A como predictor del aumento de la concentración del fármaco (p = 0,04). Los portadores heterocigotos y homocigotos tendrían concentraciones máximas y mínimas de apixabán 1,10 y 1,33 veces superiores, respectivamente, que los portadores del alelo de tipo salvaje (CC).

El artículo de Xia et al.51 destacó los polimorfismos VKORC1-1639G > A y CYP2C9*3 como los principales factores que influyen en la dosificación inicial de la warfarina. El genotipo VKORC1-1639G > A explicaba el 41,0% de las diferencias individuales en la dosificación inicial, mientras que el CYP2C9*3 explicaba el 7,0% de dichas diferencias. También se observó que los pacientes con el genotipo VKORC1-1639G > A GG requerían una dosis de warfarina de mantenimiento relativamente más elevada.

El estudio de Rouby et al.19 documentó que las variantes en VKORC1 (rs9934438) y CYP2C9 (rs4086116) estaban fuertemente asociadas con los requisitos de dosis de warfarina en la población norteafricana y de Oriente Medio (p = 2 × 10−16 y p = 1,1 × 10−5, respectivamente). Estas variancias explicaban aproximadamente el 39 y el 27% de la variabilidad en qataríes y egipcios, respectivamente. Además, se observó que los pacientes portadores del alelo T del rs4086116 presentaban una dosis semanal de warfarina significativamente menor que en los homocigotos del alelo C.

El estudio de Danese et al.10 también analiza la contribución del polimorfismo CYP4F*3 (rs2108622) a la dosis de cumarina (warfarina y acenocumarol). Se observó que los portadores del alelo T en esta variante estaban asociados a la necesidad de una dosis mayor. El polimorfismo CYP4F2*3 mostró significación en poblaciones de origen caucásico (p = 0,002) y asiático (p = 0,02), pero no en otros grupos étnicos. Además, se observó que el efecto del CYP4F2 era menor en la warfarina que en el acenocumarol. Los pacientes portadores del alelo T que tomaban acenocumarol precisaban una dosis mayor que los pacientes tratados con warfarina.

Maagdenberg et al.34 también estudiaron el acenocumarol. En este estudio, VKORC1, CYP2C9*2/CYP2C9*3 y CYP3A4*22 mostraron que existía una asociación con la reducción de la dosis media a medida que aumentaba el número de variantes alélicas (VKORC1, p < 0,001; CYP2C9*2/CYP2C9*3, p = 0,080; CYP3A4*22, p = 0,067). La dosis media fue significativamente mayor en los pacientes con el genotipo VKORC1 GG al compararlos con el genotipo AG (p = 0,010) o AA (p < 0,001).

Según los estudios revisados, el VKORC1, en mayor medida, y el CYP2C9 en menor medida son los genes que más influyen en la dosis necesaria de la warfarina10,19,34,51. Aunque el estudio de Guo et al.22 y el de Danese et al.10 también mencionan la variante CYP4F2*3 y la asocian a un modesto aumento de la dosis necesaria de warfarina.

Rifapentina

Haas et al.24 descubrieron que el genotipo acetilador lento de NAT2 se asocia a concentraciones más elevadas de rifapentina (p = 2,6 × 10−3) o de 25-desacetil-rifapentina (p = 7,0 × 10−5), lo que podría producir toxicidad la forma de hipersensibilidad o hepatotoxicidad. La concentración media de rifapentina en la semana 4 fue 1,34 veces superior en los acetiladores lentos comparados con los rápidos, mientras que la concentración de 25-desacetil rifapentina fue 1,62 veces mayor en los acetiladores lentos que en los rápidos.

