Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas (lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y cerivastatina —retirada del mercado en el 2001), son el grupo terapéutico más usado en el tratamiento de las hipercolesterolemias y la mayoría ha demostrado reducir el riesgo de eventos y la mortalidad cardiovascular8; sin embargo, los largos periodos de prescripción de estos fármacos y sus características farmacocinéticas aumentan la posibilidad de interacciones medicamentosas. Entre los efectos adversos más comunes, se destacan cefalea, molestias gastrointestinales, calambres, elevación asintomática de transaminasas y dolores musculares, entre otros. Por su parte, el problema de seguridad de mayor relevancia es la miopatía, la cual puede progresar hasta rabdomiólisis y muerte del paciente.

Las estatinas son metabolizadas por isoenzimas del CYP450, con excepción de la pravastatina que es metabolizada en el citosol celular por sulfatación. Además, sufren metabolismo de primer paso gastrointestinal y hepático. La atorvastatina, lovastatina y simvastatina sufren metabolismo de primer paso por la CYP3A4, lo que se refleja en una biodisponibilidad del 12, 20 y 5%, respectivamente. La simvastatina y la lovastatina son administradas como profármacos y son hidrolizadas a la forma hidroxiácida. Desde una perspectiva práctica, las concentraciones de la lovastatina y simvastatina pueden incrementarse hasta 10 a 20 veces cuando se administran simultáneamente con inhibidores de la CYP3A4. Por su parte, el efecto de la inhibición del metabolismo de la atorvastatina se asocia un incremento menos notorio en sus niveles9. En este sentido, en una revisión de reportes de eventos adversos a estatinas se detectaron 601 casos de rabdomiólisis en 29 meses, en su orden, asociados a simvastatina, cerivastatina, atorvastatina, pravastatina, lovastatina y fluvastatina. En 6,3% de los casos se reportó la muerte del paciente10.

Los fibratos causan una disminución hasta del 50% los triglicéridos (TG) y un aumento hasta del 20% el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). Por ello, los fibratos están indicados en hipertrigliceridemias aisladas, o hiperlipidemias mixtas11. Este grupo farmacológico es metabolizado por la CYP3A4 (excepto el fenofibrato). Además, el gemfibrozilo tiene efecto inhibidor de algunas isoenzimas, afecta la glucoronidación de otros medicamentos y compite con las estatinas por el metabolismo hepático. Por ello, se estima que la combinación de fibratos con estatinas aumenta hasta 5 veces más el riesgo de rabdomiólisis12.

La colestiramina, colestipol y colesevelam corresponden a resinas no digeribles cargadas positivamente que se unen a los ácidos biliares en el intestino, formando un complejo insoluble que se excreta en las heces. Desde la perspectiva de las interacciones medicamentos, su afinidad por moléculas apolares diferentes a los lípidos explica la disminución de la absorción de diversos medicamentos13.

Las interacciones medicamentosas identificadas se organizaron en función del grupo terapéutico al que pertenece el medicamento que interactúa con los hipolipemiantes. En la tabla 1 se detallan las interacciones más significativas. Por su parte, en la tabla 2, debido a su utilidad práctica se relacionan medicamentos de los que se dispone de evidencia de la ausencia de interacciones con las estatinas y la relevancia clínica es baja (nivel 4). A continuación se detallan los resultados considerados como destacados para cada grupo terapéutico:

Los macrólidos, en especial la claritromicina y la eritromicina son potentes inhibidores enzimáticos de la CYP3A4, isoenzima que metaboliza a la simvastatina, lovastatina y atorvastatina, lo que aumenta sus concentraciones plasmáticas y el riesgo de miotoxicidad. La eritromicina aumentó la concentración máxima (Cmax) de simvastatina (en su forma lactona) en 3,4 veces, el área bajo la curva (ABC) en 6,2 veces y su forma ácida —hidroxiácido en 3,9 veces14. De igual forma, la eritromicina aumentó la Cmax y el ABC de atorvastatina en un 37,7% y 32,5% respectivamente15. Efecto que se atribuye a la disminución del metabolismo de atorvastatina, a la inhibición de la glicoproteina p (GcP) intestinal y a la disminución de la secreción biliar.

