La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es uno de los principales problemas sociosanitarios a nivel mundial, debido a su alta incidencia, a las muertes prematuras que provoca y a su elevado impacto económico. En 2012, el 13,8% de la población española presentaba DM21, prevalencia cada vez mayor como consecuencia del incremento de la esperanza de vida y del aumento de la obesidad y el sedentarismo. La principal medida para el control de la hiperglucemia crónica asociada a la DM2 es la modificación del estilo de vida. El ejercicio físico, una dieta equilibrada y el abandono del hábito tabáquico son las tres principales estrategias para prevenir y reducir la morbimortalidad asociada a esta patología2. No obstante, si estas medidas higiénico-sanitarias no se pueden llevar a cabo o no consiguen los objetivos terapéuticos deseados, es necesaria la introducción de la farmacoterapia, con el fin de mantener una glucemia apropiada. Actualmente, existen numerosos fármacos, como metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DDP-4) y agonistas del receptor del péptido 1 semejante al glucagón (GLP-1), que junto con la insulina, pueden usarse solos o en combinación para el tratamiento de la DM2. En noviembre de 2012, la Agencia Europea del Medicamento autorizó la comercialización de un nuevo principio activo que se sumaría a este arsenal terapéutico: la dapagliflozina3. Sin embargo, ha sido en diciembre de 2013 cuando el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad de España la ha incluido dentro de la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud. Por otro lado, la FDA (Food and Drug Administration) inicialmente se mostró reticente a su aprobación, y solicitó más datos sobre su seguridad, debido a un posible incremento en la incidencia de cáncer de vejiga4. Su autorización finalmente tuvo lugar en enero de 20145, un año y medio después de la primera evaluación.

El uso de dapagliflozina ha sido aprobado en monoterapia para pacientes que no logren un control glucémico con dieta y ejercicio y en los que no se considere adecuado el uso de metformina o, bien, en combinación con otros antidiabéticos, cuando éstos por sí solos no consigan el control glucémico deseado3. Su aparición ha suscitado un gran interés para la sociedad científica, ya que ha sido el primer fármaco dentro de una nueva familia de antidiabéticos orales: los inhibidores del co-transportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2). La dapagliflozina actúa como un inhibidor selectivo, reversible y muy potente del co-transportador SGLT2. Este co-transportador está implicado en la reabsorción del 90% de la glucosa a nivel renal6. Consecuentemente, la dapagliflozina reduce la reabsorción renal de glucosa, mejorando la glucemia en ayunas y posprandial. Su novedoso mecanismo de acción hace pensar que este fármaco tendrá su lugar dentro de la terapéutica actual. Sin embargo, numerosos motivos nos obligan a posicionar su uso de una manera prudente, con el fin de garantizar una farmacoterapia eficiente, segura y de calidad. Es importante considerar el principio de eficiencia, puesto que el coste de la diabetes representa el 8,2% de gasto sanitario en España, y los antidiabéticos suponen un gasto anual de 861 millones de euros7. De ahí, la importancia de posicionar los más de 15 principios activos comercializados en función de la evidencia científica disponible y de su coste8; especialmente cuando muchos de estos nuevos fármacos no aportan ninguna novedad terapéutica y no suponen una mejoría en cuanto a eficacia y seguridad. Por todo ello, el objetivo del presente estudio es realizar una revisión sobre la evidencia científica disponible de la dapagliflozina, con el fin de analizar su eficacia, seguridad y coste y poder estimar su papel en la farmacoterapia actual de la diabetes mellitus tipo 2.

La eficacia y seguridad de la dapagliflozina se analizó mediante una evaluación de la evidencia científica a través de buscadores de fuentes bibliográficas primarias. El 1 de marzo de 2013, se realizó una búsqueda en la base de datos médica de Medline®, a través de la página web (www.pubmed.org), utilizando el término “dapagliflozin” registrado en el Medical Subject Headings (MeSH) de este portal. Posteriormente, se aplicaron los siguientes filtros de búsqueda para seleccionar los ensayos clínicos más adecuados para nuestro fin:

Fecha de publicación: 5 últimos años.

Idioma de publicación: inglés o español.

Especies en las que se realiza el estudio: humanos.

Por otro lado, se analizó el informe EPAR (European public assessment reports) del fármaco9, con el fin de seleccionar todos los artículos que fueron utilizados por la Agencia Europea del Medicamento para aprobar su autorización de comercialización.

Se evaluó el coste de los diferentes antidiabéticos orales en base a sus dosis diarias definidas (DDD). Se consideró el precio de venta del laboratorio (PVL) disponible en el Catálogo de Especialidades Farmacéuticas 20138. Para aquellos principios activos que tuvieran diferentes presentaciones, como el caso de los genéricos, se consideró el coste de la presentación más económica.

La búsqueda inicial en Pubmed® mostró un total de 86 artículos. El 84,9% habían sido realizados en humanos y publicados en los últimos 5 años, y de ellos, en 66 artículos (86,3%) su redacción era en inglés o español. Se identificaron 7 ensayos clínicos aleatorizados: 2 donde la dapagliflozina se evaluó en monoterapia10,11 y 5 en terapia combinada con otros antidiabéticos12-16. Los pacientes incluidos en dichos ensayos eran adultos (18-77 años), con inadecuado control de glucemia (HbA1c≥6,5%) y la mayoría con un índice de masa corporal (IMC) ≤45 kg/m2; se excluyeron aquellos con insuficiencia renal grave.