Efavirenz

En varios estudios se confirmó una asociación significativa entre la variante CYP2B6 516G > T y las concentraciones más elevadas de efavirenz en estado de equilibrio5,23,24,36,37. Los sujetos homocigotos para CYP2B6*6 (PM) mostraron una exposición al efavirenz en estado de equilibrio significativamente mayor (p < 0,05) que los portadores de CYP2B6*1/*6 y CYP2B6*1/*15. Haas et al.24 observaron que la concentración media de efavirenz era 5,9 mayor en los PM CYP2B6 que en los NM. Y también notificaron una asociación con el genotipo NAT2 (p = 9,7 × 10−6). En el 14% de los casos, los acetiladores lentos presentaron un aumento en las concentraciones de efavirenz respecto al valor basal. Se observó una elevación de las transaminasas en los PM de ambos genes.

Abdelhady et al.5 evaluaron si los portadores del alelo CYP2B6*6 presentaban una mayor prolongación del intervalo QT. El intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia) no se alteró en los NM ni en los IM, pero en los portadores *6/*6 aumentó significativamente 6 h después de la administración de efavirenz (p = 0,02). Esto demuestra un mayor riesgo de prolongación del intervalo QT inducida por efavirenz en homocigotos CYP2B6*6.

Clopidogrel

Varios estudios han demostrado que las variantes de pérdida de función (IM y PM) del gen CYP2C19 se asocian a un mayor riesgo de acontecimientos trombóticos durante el tratamiento con clopidogrel8,29,30,43. En el estudio de Cavallari et al.8 se observó que el riesgo de efectos adversos cardiovasculares era significativamente mayor en los pacientes con alelos de pérdida de función tratados con clopidogrel que con el tratamiento alternativo (prasugrel) (p = 0,013). Se observó lo mismo en el estudio de Lee et al. (p < 0,001)29. En otro estudio de Lee et al.30 se observó también un mayor riesgo en los PM /IM respecto a los NM (p = 0,003), con mayor riesgo en los que no eran portadores del alelo *17 (p. ej. *1/*2) (p < 0,001).

En el estudio de Saiz-Rodríguez et al.44 se observó que los pacientes con variantes IM-PM del CYP2C19 presentaban mayor agregación plaquetaria (p = 0,004) y, por tanto, una respuesta significativamente peor al clopidogrel. Además, se observó que la incidencia de episodios isquémicos era menor en los UM que con los IM-PM y los NM. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de episodios hemorrágicos en los UM comparados con los NM y los IM-PM, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. En cuanto al gen ABCB1, hubo una tendencia a menores tasas de agregación y mayor porcentaje de respondedores en los pacientes con alelos mutados ABCB1 C3435T, C1236T y G2677T/A (p = 0,009).

Antipsicóticos atípicos

En el estudio de Lu et al.33 sobre antipsicóticos atípicos, se observó que los fenotipos CYP2D6 tenían una asociación significativa con la aparición de discinesia tardía (DT) en pacientes con esquizofrenia (p = 0,048). Los resultados sugieren que los UM y los PM tienen un mayor riesgo de DT y experimentan una mayor gravedad en su manifestación. Además, se observó que estos fenotipos tenían puntuaciones en la escala AIMS (Escala de movimientos involuntarios normales) significativamente más altas que los EM y los IM (p = 0,032).

En el estudio de Miroshnichenko et al.35 sobre la olanzapina, se observó que los polimorfismos del CYP2D6 tenían un efecto significativo en la farmacocinética de la olanzapina. Se encontraron diferencias significativas en las concentraciones del fármaco entre los metabolizadores lentos (G/A) y rápidos (G/G) del CYP2D6 (p = 0,046). Aunque no se hallaron diferencias entre los genotipos CYP1A2 A/A, A/C y C/C, se identificó una influencia significativa del genotipo CYP1A2*1F en las concentraciones CYP2D6 de los PM (p = 0,046).

Sin embargo, en el caso de la quetiapina, aunque se ha demostrado que los NM portadores CYP3A5 (*1/*1) tienen un aclaramiento un 29% superior al de los PM e IM (*1/*3 y *3/*3), ni el CYP3A5 ni el ABCB1 son predictores estadísticamente significativos de la cinética de la quetiapina45. Aunque no sería recomendable dosificar en función del genotipo CYP3A5, podría ser útil genotiparlo para predecir posibles interacciones farmacológicas a este nivel. Por el contrario, existen pruebas suficientes para dosificar según el genotipo CYP3A4*2253.