En general, se dispone de reporte de casos de rabdomiólisis por la interacción entre simvastatina y claritromicina16-22, entre lovastatina y la eritromicina23 y claritromicina y azitromicina22. Un estudio que evaluó el efecto de la azitromicina y la claritromicina en la farmacocinética de la atorvastatina, mostró que la claritromicina aumenta el ABC y la Cmax en 82% y 56% respectivamente; por su parte, con la azitromicina no se presentaron cambios significativos23.

Existen reportes de casos de miopatía y rabdomiólisis por la utilización simultánea de simvastatina ha sido utilizada con itraconazol24,25 fluconazol26y ketoconazol27,28. Situación que es similar por el uso concomitante de atorvastatina con fluconazol e itraconazol29,30. En este sentido, un estudio que evaluó el efecto del itraconazol en la farmacocinética de la lovastatina en 12 voluntarios sanos, mostró un aumento de 13 veces en la Cmax (rango de 10 a 23 veces) y de 20 veces en el ABC del metabolito activo de la lovastatina31. También se encontró un reporte de un caso de rabdomiólisis de lovastatina con ketoconazol32.

Por su parte, dos estudios aleatorizados, doble ciego, cruzado de dos fases, realizados para evaluar el efecto del fluconazol en las concentraciones plasmáticas de fluvastatina y pravastatina, evidenciaron un aumento en el ABC y Cmax de la fluvastatina en un 84% y 44%, respectivamente; mientras que no se documentaron cambios importantes en los niveles de la pravastatina33.

El Itraconazol aumentó en 15 veces el ABC y las Cmax de la lovastatina, asimismo, la simvastatina presentó un aumento significativo en la Cmax y ABC de la forma acida (β-hidroxiácida) en 17 y 19 veces respectivamente. Por tanto, el uso concomitante de lovastatina y simvastatina con itraconazol debe evitarse por el aumento potencial de toxicidad sobre el músculo esquelético. Por su parte, la utilización de itraconazol con fluvastatina o pravastatina no generó cambios importantes en los niveles de estas estatinas34,35. Similarmente, la combinación de fluconazol con rosuvastatina generó un aumento en el ABC y la Cmax de la rosuvastatina sin relevancia clínica36.

El uso de medicamentos hipolipemiantes en pacientes con VIH/SIDA es cada vez más frecuente, debido al aumento de la esperanza de vida de este grupo de pacientes, situación que se asocia a la presentación de otros problemas de salud, tales como aumento de riesgo cardiovascular, envejecimiento biológico acelerado, proceso inflamatorio crónico y la exposición prolongada a los medicamentos ARV37,38.

El metabolismo sistémico de los inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) ocurre fundamentalmente por la inhibición de la CYP3A4. En el caso de la pravastatina, debido a su mecanismo metabólico de sulfatación, se considerada de elección en pacientes en tratamiento con IP39 (excepto con darunavir), aunque en algunos casos podría ser necesario aumentar la dosis de pravastatina, por ejemplo con nelfinavir o ritonavir40. En este sentido, para simvastatina, lovastatina y atorvastatina (excepto pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina) se debe evitar su utilización en pacientes con tratamiento con IP, especialmente con ritonavir, atazanavir, saquinavir o nelfinavir41-47. Sin embargo, es necesario tener presente que la combinación de rosuvastatina con lopinavir/ritonavir causó un aumento en el ABC y Cmax de rosuvastatina de 2,1 y 4,7 veces respectivamente48. Además, el ABC (0-24) y la Cmax de la rosuvastatina se incrementaron en un 213% y 600% respectivamente, cuando fue administrado atazanavir/ritonavir49.

Por su parte, el efavirenz disminuyó el ABC de la atorvastatina, simvastatina y pravastatina en 43%, 58% y 40%, respectivamente, por lo que se recomienda realizar un seguimiento más cercano y en caso de ser necesario, ajustar la dosis de las estatinas50-52.

Referente a los fibratos, el gemfibrozilo es metabolizado vía 5-difosfato-glucuronosiltransferasa, enzima hepática que es inducida por los IP, reduciendo las concentraciones plasmáticas y el efecto de este fibrato. En este sentido, el ABC del gemfibrozilo disminuyó en un 41% con la administración de lopinavir/ritonavir53. Por ello, el fenofibrato se considera como el fibrato de elección para el tratamiento de la hipertrigliceridemia en pacientes con VIH54.

