Las enfermedades hepáticas producidas por fármacos constituyen un grupo de patologías habitualmente infradiagnosticadas, en comparación con el resto de patologías que afectan al hígado. En España, la incidencia entre los años 1994 y 2003, se estimó en torno a 34,2±10,7 casos por millón de habitantes y año, si bien este dato se obtuvo del Registro de Hepatopatías Asociadas a Medicamentos vigente en España desde el año 1994. Es importante destacar que en estudios poblacionales prospectivos realizados posteriormente, la incidencia determinada ha sido mayor; en algunos, incluso hasta 16 veces superior a la registrada1. Se debe tener en cuenta, asimismo, que la mayoría de los estudios epidemiológicos, en relación con hepatoxicidad, se realizan a través de los registros de farmacovigilancia de las agencias reguladoras de medicamentos, elaborados tras la notificación voluntaria de los profesionales sanitarios («tarjeta amarilla») de casos de daño hepático relacionados con la exposición a fármacos, y a través de la revisión de los casos publicados en la revistas médicas especializadas2. Es lógico pensar que estas dos fuentes de información solo muestren una pequeña parte de la casuística real.

Por otro lado, cabe destacar la dificultad diagnóstica a la hora de abordar esta patología, que estriba en que se carece de parámetros de laboratorio o clínicos específicos para esta entidad, si bien se han elaborado escalas diagnósticas que podrían ser útiles3. Esta situación se agrava por el frecuente consumo simultáneo de varios fármacos, por los tratamientos no declarados (automedicación, productos de herbolario), porque las manifestaciones tóxicas pueden aparecer varios días después del consumo del fármaco4 y por la dificultad para la realización de la historia farmacoterapéutica (medicamentos olvidados u ocultos –drogas de abuso–). Es por esto que el diagnóstico se basa en la sospecha clínica, tras la exclusión de otras causas de hepatopatía. La biopsia hepática no es necesaria para el diagnóstico de hepatotoxicidad, pero la presencia de necrosis de predominio centrozonal (área de mayor actividad del citocromo P-450), infiltrado eosinofílico y granulomas apoyan la sospecha clínica. En ocasiones, se indica para excluir otras causas de hepatopatía y con fines pronósticos5.

A propósito de la dificultad diagnóstica, cuando existe la toma simultánea de varios fármacos potencialmente implicados en la génesis de la toxicidad hepática, presentamos el siguiente caso clínico.

Mujer de 65 años, sin alergias conocidas a medicación, sin hábitos tóxicos y con antecedentes de neoplasia de mama 10 años antes, actualmente asintomática, y trastorno depresivo. No tomaba ningún fármaco de forma habitual a excepción de domperidona, de forma ocasional, desde hacía un año. La paciente fue diagnosticada de infección del tracto urinario y tratada empíricamente con trimetoprím + sulfametoxazol (80mg/400mg cada 12h, vía oral), cinco días antes de acudir al hospital. Posteriormente, ingresó por un cuadro de infección respiratoria, probable neumonía atípica, que precisó tratamiento, inicialmente, con levofloxacino (500mg cada 24h, vía oral) durante seis días y, ante la falta de mejoría clínica, doxiciclina (100mg cada 12h, vía oral) durante diez días. De igual modo se introdujo tratamiento con sertralina (50mg cada 24h), para control del trastorno adaptativo del ánimo, que la paciente tomó, sin incidencias, desde el día de ingreso. Trascurridos quince días tras la retirada de la doxiciclina y manteniendo exclusivamente tratamiento con sertralina, la paciente manifestó astenia, anorexia, prurito generalizado y heces acólicas. No refería haber ingerido setas, ni productos de herbolario los días previos. En la exploración física destacaba ictericia conjuntival. No se palpó hepatomegalia ni esplenomeglia, ni se apreciaron signos de ascitis. Se realizaron determinaciones de laboratorio: leucocitos, 8,47×103/μl; polimorfonucleares, 72,12%; eosinófilos, 0,40%; bilirrubina total, 3,50mg/dl; bilirrubina directa, 2,12mg/dl; aspartato amino transferasa, 706U/l; alanino amino transferasa, 937U/l; gamma glutamil transferasa, 606U/l; lactato deshidrogenasa, 1.103U/l; fosfatasa alcalina, 373U/l; ferritina >1.200ng/ml; actividad de protrombina, proteínas totales y función renal, normales. El estudio de autoinmunidad, serologías de virus hepatotropos y el estudio del cobre y de porfirias fueron negativos. En una búsqueda activa de su historial médico, se hallaron análisis de 3 meses anteriores a este episodio, donde el perfil hepático era rigurosamente normal. La ecografía abdominal y la TAC toracoabdominal no revelaron patología. A pesar de suspender todos los fármacos, la citolisis y colestasis hepática continuaron incrementándose, sin evidencia de insuficiencia hepática (tabla 1), por lo que se realizó biopsia hepática, que puso de manifiesto un infiltrado inflamatorio con polimorfonucleares y abundantes eosinófilos, que en ocasiones rompía la lámina limitante, y esteatosis moderada de vacuola de mediano tamaño, con arquitectura de espacios portales conservada, compatible con hepatitis tóxica. Finalmente, se indicó tratamiento con prednisona (1mg/kg/día, vía oral) y ácido ursodesoxicólico (600mg/día, vía oral), con excelente respuesta clínica y analítica. La paciente fue dada de alta tras 11 días de ingreso y posteriormente, seguida vía ambulatoria para monitorizar las pruebas de función hepática y reducir paulatinamente la dosis indicada del corticoide hasta su suspensión. La normalización de los test de laboratorio alterados se comprobó a los 103 días del ingreso.

