La Trombocitopenia Inmune Primaria o PTI (anteriormente conocida como Púrpura Trombocitopénica Idiopática) es una enfermedad autoinmune adquirida, de características y curso clínico muy variable, en la que se produce tanto una destrucción acelerada de plaquetas como una producción inadecuada de las mismas. El diagnóstico de la enfermedad se realiza por exclusión de otras enfermedades que cursan con trombocitopenia, cuando el paciente presenta de forma aislada un recuento plaquetario inferior a 100 x 109/L1,2. La enfermedad tiene un curso crónico y puede llegar a amenazar la vida de los pacientes por la potencial letalidad de las hemorragias que se producen a consecuencia de la trombocitopenia.

La PTI se encuentra enmarcada dentro del grupo de las denominadas enfermedades raras debido a su baja prevalencia. Aunque no existen estudios epidemiológicos europeos, los datos de los estudios realizados en población adulta americana muestran una prevalencia de 23,6 casos por cada 100.000 habitantes3, similar a la estimada para Europa por Orphanet a partir de datos procedentes de la bibliografía (Orphanet Report Series November 2012 - Prevalence of rare diseases: Bibliographic data. Disponible en http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_alphabetical_list.pdf). La escasez de estudios epidemiológicos es algo habitual en las enfermedades raras.

En el caso de la PTI crónica, la respuesta a los tratamientos más comunes es baja, las tasas de recaída son altas y la frecuencia y gravedad de los efectos adversos de los tratamientos comunes con frecuencia conllevan la interrupción de los mismos1,2,4.

Ante la necesidad de tratamientos efectivos y con menos efectos adversos, se han desarrollado los Agonistas del Receptor de Trombopoyetina (ART), cuyo mecanismo de acción consiste en estimular la producción de plaquetas para conseguir un incremento del recuento plaquetario, lo que supone un nuevo concepto de abordaje terapéutico en la historia de la PTI.

Los dos únicos ART actualmente disponibles son Eltrombopag, de uso oral y Romiplostim, de administración subcutánea. Ambos han sido aprobados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de pacientes adultos esplenectomizados con PTI crónica que son refractarios a otros tratamientos. Se puede también considerar su utilización como segunda línea en pacientes adultos no esplenectomizados en los que la cirugía está contraindicada5-8.

La toma de decisiones respecto a qué ART utilizar se ve dificultada por la heterogeneidad en la edad, sexo, peso y ausencia o presencia de bazo de los posibles pacientes tributarios de recibir tratamiento cuya variabilidad genera incertidumbre tanto en los resultados en salud obtenidos como en los costes incurridos por las distintas alternativas de tratamiento. La imposibilidad de determinar un caso base representativo sobre el que basar el estudio hace inapropiada la aproximación habitualmente utilizada basada en la determinación de un ratio de coste-efectividad incremental para dicho caso (enfoque determinístico). Para solucionar este problema, se ha optado por la utilización de técnicas de microsimulación que, mediante la generación aleatoria de un número representativo de posibles escenarios, permite la determinación de la alternativa más probablemente coste-efectiva (enfoque estocástico). Se reduce así la incertidumbre y se facilita que la toma de decisiones sobre la selección de la alternativa de tratamiento se realice de una forma informada.

El objetivo del presente trabajo fue dar soporte a la toma de decisiones de selección de ART mediante el desarrollo de un modelo de microsimulación que evaluara y comparara la relación coste-efectividad de ambos tratamientos en un amplio abanico de posibles escenarios para determinar la alternativa con mayor probabilidad de mostrarse coste-efectiva para el SNS en el tratamiento de pacientes adultos con trombocitopenia inmune primaria crónica refractaria.

De los 10.000 escenarios generados Eltrombopag mostró mayor efectividad en 9.983 (99,83%). Además, en 7.048 de éstos (70,48%), Eltrombopag resultó ser la alternativa dominante (mayor efectividad a menor coste) y en otros 19 (0,19%) la alternativa más coste-efectiva. En la figura 2, se representa el plano coste-efectividad incremental de los 10.000 escenarios.

Figura 2.

Plano coste-efectividad incremental de los 10.000 escenarios generados.

(0.16MB).

De los diecisiete escenarios en los que no se presentaron diferencias de efectividad (0,17% del total), Eltrombopag fue la alternativa menos costosa en 14 de ellos (0,14% del total).