En el caso de la niacina, la aparición de enrojecimiento, edema, e hinchazón en el sitio de la inyección de enfuvirtide, se atribuyó al inicio de la administración de niacina. Se postuló que dicho efecto se debió a un aumento en la síntesis de prostaglandinas y a la movilización de células inflamatorias, específicamente las células de Langerhans55.

En general, existe controversia de la interacción clopidogrel y estatinas56,57, situación que podría atribuirse a las diferencias en los métodos y diseños de los estudios. Por ello, se acepta que es necesario realizar un estudio de mayor poder estadístico y con los mínimos sesgos posibles58-73.

La información de la interacción warfarina y estatinas es limitada; sin embargo, los reportes de caso muestran un posible efecto sobre la coagulación, especialmente con fluvastatina74 (por su potente efecto inhibidor sobre la CYP2C9) y lovastatina (posiblemente por el desplazamiento de la unión a proteínas). Las demás estatinas, excepto la pravastatina, podrían tener interacciones, por inhibición del metabolismo de la warfarina o acenocumarol, o por el desplazamiento de la unión a proteínas75-78. En el caso del dabigatrán, se documentó un aumento del 18% de los niveles de atorvastatina, el cual se considera que no es clínicamente relevante79.

El efecto anticoagulante de la warfarina podría verse disminuido cuando se utiliza simultáneamente con fibratos, posiblemente por competición por la unión a proteínas80-84.

La interacción entre el gemfibrozilo y la repaglinida es la más documentada y la cual se explica por el efecto inhibitorio importante del gemfibrozilo sobre la isoenzima CYP2C9, el cual se conserva hasta 3 o 4 días después de suspender la administración de este fibrato. En este sentido, el ABC de la repaglinida presentó un aumento de 7,6 veces con la administración de gemfibrozilo85-88. De forma similar, el gemfibrozilo causó un aumento el ABC de la pioglitazona en 3-4 veces89. El gemfibrozilo aumentó el ABC de la glimepirida y la semivida de eliminación de 2,1 a 2,3 horas, sin cambios significativos en los niveles de glucosa e insulina sérica90. Además, es importante destacar los siguientes datos:

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  El bezafibrato y fenofibrato no alteran las concentraciones plasmáticas de repaglinida91.

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  El gemfibrozilo aumenta en un 54% la biodisponibilidad de la sitagliptina92.

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  La atorvastatina aumenta las concentraciones de repaglinida, lo que requiere un ajuste en la dosis de este antidiabético93.

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  En el caso de los inhibidores de la dipeptidil-4 peptidasa, al parecer no se presenta interacciones entre simvastatina y linagliptina94. Por su parte, con la sitagliptina se documentó un reporte de caso de rabdomiólisis asociada a lovastatina95.

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  La administración de fibratos con tiazolidinedionas se ha asociado con una disminución de los valores de cHDL96,97. Además, la troglitazona utilizada simultáneamente con atorvastatina podría aumentar hasta en un 20% el colesterol LDL y los triglicéridos98. Por su parte, parece ser que la simvastatina no altera la farmacocinética de la troglitazona y la pioglitazona; sin embargo, la troglitazona (ya retirada del mercado) tiene efecto inductor sobre la CYP3A4 y afecta la farmacocinética de la simvastatina sin ser clínicamente significativo99. Finalmente, la absorción de la troglitazona fue reducida al administrarse colestiramina100.

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  La utilización simultánea de colesevelam con pioglitazona, repaglinida, gliburida, levotiroxina y etinilestradiol, aumenta las interacciones medicamentosas, por interferencia en su absorción101. Similarmente, este efecto se presenta con la colestiramina y la glipizida102. Sin embargo, la separación de la administración de ambos medicamentos por 4 horas previene dicha interacción.

Los calcioantagonista no dihidropiridínicos como verapamilo presentan un aumento significativo en ABC y Cmax cuando son coadministrados con lovastatina y atorvastatina, al parecer por inhibición en la actividad de la Gc-P (disminución del eflujo) o por la inhibición enzimática de la CYP3A4. En este sentido, la lovastatina incrementó el ABC y la Cmax de verapamílo en un 62,8 y 32,1%; mientras que el ABC de verapamilo se aumentó en un 42,8% en presencia de atorvastatina103,104. Por su parte, la simvastatina aumentó su ABC y Cmax 2,6 y 4,6 veces, respectivamente por la utilización de verapamilo14. Adicionalmente, existe reportes de casos de rabdomiólisis por la combinación verapamilo, ciclosporina y simvastatina105,106.

