La leucemia aguda resistente o recidivante ha sido siempre un reto para los hematólogos. En la pasada década se desarrollaron regímenes que contenían fludarabina combinada con Ara-C para el tratamiento de las leucemias agudas, síndromes mielodisplásicos (SMD) y casos de leucemias agudas resistentes o recidivantes1,2. Fludarabina y Ara-C (FA) fueron ensayados por primera vez en 1991. En 1992 se añadieron al esquema FA los factores estimulantes de colonias (G-CSF) resultando la combinación FLAG. Por último, el fármaco idarrubicina se combinó con FA con o sin G-CSF.

La utilización de estos regímenes (FLAG y FLAG-IDA)3–5 en LMA de mal pronóstico, SMD y LLA resistente y/o recidivante, ha logrado alentadores resultados6–8 con una toxicidad siempre aceptable. Sin embargo, la fludarabina no cuenta con este uso entre sus indicaciones aprobadas.

El trifosfato de fludarabina, el metabolito activo de la fludarabina, inhibidores de la ribonucleótido reductasa y la acumulación intracelular del trifosfato de citarabina son factores que contribuyen a la eficacia de este régimen9,10. Se ha encontrado una relación entre los niveles de trifosfato de citarabina intracelular y los índices de remisión de la enfermedad.

La utilización de G-CSF previo a fludarabina aumenta el número de células en división, que son más vulnerables a Ara-C y mejora la incorporación del Ara-C al DNA11,12. Idarrubicina se utiliza porque es menos susceptible a la multirresistencia en células leucémicas humanas comparado con otras antraciclinas13,14.

En la mayoría de LMA, al igual que muchos casos de LLA, la resistencia a los tratamientos se relaciona con múltiples genes y rutas genéticas. Cerca de 100 genes han sido asociados al fallo de tratamientos, de los que más de 20 están relacionados con rutas específicas de señales de transducción. En las leucemias agudas, al igual que en otras neoplasias hematológicas, las recaídas están asociadas con la aparición de clones de células resistentes. En los pacientes que consiguen una remisión completa (RC), el riesgo de recaída es actualmente del 45-50%, pero esta cifra es muy variable15.

En niños con LLA el periodo de tiempo libre de progresión (EFS) y el índice de supervivencia global son del 80% con las estrategias de tratamiento actuales. Sin embargo, en las recaídas, la tasa de curación global es de solo el 35%16. Los pacientes que progresan tras la inducción inicial raramente o nunca se curan con quimioterapias posteriores. El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) ha supuesto la curación del 10-20% de estos pacientes17.

Protocolos terapéuticos como el FLAG-IDA se han postulado como regímenes de quimioterapia de inducción en caso de LMA secundarias o en presencia de cariotipo desfavorable con buenos resultados, aunque todavía están pendientes de comparar en estudios prospectivos con los esquemas clásicos.

El objetivo principal de este estudio es evaluar la efectividad del esquema FLAG-IDA en pacientes con leucemias agudas resistentes y/o recidivantes. La variable principal para medir la efectividad fue la respuesta objetiva y las variables secundarias el intervalo libre de progresión y la supervivencia global. El objetivo secundario es evaluar el perfil de seguridad del esquema FLAG-IDA según criterios de toxicidad para acontecimientos adversos del National Cancer Institute.

Estudio observacional descriptivo retrospectivo, en el que se han revisado las historias clínicas de los pacientes que iniciaron tratamiento con fludarabina dentro del esquema de inducción FLAG-IDA, desde el año 2005 hasta el 2010 en un hospital de especialidades de 605 camas. Los pacientes se seleccionaron de una base de datos del servicio de farmacia llamada «Medespe» donde se registran las utilizaciones de medicamentos en indicaciones diferentes a las autorizadas.

El protocolo FLAG-IDA consiste, según el Grupo Español de SMD y PETHEMA SMD/9818, en: 30mg/m2 de fludarabina y 2g/m2 de citarabina durante 4 días consecutivos (días 1 a 4), 10mg/m2 de idarubicina 3 días consecutivos (día 1 a 3) y 300μg/m2 de factor estimulante de colonias G-CSF del día 0 hasta el día 5.

Las variables recogidas fueron: 1) variables demográficas: sexo y edad en que se aplica el fármaco; 2) variables relacionadas con el diagnóstico: fecha y edad al diagnóstico, se analiza también si el tratamiento se aplica al diagnóstico, tras progresión de la enfermedad o tras una recaída; 3) variables relacionadas con el tratamiento: la variable principal de efectividad fue la respuesta objetiva según criterios del Standard National Cancer Institute19. Como variables secundarias se midieron el intervalo libre de progresión y la supervivencia global.

Se evaluó la tasa de pacientes que alcanzó respuesta completa según los mejores criterios encontrados en la bibliografía, para lo que se definieron los siguientes términos:

• (a)

  RC (respuesta completa) en LA de alto riesgo y SMD: recuento de blastos < 5% en médula ósea de morfología normal, con citogénesis normal.

• (b)

  RC en el caso de LMC con crisis de blastos: recuento de blastos < 5% y la pérdida alguna nueva estructura (sin embargo, los análisis citogenéticos del paciente pueden permanecer Ph+ o BCR/ABL positivo en los análisis moleculares).