Antineoplásicos

En el estudio de Peña et al.41 sobre imatinib, se observó que los portadores del genotipo CYP2B6 G516T tenían concentraciones significativamente más bajas y un aclaramiento más rápido de imatinib que los no portadores de esta variante (p = 0,022 y p = 0,041, respectivamente). Además, se observó que la frecuencia de efectos adversos era significativamente menor en los portadores del polimorfismo CYP3A4 (*22/*22, *1/*20 y *1/*22) que en los portadores de *1/*1 (p = 0,033).

Por otra parte, en el estudio de Kim et al.27 sobre el sunitinib, se observó que el genotipo ABCG2 421AA se asociaba a un mayor riesgo de efectos adversos, como la trombocitopenia (p = 0,04), neutropenia (p = 0,02) y eritrodisestesia palmoplantar (p = 0,01).

En el estudio de Limviphuvadh et al.31 sobre la gemcitabina, la variante ABCG2 Q141K (c.421C > A, rs2231142) se asoció con una mayor supervivencia sin progresión (SSP) media en el cáncer de pulmón no microcítico. Los pacientes con el genotipo CA/AA mostraron una SSP más prolongada comparados con aquellos con el genotipo CC (p = 0,007). Además, la variante SLC29A3 S158F (c.473C > T, rs780668) se asoció a una mayor supervivencia global (SG). Los pacientes con el genotipo CT/TT tuvieron una mediana de SG más larga que los del genotipo CC (p = 0,017). La variante ABCG2 Q141K, en particular el genotipo CA/AA, también se asoció a una mayor toxicidad (p = 0,008). Por otra parte, el genotipo CC de tipo salvaje de la variante POLR2A N764K se asoció con un mayor riesgo de trombocitopenia de grado 3 o 4 que en el genotipo CT (p = 0,048).

El estudio de Soo et al.46 sobre la capecitabina revela que los pacientes con el genotipo TSER 3R/3R muestran una mayor tolerancia a este fármaco. Los resultados de este estudio en fase I sugieren que es factible administrar dosis más altas en este subgrupo de pacientes y beneficiarse así de un tratamiento más intenso.

Tejpar et al.48 examinaron el uso de irinotecán y descubrieron que el genotipo UGT1A*28 7/7 se asociaba a una mayor incidencia de neutropenia de grado III y IV durante el tratamiento (p < 0,001). Sin embargo, en el metaanálisis de Días et al.15 no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia (SG, SSP) entre los pacientes con diferentes genotipos UGT1A1*28 que recibieron irinotecán. Y aunque se observó una tendencia a recibir uno o más ciclos con dosis reducidas del fármaco en los genotipos UGT1A1 *28/*28 y *1/*28, tampoco alcanzó significación estadística. A pesar de no haberse demostrado un aumento de la supervivencia, el genotipado podría ser útil para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de dosis más altas de irinotecán sin experimentar un grado de toxicidad significativo.

Betabloqueantes

En el estudio de Thomas et al.49 con metoprolol, se encontró una asociación significativa entre la actividad del CYP2D6 y la respuesta al metoprolol. Los pacientes con menor actividad del CYP2D6 mostraron mayor exposición al metoprolol y una respuesta cardiaca más pronunciada que en los que tenían una mayor puntuación de actividad (PA) enzimática. Aquellos con PA de 1 presentaron una mayor reducción de la frecuencia cardiaca que en una PA de 2-2,25 (p < 0,001). Además, se observó que el aclaramiento fue significativamente mayor en los pacientes con PA de 1 que en un PA = 0 (p = 0,010).

Por otro lado, Castaño-Amores et al.7 investigaron los polimorfismos genéticos que afectaban al bisoprolol, encontrando que el gen ADRB1 Arg389Gly (rs1801253) parece tener un impacto significativo en la respuesta al fármaco. Sin embargo, los resultados no fueron confirmados por el metaanálisis y la influencia de este gen en la respuesta al bisoprolol sigue sin estar clara.