El diltiazem puede causar un aumento en la Cmax en 3,6 veces y el ABC en 5 veces de la simvastatina107-109 y de 3,5 veces el ABC de lovastatina; efecto que no se evidencia en el caso de la pravastatina110. Es necesario destacar que, aunque el efecto inhibidor del diltiazem sobre la simvastatina aumenta el efecto farmacológico de las estatinas, también se observa un mayor riesgo de miopatía111-113. Según lo anterior, existe reporte de casos de miopatia y/o rabdomiólisis con dosis iguales y superiores a 20 mg de simvastatina114,115 o de atorvastatina116.

El amlodipino (calcioantagonista dihidropiridínico) produce un aumento en la Cmax y el ABC de la simvastatina y atorvastatina, sin efectos significativos en las cifras de los lípidos o de presión arterial117,118. Además, la administración separada en 4 horas, de simvastatina y amlodipino, minimiza más la posible presentación de esta interacción119. Por su parte, el lacidipino causó un aumento del ABC y de la Cmax de la simvastatina en un 35 y un 70%, respectivamente. Estos efectos se deben posiblemente al efecto inhibidor de estos calcioantagonistas sobre la CYP3A4120.

En los pacientes trasplantados, la combinación de estatinas con inhibidores de calcineurina, principalmente ciclosporina, debido a su efecto inhibidor de la CYP, podría causar un aumento de los niveles séricos de las estatinas y, con ello, el riesgo de miopatía y rabdomiólisis, especialmente a dosis altas de las estatinas. Además:

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  Existe reporte de casos de rabdomiólisis con diferentes estatinas, exceptuando la fluvastatina y, en menor medida, la pravastatina2. En el caso de la simvastatina, el ABC aumenta hasta 20 veces el ABC y el efecto se potencia por la utilización de otros inhibidores enzimáticos del CYP3A4108,121-124. Por su parte, en el caso la atorvastatina, los casos de rabdomiólisis se presentan sin alteraciones la farmacocinética de la ciclosporina25,125.

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  La ciclosporina se asocia con un aumento del ABC y la Cmax de la rosuvastatina en 7,1 y 10,6 veces, respectivamente126.

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  Existe evidencia de la seguridad y efectividad de la fluvastatina en pacientes trasplantados en tratamiento con ciclosporina127-131. Este efecto podría deberse a que la fluvastatina, respecto a otras estatinas, presenta una semivida de eliminación más corta, una mayor capacidad de unión a proteínas y menos metabolitos activos circulantes128,132. En el caso de la pravastatina, este fármaco no se acumula significativamente en plasma en pacientes que reciben inmunosupresión con ciclosporina133 y con la rosuvastatina, la ciclosporina aumento el ABC de esta estatina en 7,1 veces134.

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  El tacrolimus no altera la farmacocinética de la atorvastatina135, similarmente, el everolimus no interacciona con atorvastatina o pravastatina de manera significativa136.

La combinación de fluvastatina- rapamicina se ha relacionado con la aparición de rabdomiólosis137. Por su parte, el gemfibrozilo y la colestiramina no alteraran los niveles plasmáticos de ciclosporina138,139. Además, el ezetimiba aumenta en 1,5 veces los niveles140, y en un 15% el ABC de la ciclosporina141. De igual manera, la ciclosporina aumenta en 3,4 veces el ABC de ezetimiba140.

Algunos pacientes pueden requerir la combinación de varios agentes hipolipemiantes, siendo la asociación estatina-fibrato la más común. Sin embargo, el mayor efecto hipolipemiante se acompaña de un mayor riesgo de miopatía, especialmente con gemfibrozilo, debido a su efecto inhibidor de la glucoronidación de las estatinas, aumentando las concentraciones de estas últimas142. El gemfibrozilo aumenta el ABC de la simvastatina en un 35% y el ABC de la simvastatina en su forma ácida en un 135%143 y de la lovastatina acida en un 280%144. Además, el gemfibrozilo aumenta el ABC de la rosuvastatina en 1,88 veces y su Cmax en 2,21 veces145. Por tanto, existe reporte de casos de rabdomiólisis y enfermedad renal, debidos a la combinación de gemfibrozilo con simvastatina146, atorvastatina142 y lovastatina147. Relacionado con esta interacción, es importante destacar que el fenofibrato se considera más adecuado que el gemfibrozilo, lo que se soporta en estudios que muestran la ausencia de interacción del fenofibrato con pravastatina148,149, simvastatina150 y atorvastatina151,152. Sin embargo, el fenofibrato podría aumentar los niveles plasmáticos de rosuvastatina153 y existe un reporte de caso de falla renal en un paciente tomando esta combinación154.