• (c)

  RP (respuesta parcial): recuento de blastos 5-15% y/o la persistencia de alguna anteración citogenética.

• (d)

  Enfermedad resistente: recuento de blastos > 15%.

La seguridad se evaluó identificando en tipo y número los efectos adversos producidos por el tratamiento, principalmente los de tipo hematológico como anemia, neutropenia y trombocitopenia, clasificando su intensidad según el sistema de clasificación NCI Criterios comunes de Toxicidad para Acontecimientos Adversos (NCI, 1988).

Se consideró la recuperación de la neutropenia al alcanzar valores de neutrófilos superiores a 0,5 × 109/l y la recuperación de la trombocitopenia al alcanzar valores de plaquetas superiores a 50 × 109/l.

Se contabilizó el número de concentrados de hematíes y de plaquetas que se transfundieron a cada paciente para conseguir la recuperación hematológica (valores superiores a 8g/dl).

El análisis estadístico de los datos es descriptivo y se llevó a cabo mediante el paquete estadístico SPSS® versión 15.0 para Windows®. Al tratarse de estadística descriptiva los valores de las variables se expresaron como medianas, rangos, porcentajes y frecuencias.

La realización de este estudio fue aprobada por el Comité Ético de Investigaciones Clínicas del hospital, que consideró necesario el consentimiento informado de los pacientes.

Además, los datos de carácter personal de todos los sujetos participantes se trataron según lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre de protección de datos de carácter personal.

Aunque se han conseguido importantes avances en el tratamiento de novo de las leucemias agudas, el tratamiento de las leucemias agudas resistentes y/o en recidivantes y leucemias mieloides agudas en transformación blástica es aún complicado. En la práctica médica habitual estos casos son tratados con regímenes de quimioterapia que contienen fludarabina consiguiendo buenos resultados20.

En la actualidad en nuestro hospital los pacientes con estos diagnósticos son tratados con FLAG-IDA, donde la fludarabina se utiliza en una indicación diferente a la autorizada.

El esquema FLAG-IDA se ha postulado como régimen de quimioterapia de inducción en caso de LMA secundarias o en presencia de cariotipo desfavorable con buenos resultados, aunque todavía están pendientes de comparar en estudios prospectivos con los esquemas clásicos.

En estudios con otros regímenes de quimioterapia para las mismas indicaciones, el índice de RC está en un rango de 31-74%21. Nuestro resultado (50%) en cuanto a índice de RC es comparable al de estos estudios (tabla 4).

De la misma manera podemos comparar nuestros datos con estudios llevados a cabo con FLAG-IDA en leucemias agudas resistentes y/o recidivantes.

Los datos publicados son variables21–27. Los índices de RC oscilan en un rango que va desde el 17,6% como valor más bajo en el estudio de Yalman et al. (2000) hasta el 87,5% como valor más elevado en el estudio de Deane et al. (1998) en Norfolk y Norwich Hospital UK. Nuestro resultado de un 50% de RC es un resultado intermedio (tabla 5).

Hubo 4 (33,3%) muertes relacionadas con el tratamiento. La mayoría de estas complicaciones eran de tipo infeccioso y/o hematológico. Esta cifra es también comparable con los datos publicados para otros estudios en los que los índices de mortalidad están en un rango de 2-41,1% (tabla 5)21–27.

En el estudio el tiempo medio de recuperación de la neutropenia (neutrófilos > 0,5 × 109/l) y trombocitopenia (plaquetas > 50 × 109/l) en el primer ciclo fue 22,7 y 24,29 días respectivamente. No se alcanzó la recuperación de la neutropenia en 4 pacientes ni la recuperación de la trombocitopenia en 5. En el segundo ciclo los tiempos se prolongaron hasta 37 y 35,5 días, no alcanzándose la recuperación de la neutropenia en un paciente ni de la trombocitopenia en 2. Estos períodos de tiempo son comparables a los obtenidos en otros estudios (tabla 6) aunque el tiempo para la recuperación hematológica es algo más largo en el caso de los segundos ciclos.

Los estudios señalan que el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) de forma temprana, seguido de reinducción con quimioterapia, constituye una estrategia efectiva en pacientes de alto riesgo26. En nuestro centro los pacientes con un donante emparentado con HLA compatible fueron sometidos a alo-TPH consiguiéndose un aumento significativo en la supervivencia. En todos estos pacientes es probable que suceda una segunda remisión de la enfermedad, por lo que es importante tener en cuenta lo antes posible el tipo de HLA de los familiares.

A la vista de los resultados obtenidos, el esquema de inducción FLAG-IDA utilizado para el tratamiento de pacientes con leucemias de alto riesgo (leucemias mieloides agudas de mal pronóstico, síndromes mielodisplásicos [SMD] y leucemias linfoides agudas resistentes y/o recidivantes) puede considerarse un esquema efectivo que ofrece una oportunidad para optar al trasplante de progenitores hematopoyéticos. En cuanto a la seguridad, este régimen parece ser más mielotóxico comparado con otras opciones de quimioterapia convencional de inducción, sin embargo la toxicidad es aceptable ya que permite en la mayor parte de los pacientes recibir tratamiento adicional, incluyendo trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.