En relación a los análisis de sensibilidad los resultados son estables en función de la variable descuento. Las pequeñas variaciones detectadas parecen ser fruto de la generación aleatoria de los escenarios y no del efecto de las variables. El ajuste de peso a un mínimo de 50 kg, produce un aumento del peso medio de menos de 0,5 kg e incrementa en más de un 1% el porcentaje de escenarios en los que Eltrombopag se muestra dominante. Esta tendencia se ve acentuada cuando se traslada el mínimo a 60 kg, donde el incremento respecto al conjunto de escenarios de base es de 5 puntos porcentuales. En sentido contrario, una disminución del 10% en el rango del porcentaje de pacientes esplenectomizados (pasar de 75%-85% a 65%-75%) produce un descenso de un 5% en el porcentaje en el que Eltrombopag se muestra dominante. En el caso del análisis ejecutado igualando la efectividad de ambas alternativas, la proporción de escenarios en los que Eltrombopag es la alternativa menos costosa es similar a la proporción de escenarios en los que se muestra dominante cuando se tiene en cuenta la efectividad. La figura 3 muestra la distribución de escenarios a igualdad de efectividad.

Figura 3.

Distribución de escenarios simulados en relación a su coste.

(0.16MB).

Para facilitar su comparación, los resultados del modelo base y los de los distintos análisis de sensibilidad se muestran en las tablas 5 y 6.

El enfoque estocástico del modelo17, con la utilización de datos aleatoriamente generados a partir de las correspondientes distribuciones, minimiza los inconvenientes que pudieran derivarse de realizar la simulación con un enfoque determinístico y con datos procedentes de poblaciones diferentes. Esto mismo es aplicable a costes y utilidades, como se ha visto en estudios previos realizados con el mismo enfoque en nuestro país18. Teniendo en consideración que se trata de un modelo teórico que simula de forma simplificada la evolución de los pacientes, sus resultados deben valorarse como estimaciones que nos aproximan a la realidad, por lo que pueden ser útiles como herramienta de apoyo a la toma de decisiones.

El análisis muestra que las dos variables de mayor influencia en los resultados son el peso y la presencia o ausencia de bazo en el paciente. Este hallazgo es coherente con lo observado en los ensayos realizados con Romiplostim12,13, en los que la dosis utilizada depende del peso y es mayor en pacientes esplenectomizados, lo que, obviamente, supone un incremento del coste de esta alternativa de tratamiento.

Al igualar la efectividad de ambas alternativas, Eltrombopag es la de elección, la menos costosa, en un 70% de los escenarios. Esta proporción coincide con el porcentaje en que se muestra como alternativa dominante cuando se tiene en cuenta la efectividad.

En relación al grupo de 17 escenarios en los que no hubo diferencias en efectividad el análisis mostró que se trataba de pacientes con edad superior a los 95 años. Hay que tener en cuenta que, en estos casos, los AVACs están más condicionados por la mortalidad debida a su avanzada edad que por el efecto que pudiera tener el tratamiento de la PTI.

Para el cálculo de las distribuciones de dosis de Romiplostim, tanto en pacientes esplenectomizados como en no esplenectomizados, se utilizaron las medias semanales descritas en los estudios clínicos13, lo que puede ser considerado una limitación del modelo. El uso de estas medias da lugar a la disminución o, en el caso de pacientes no esplenectomizados, a la desaparición de las dosis de Romiplostim más elevadas. Esto puede dar lugar a una infravaloración en el coste de esta alternativa de tratamiento.

Asimismo, la infravaloración de los costes de la alternativa de Romiplostim puede también producirse en el caso de pacientes con elevado peso, ya que, aunque los datos no son concluyentes, parece que en los pacientes más obesos se produce una disminución de la respuesta13, lo que suele llevar a incrementos adicionales de dosis en pacientes con mayor peso.

El modelo asume el aprovechamiento del vial completo de Romiplostim, ya sea para un solo paciente o para varios. En los casos en que no se produjera el aprovechamiento del vial completo se incrementarían los costes de tratamiento con esta alternativa con lo que aumentaría el número de escenarios en los que Eltrombopag sería la alternativa de elección.

Debido a no disponer de datos suficientes, el desarrollo del modelo no permitió tener en cuenta determinadas variables que podrían tener una potencial influencia en los resultados analizados. Es el caso del uso de medicación concomitante, que no fue tenida en consideración y que, sin duda, podría tener influencia en la efectividad de las alternativas de tratamiento evaluadas, lo que debe ser considerado en nuestro estudio como una limitación. También sería muy útil disponer en el futuro de más datos sobre los efectos adversos que permitieran determinar su influencia a favor de una u otra alternativa.

Por último, los resultados del modelo propuesto deberían confirmarse en ensayos clínicos pragmáticos aleatorizados en los que se compararan directamente ambas alternativas.

De esta forma, a la espera de poder disponer de datos procedentes de ensayos de comparación directa de ambas alternativas, y dado que a juicio del panel de expertos las asunciones presentadas en el presente modelo parecen ser razonables, se puede concluir que existe un 70,67% de probabilidad de que Eltrombopag sea la alternativa más coste-efectiva y, por tanto, que su uso produciría un menor coste al SNS.