Dapagliflozina es el primer antidiabético que actúa mediante la inhibición del co-transportador SGLT2, lo que permite reducir la reabsorción renal de glucosa. Se ha aprobado su uso en monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos. Su asociación con pioglitazona está contraindicada debido a su posible aunque improbable relación, con una mayor incidencia de cáncer de vejiga; su combinación con sulfonilureas o insulina puede motivar ajustes de dosis en estos fármacos y no ha sido estudiado su uso en combinación con agonistas del GLP-1 ni con inhibidores del DDP-417. En los ensayos clínicos publicados, la dapagliflozina utilizada a 10 mg/24 horas consiguió una reducción estadísticamente significativa de la HbA1c al compararla con placebo. Combinada con otros antidiabéticos, dapagliflozina redujo la concentración de HbA1c entre un 0,54 % y un 0,68% más que placebo después de 24 semanas12-15; siendo esta diferencia mayor en los estudios en monoterapia (0,66-0,80%)10,11. Estos últimos resultados han sido obtenidos sin utilizar un comparador adecuado (sulfonilureas, pioglitazona, gliptinas), lo que ha llevado a las agencias reguladoras a que únicamente sea financiada su indicación en terapia combinada18. En el único ensayo clínico que dapagliflozina no se comparó con placebo, sino con una sulfonilurea (glipizida), no se encontraron diferencias estadísticamente significativas; ambos fármacos redujeron la concentración de HbA1c un 0,52 % después de 52 semanas16, con una diferencia entre grupos de 0,00 (IC95%: -0,11 a 0,11). Sin embargo, aunque esta variable de eficacia (HbA1c) se correlaciona con la aparición de complicaciones, no es un resultado clínico de la salud del paciente19. De ahí que como variable secundaria se registrara la reducción del peso corporal en la mayoría de los ensayos, donde dapagliflozina mostró cierto beneficio (reducción 1,0-2,0 kg vs. placebo y reducción 4,6 vs. glipizida). Aún más interesante hubiera sido que esta eficacia se hubiese medido en términos de mobi-mortalidad; sin embargo, en los ensayos no se registraron resultados directos en salud.

En cuanto a la seguridad, los principales efectos adversos de dapagliflozina fueron hipoglucemias, hipotensión e infecciones genitourinarias. Estas últimas, aunque frecuentes, consiguieron resolverse en la mayoría de los casos con el tratamiento habitual y no supusieron una interrupción del tratamiento con el antidiabético. Cabe destacar la baja aparición de hipoglucemias en comparación con el tratamiento con sulfonilureas16. Sin embargo, la corta duración de los ensayos clínicos y la escasa experiencia de uso suponen una incertidumbre sobre una posible mayor incidencia de cáncer de vejiga a largo plazo4, efecto que deberá ser evaluado en estudios fase IV post-comercialización.

Respecto al posicionamiento de dapagliflozina por las distintas agencias reguladoras, el National Health System concluye que no está claro su lugar en la farmacoterapia de la DM220. Podría ser una opción para pacientes en los que la insulino-terapia modifica considerablemente su calidad de vida o para aquellos pacientes en los que la pérdida de peso les supusiera un importante beneficio. También podría tener un papel en pacientes que requieren un escalado de dosis de insulina a pesar de utilizar otros antidiabéticos orales. Puesto que la eficacia de dapagliflozina depende de la función renal, no recomiendan su uso con un filtrado glomerular inferior a 60 ml/min/1,73m2. Por otro lado, el Scottish Medicines Consortium ha limitado el uso de dapagliflozina a su combinación con metformina, cuando la metformina sola, con dieta y ejercicio no proporciona un control glucémico adecuado, y las sulfonilureas no son apropiadas21. Debido a la falta de un robusto análisis económico, no aprobaron su uso en combinación con insulina.

La Sociedad Española de Diabetes (SED) aún no ha incluido a la dapagliflozina en sus guías de tratamiento debido a su reciente comercialización22. Las últimas guías publicadas establecen un algoritmo de tratamiento en función de la HbA1c. Así, en pacientes con HbA1c entre 6,5-8,5% se recomienda iniciar con metformina con titulación de dosis para favorecer la tolerancia. En caso de intolerancia o contraindicación se sustituirá por otro antidiabético, pero si no se alcanza el objetivo deseado en 3 meses se recomienda la terapia combinada. La SED propone como primera alternativa el uso de sulfonilureas, al igual que el NHS Scotland19. Su inconveniente es el riesgo de hipoglucemias, para ello plantean una titulación cuidadosa de dosis con gliclazida de liberación prolongada o glimepirida, benclamida o clorpropamida. Otro efecto no deseable es la asociación de las sulfonilureas con un incremento del peso corporal23. La dapagliflozina presenta en baja frecuencia estas complicaciones, al igual que ocurre con los fármacos propuestos como segunda alternativa por la SED: los inhibidores de la DPP-424. La SED destaca como principal limitación de esta familia de hipolipemiantes la falta de experiencia de uso a largo plazo. Las guías sitúan como tercera y cuarta alternativas a las glinidas y las tiazolidindionas, respectivamente.

La Organización Mundial de la Salud estimaba que en 2012 había en el mundo 347 millones de personas con diabetes mellitus, de las cuales un 90% presentaban el tipo 2, y advierte que las muertes por diabetes se multiplicarán por dos en 203025. De ahí, la importancia de cada avance en su manejo. Sin embargo, según la evidencia disponible parece que la aparición de la nueva familia de antidiabéticos orales que inhiben el co-transportador SGLT2 no aporta ventajas respecto a la farmacoterapia de la DM2 ya existente. Además de no recomendarse su utilización en pacientes con insuficiencia renal ni mayores de 75 años3, su falta de experiencia de uso, la ausencia de importantes beneficios clínicos y su elevado coste hacen necesario restringir su utilización a su combinación con metformina en pacientes muy seleccionados, posiblemente con un perfil de uso similar al del los DPP-4.