Voriconazol

Dapía et al.11 investigaron la influencia de varios genes en los niveles de voriconazol mediante la creación de un modelo predictivo multifactorial para la AUC0-∞ de voriconazol. Los resultados revelaron que la variación genética contribuye parcialmente a la variabilidad del área bajo la curva (AUC, area under the curve) del fármaco. El gen que más contribuyó a esta variabilidad fue el CYP2C19, responsable del 39% del R2 global del modelo. Le siguió el gen POR con un 18%, CYP2C9 con un 8%, NR1I2 y FMO3 con un 4% cada uno y, por último, CYP3A4 con un 3%. Estos resultados ponen de relieve la importancia del gen CYP2C19 en la respuesta al voriconazol y a la vez sugieren que otros genes también desempeñan un papel en la variabilidad de los niveles del fármaco.

Estatinas

Para la rosuvastatina, en el estudio de DeGorter et al.14 se observó una mayor concentración plasmática en los individuos con los polimorfismos de función reducida SLCO1B1 c.521C (p < 0,0001) y ABCG2 c.421A (p < 0,05). Estos factores explican el 88% de la variabilidad observada. Los pacientes homocigotos para la variante SLCO1B1 c.521C T > C tienen menos probabilidades de tolerar y continuar el tratamiento con estatinas.

En el caso de la atorvastatina, la concentración plasmática del fármaco fue mayor en los individuos con el alelo SLCO1B1 c.521C (p < 0,05), pero menor en los pacientes con el alelo SLCO1B1 c.388G (p < 0,01). Pero estos factores solo explicaban el 38% de la variabilidad observada.

En el estudio de Postmus et al.42 se trató de identificar las variantes genéticas asociadas a una reducción clínicamente significativa de los episodios cardiovasculares causados por el tratamiento con pravastatina. Sin embargo, no se observaron asociaciones significativas a nivel genómico, lo que indica que la reducción de los episodios cardiovasculares por pravastatina fue similar entre portadores y no portadores del SNP. En este estudio, el SNP más significativo (rs7102569, p = 0,008) solo explicó <1% de la variabilidad en los eventos clínicos, lo que no es clínicamente relevante. De los SNP analizados en estudios anteriores, solo uno resultó ser estadísticamente significativo: rs13279522 de DNAJC5B (p = 0,002).

Anti-VEGF

Díaz-Villamarín et al.16 realizaron un metaanálisis para investigar el efecto de diferentes variantes genéticas en la respuesta a los fármacos anti-VEGF, como bevacizumab y ranibizumab. Los polimorfismos genéticos HTRA1 -625A/G (rs11200638), CFH I62V (rs800292), CFH Y402H (rs1061170) y, especialmente, ARMS2 A69S (rs10490924) se han asociado con variaciones en la respuesta a estos fármacos, pero los resultados no son concluyentes. La ARMS2 A69S (rs10490924) fue la variante que se consideró relacionada con la respuesta a los fármacos anti-VEGF en la mayoría de las publicaciones de la revisión sistemática. Sin embargo, no se encontró ninguna asociación estadísticamente significativa en el metaanálisis (p = 0,28).

Lamotrigina

En el estudio de Klarica et al.28 se observó que la variante ABCG2 421C > A se asociaba a una concentración de lamotrigina entre un 20 y un 25% inferior que en el alelo de tipo salvaje. Pero es poco probable que esto afecte a la eficacia de la lamotrigina, ya que el rango de concentraciones mínimas recomendadas en este fármaco es bastante amplio. No se encontró ningún efecto del polimorfismo MDR1/ABCB1 1236C > T (rs1128503) sobre la concentración de la lamotrigina. Tampoco pudieron detectar ningún efecto relevante de UGT1A4*3 o UGT2B7 -161C > T sobre las concentraciones de lamotrigina, lo que contradice los datos publicados anteriormente54.