El fenofibrato incrementa los niveles del ezetimiba 1,4 veces, este efecto no es considerado de relevancia clínica en el perfil de seguridad del ezetimiba155,156. Adicionalmente, el fenofibrato no presenta interacciones relevantes con colestipol157 o colesevelam158.

El ezetimiba es bien tolerado y no interacciona con fluvastatina159, lovastatina160, rosuvastatina161 o simvastatina162. Sin embargo, se han reportado casos de miopatías en pacientes por la combinación ezetimiba y atorvastatina163.

El gemfibrozilo aumenta los niveles de ezetimiba en 1,4 veces, efecto que no es clínicamente relevante164. En contraste, la coadministración con colestiramina disminuye significativamente la biodisponibilidad oral de ezetimiba, por lo que se deben administrar con 4 horas de diferencia165.

Existen fitoterapéuticos que pueden tener interacciones con medicamentos. La hierba de San Juan es un reconocido inductor enzimático de la CYP3A4; mientras el zumo de pomelo (toronja) es un inhibidor enzimático de esta misma isoforma. Algunos estudios muestran disminución de las concentraciones de las estatinas y, por tanto, de su eficacia cuando se administra hierba de San Juan con rosuvastatina166, atorvastatina o simvastatina167. Efecto que no se observa para la pravastatina168.

El zumo de toronja incrementa los parámetros farmacocinéticos de la simvastatina en 3,6 veces y de su forma ácida en 3,3 veces169. Este efecto desaparece a los 3 a 7 días después de la última toma del zumo de toronja170. En el caso de la lovastatina, el zumo de pomelo causa un aumento de la Cmax de 12 veces y del ABC de 15 veces; por su parte, para la forma ácida de lovastatina, el aumento en la Cmax fue de 4 veces y en el ABC fue de 5 veces171. Para la atorvastatina, el zumo de toronja incrementa el ABC en un 83%172 y las concentraciones séricas entre 19% a 26%, sin riesgo de toxicidad hepática o muscular173. En el caso del zumo de naranja, su administración se ha relacionado con un aumento significativo del ABC de pravastatina en voluntarios sanos174.

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  La utilización conjunta de simvastatina con erlotinib175 o imatinib176 se ha relacionado con casos de rabdomiólisis. Además, el imatinib (un inhibidor de la CYP3A4) aumenta 3,5 veces el ABC de la simvastatina176.

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  La utilización conjunta de digoxina con pravastatina177, rosuvastatina178, fluvastatina179 o colesevelam180 no se ha asociado con interacciones relevantes. Sin embargo, la atorvastatina181 (dosis de 80 mg) incrementa los niveles de digoxina, posiblemente por la inhibición de la glicoproteína-p.

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  Rifampicina-estatinas. Con pravastatina, la información es contradictoria, por un lado en un estudio, la rifampicina aumentó el ABC de la pravastatina en 2 veces182; mientras que otro, en voluntarios sanos, mostró que la rifampicina disminuye en un 40% los niveles plasmáticos de esta estatina183. Con atorvastatina, la rifampicina disminuye el ABC de atorvastatina en un 80%184. En el caso de la simvastatina, la disminución alcanza a ser del 87%185. Por su parte, con rosuvastatina, el efecto fue menor y no fue considerado clínicamente relevante186.

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  Con sildenafil, existe un reporte de miopatía con rosuvastatina187 y un caso de rabdomiólisis con simvastatina188.

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  Con ciprofloxacino (inhibidor débil de la CYP3A4), existe un reporte de rabdomiólisis con simvastatina189.

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  Con Efalizumab, existe un reporte de caso de rabdomiólisis con pravastatina190.

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  Con paroxetina, la pravastatina causa un aumento en los niveles de glucosa191, por un mecanismo que no es claro.

La tabla 1 es una selección de las interacciones más destacadas (nivel 1 y 2), según el método propuesto por Amariles et al.