Todos los fármacos administrados a esta paciente son potencialmente hepatotóxicos, sin que se pueda descartar la implicación de ninguno de ellos o incluso posibles interacciones farmacocinéticas o por sinergismo.

El trimetoprim – sulfametoxazol, cuya asociación también se denomina cotrimoxazol, es un antibiótico con el que existen pocos casos descritos de hepatoxicidad. La Base de Datos de Fármacovigilancia Española de Datos de Reacciones Adversas (FEDRA) del Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV), a fecha 19 de abril de 2009, poseía registradas 42 notificaciones. En la mayoría de los casos, existían otros fármacos con potencial tóxico administrados de forma concomitante y en solo un caso la alteración hepática ocurrió doce días después de suspender el consumo del fármaco.

La doxiciclina es un antibiótico potencialmente hepatotóxico, aunque la afectación hepática es menos frecuente que con el resto de las tetraciclinas6. En los casos comunicados en FEDRA, cuando se realizó este estudio, solo existían 6 registros donde la doxiciclina podría ser el agente sospechoso, 2 de los cuales ocurrieron quince días después de la retirada del medicamento.

El levofloxacino es una quinolona que también podría haber estado implicada en el cuadro. Se detectan elevaciones transitorias de enzimas hepáticos entre el 2 y el 5% de los tratamientos indicados. La FEDRA registró 51 notificaciones de toxicidad hepática en las que este fármaco fue unos de los sospechosos.

La sertralina es el fármaco con la secuencia temporal más compatible con la aparición del cuadro, al ser el único que recibía la paciente en el momento del diagnóstico. Se han detectado elevaciones asintomáticas de enzimas hepáticos durante las primeras nueve semanas de tratamiento, que remiten sin la retirada del fármaco7. Existen varios casos de hepatotoxicidad publicados en los que el periodo de latencia oscila entre los diez días y las ocho semanas desde el inicio del tratamiento8. La FEDRA tiene registradas 25 notificaciones, en las que en 21 casos el paciente tomaba otros fármacos y en 7 de ellos el desenlace fue mortal.

En el análisis del caso se ha aplicado el algoritmo específico para evaluar la causalidad de los fármacos en las reacciones adversas hepáticas Roussel Uclaf Casuality Assessment Method Scale (RUCAM), obteniendo que la relación de cada uno de los cuatro productos con la reacción adversa descrita se encuentra en la categoría de «probable» (categorías de probabilidad para el algoritmo, de mayor a menor: altamente probable, probable, posible, imposible, excluida).

Creemos oportuno destacar la importancia de los registros elaborados por los sistemas de farmacovigilancia, tras la notificación de los efectos adversos detectados con los medicamentos una vez comercializados, en el proceso de análisis de los casos de hepatotoxicidad. Consideramos primordial sensibilizar a los profesionales sanitarios de la necesidad de su colaboración y de la aportación de casos, para mejorar el conocimiento sobre los efectos de los fármacos, que posteriormente se aplicará a una prescripción más sólida por parte de los mismos.

La reacción adversa expuesta, en la que están potencialmente implicados cuatro fármacos distintos, fue comunicada al SEFV mediante el sistema de «Tarjeta Amarilla», registrada con el número (07-7915).