Antidepresivos

En el estudio de Gassó et al.20 sobre la fluoxetina, se observó que 3 SNP se asociaban significativamente con un aumento de la mejora clínica tras el tratamiento con fluoxetina en poblaciones pediátricas. La mejoría más significativa se observó en los homocigotos para el TPH2 rs34517220 GG, que mostraron una mayor reducción en la puntuación del inventario de depresión infantil (CDI, Children's Depression Inventory) que en los portadores del alelo mayoritario (AA + AG) (p = 7×10−7). También se observó una mayor eficacia en los homocigotos del alelo minoritario del rs60032326 (p = 0,006) y en los portadores de 1 o 2 alelos minoritarios del rs11179002 (p = 0,0006).

En el estudio de Kato et al.26 sobre la fluvoxamina, se observó que los alelos 5-HTTLPR LA/S′ (p = 0,029) y FGF2 rs1449683 CT (p = 0,013) se asociaban significativamente con cambios en la escala de depresión de Hamilton (HAM-D, Hamilton Depression Rating Scale) y, por tanto, influían en la respuesta al fármaco.

Benzodiacepinas

Ham et al.25 observaron que los portadores de los alelos CYP2C9*2 o *3 en tratamiento con benzodiacepinas tenían un riesgo significativamente mayor de sufrir caídas que en los no tratados (p = 4,98×10−5), mientras que los pacientes que no eran portadores de estos alelos no presentaban un riesgo significativamente mayor. Además, se observó que tener más alelos variantes se asociaba con un mayor riesgo.

Fármacos biológicos en la psoriasis

Ovejero-Benito et al.38 hallaron asociaciones significativas entre distintas variantes genéticas y la respuesta al tratamiento con etanercept. Los pacientes portadores del alelo C del rs2431697 (PTTG1) (p = 0,040), el alelo T del rs13437088 (HLA-B/MICA) (p = 0,020) y el alelo C del rs9304742 (ZNF816A) (p = 0,006) tenían más probabilidades de no responder a etanercept. Por otro lado, los portadores del alelo C del rs96844 (MAP3K1)(p = 0,009) tenían una mayor probabilidad de presentar una buena respuesta a los 3 meses. Además, los portadores del genotipo AG-GG para el rs928655 (GBP6) (p = 0,008) tuvieron una mejor respuesta a etanercept a los 6 meses que en los portadores AA, mientras que los portadores del genotipo AA-GG para el rs2546890 (IL12B) (p = 0,044) mostraron una respuesta limitada a los fármacos anti-TNF-α.

En otro estudio de Ovejero-Benito et al.39 se asociaron 5 SNP con el PASI75 (índice de severidad y área de psoriasis) a los 3 meses en pacientes tratados con adalimumab o infliximab. Los portadores del alelo T del rs6661932 IVL (p = 0,041), el alelo G del NF-κB (p = 0,037) y el alelo G del rs645544 SLC9A8 (p = 0,036) tenían un mayor riesgo de no responder al adalimumab o infliximab, mientras que los portadores del alelo A del rs2546890 IL-12B (p = 0,044) y del alelo C de ZNF816A (p = 0,008) tenían más probabilidades de responder a estos fármacos biológicos. A los 6 meses, solo los portadores del alelo G del rs1061624 TNFR1B (p = 0,025) redujeron el riesgo de no respuesta.

En el estudio de Talamonti et al.47 se observó una asociación entre el alelo HLA-C*06, un polimorfismo importante en la susceptibilidad a la psoriasis y la respuesta clínica al ustekinumab. El alelo HLA-C*06 se asoció significativamente con una respuesta mayor y más rápida al fármaco, con un 71,7% de pacientes que alcanzaron un PASI50 en la semana 4 (p < 0,0001).

Discusión

En esta revisión, hemos explorado la evidencia actual sobre la interacción entre la genética y la respuesta a fármacos. Los resultados presentados por los estudios analizados sugieren una clara correlación entre la variabilidad genética y la respuesta individual a los fármacos. Este hallazgo apoya la idea de que personalizar las dosis en función del fenotipo expresado en los pacientes podría mejorar significativamente la eficacia y reducir los efectos secundarios de los tratamientos farmacológicos. Esto es especialmente relevante en áreas como la oncología, donde los regímenes de tratamiento son intensivos y los efectos secundarios pueden ser graves.

Sin embargo, en el caso de algunos fármacos, la influencia del genotipo en la respuesta farmacológica sigue sin estar clara. Fármacos como la metformina, la quetiapina, el irinotecán, el bisoprolol y los anti-VEGF requerirían más investigación para poder demostrar si la genética influye en su efecto, ya que no se encontraron asociaciones estadísticamente significativas en los meta-análisis revisados17,45,15,7,16.

Es importante señalar varias limitaciones observadas en los estudios analizados. En primer lugar, varios estudios tienen un tamaño muestral pequeño, lo que puede limitar la generalización de los resultados obtenidos. En algunos casos, se utilizó un diseño retrospectivo, lo que podría introducir sesgos en los resultados, ya que dicho diseño limita la capacidad de realizar un seguimiento detallado de los pacientes. Además, algunos estudios no han evaluado los factores no genéticos, como las comorbilidades o el uso concomitante de otros fármacos, que pueden tener un impacto significativo en la respuesta al tratamiento. También existe una limitación en la representatividad de las poblaciones estudiadas, ya que algunos estudios se han centrado en poblaciones específicas, como pacientes de un único centro o de la misma etnia. Esto puede limitar la aplicabilidad de los resultados a otras poblaciones más diversas.

Es necesario señalar algunos problemas que persisten en el campo de la farmacogenética. Uno de los principales retos es la falta de estandarización en los métodos de análisis e interpretación de los resultados farmacogenéticos. La variabilidad entre los distintos laboratorios y administraciones sanitarias respecto a las recomendaciones de dosificación según el genotipo puede llevar a confusión y falta de coherencia en la práctica clínica4. Es fundamental abordar esta cuestión mediante la creación de protocolos más uniformes y la realización de un trabajo multidisciplinar entre prescriptores y farmacéuticos para ayudar al clínico a interpretar la información farmacogenética. Dado que la farmacogenética sigue siendo una actividad relativamente poco desarrollada en los servicios de farmacia55, es urgente promover su implantación para garantizar prácticas más estandarizadas y eficaces.

Para mejorar la estratificación de los pacientes y la selección de tratamientos más adecuados, es esencial buscar mejores biomarcadores de la eficacia clínica. En concreto, en el futuro son necesarios estudios que examinen poblaciones más extensas y un abanico más amplio de etnias para confirmar los hallazgos observados hasta la fecha2.

Además, son cuestiones críticas la disponibilidad de las pruebas genéticas y su accesibilidad. Para que el ajuste de dosis basado en el genotipo sea realmente beneficioso, debe estar disponible para un espectro más amplio de pacientes. Esto plantea retos económicos y éticos que deben abordarse de forma proactiva.

La farmacogenética ofrece una vía prometedora hacia la personalización de los tratamientos farmacológicos, la mejora de la eficacia y la reducción de la toxicidad. Los estudios analizados sugieren una clara correlación entre la variabilidad genética y la respuesta individual a los fármacos. Sin embargo, aún es necesario seguir investigando para aprovechar plenamente este potencial y acelerar la implantación de la medicina personalizada en la práctica clínica.

Financiación

Los autores declaran no haber recibido financiación para este trabajo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Declaración de contribución de autoría CRediT

Laura Amaro-Alvarez: Writing – original draft, Investigation, Data curation, Conceptualization. Jaime Cordero-Ramos: Writing – review & editing, Writing – original draft, Project administration, Methodology, Investigation, Data curation, Conceptualization. Miguel Ángel Calleja-Hernández: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Supervision, Project administration, Methodology.

Appendix A
Dato suplementario

Se puede consultar material adicional a este artículo en su versión electrónica disponible en: https://doi.org/10.1016/j.farma.2024.03.010.

Material suplementario

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