La quimioterapia adyuvante tras resección quirúrgica ha sido el tratamiento estándar para el abordaje del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) resecable durante años1. La irrupción de la inmunoterapia en este contexto supuso un avance significativo. Por ejemplo, el uso de pembrolizumab como terapia adyuvante demostró incrementar la supervivencia libre de enfermedad en el CPNM resecable en estadio IB–IIIA2.

Posteriormente, se evaluó el uso de la inmunoterapia perioperatoria en el CPNM resecable. El abordaje perioperatorio plantea el uso de fármacos tanto de forma previa a la intervención quirúrgica como posteriormente. Varios ensayos clínicos fase III, aleatorizados, han analizado los resultados de esquemas con inhibidores de los puntos de control inmunitario en este escenario clínico3–6. El beneficio obtenido por estas combinaciones resulta interesante, asociándose con incrementos en la supervivencia libre de evento.

El posicionamiento terapéutico de los diferentes regímenes inmunoterápicos perioperatorios en el CPNM resecable exige estudios que comparen indirectamente las diferentes alternativas terapéuticas7. Además, son necesarios análisis que determinen si estos ensayos clínicos presentan características y poblaciones comparables, o si, por el contrario, deben rechazarse estas comparaciones indirectas8. Existen biomarcadores como el ligando 1 de muerte programada (PD-L1, del inglés programmed death-ligand 1) o características de los pacientes como el número de ganglios linfáticos y la extensión de la enfermedad, que deben ser considerados para realizar las valoraciones de las diferentes terapias. Un tratamiento podría mostrar una eficacia diferente respecto a los demás, por ejemplo, niveles más altos de expresión de PD-L1 o en un estadio más temprano de la enfermedad.

El estudio Neotorch valora el uso perioperatorio de toripalimab en el CPNM resecable6. Este ensayo clínico presenta diferencias en la población reclutada con respecto a los demás esquemas inmunoterápicos perioperatorios evaluados. La histología escamosa estuvo presente en un 78% de los pacientes del ensayo Neotorch, frente al 43–50% de casos en el resto de estudios. Esta heterogeneidad podría ser considerada un sesgo al comparar las distintas combinaciones inmunoterápicas perioperatorias en el CPNM resecable, teniendo en cuenta la influencia que pueden tener los subtipos histológicos en el pronóstico de la enfermedad9. Profundizar en los resultados según el subtipo histológico podría facilitar el posicionamiento terapéutico en este contexto clínico. De esta manera, se podría evitar que malas interpretaciones de datos de los subgrupos influyan negativamente en la toma de decisiones clínicas.

El análisis por subgrupos evalúa los datos obtenidos de una intervención sanitaria en distintas subpoblaciones en función de un factor10. Su aplicación debe realizarse con cautela, ya que lleva inherente un aumento de la incertidumbre11. Por una parte, las determinaciones adicionales incrementan la posibilidad de detectar diferencias aparentes realmente inexistentes (error α). Por otra, las redistribuciones de pacientes en los subgrupos de menor tamaño muestral pueden impedir detectar diferencias reales (error β). Por ello, el manejo del análisis por subgrupos requiere ser sistemático antes de tomar decisiones clínicas o posicionamientos terapéuticos.

El objetivo de este trabajo es interpretar metodológicamente el análisis por subgrupos según el subtipo histológico, en el estudio Neotorch sobre uso perioperatorio de toripalimab en CPNM resecable.

La interpretación sistemática del análisis por subgrupos, según el subtipo histológico, se realizó mediante una herramienta validada (Gil-Sierra et al.) que facilita la aplicabilidad de los datos de subgrupos en la práctica clínica12. Esta herramienta presenta 2 partes diferenciadas: las cuestiones preliminares, destinadas a determinar si el análisis por subgrupos abordado reúne condiciones mínimas relevantes, y un checklist.

Las cuestiones preliminares abordan el nivel de evidencia del estudio con análisis de los subgrupos, la relevancia clínica de la variable evaluada, la diferencia de efecto entre los subgrupos y la presencia del factor determinante del análisis antes de la intervención sanitaria. La respuesta positiva a todas las cuestiones preliminares permite seguir desarrollando el checklist. Sin embargo, la respuesta negativa de alguna de estas cuestiones preliminares indica el descarte directo de la aplicación del análisis por subgrupos sin entrar en la realización del checklist. De esta manera, se evitaría valorar rápidamente la aplicación de un análisis por subgrupos que ni siquiera reúne unas condiciones mínimas relevantes.

La segunda parte, correspondiente al checklist, evalúa un conjunto de criterios: la asociación estadística del análisis por subgrupos, la plausibilidad biológica de las diferencias encontradas en los subgrupos y la consistencia entre datos de estudios similares. El criterio de asociación estadística se subdivide, asimismo, en la valoración de p(i) (p interacción) para medir la probabilidad de que las diferencias entre los subgrupos puedan atribuirse al azar en la preespecificación del análisis por subgrupos, en los tamaños muestrales, en la cantidad de factores evaluados y en el resultado global del estudio. El valor de p(i) fue cuantificado en aquellos casos en los que no se proporcionó el dato, usando la calculadora de subgrupos de Primo et al.13.

El checklist relacionó una puntuación con una valoración de los criterios de asociación estadística, con la plausibilidad biológica y con la consistencia de resultados. Estas asociaciones fueron las siguientes: probable (+3 puntos), posible (+2), dudosa (0) y nula (−3). La propia herramienta dispone de una guía con una serie de aclaraciones y comentarios para facilitar la asignación de las puntuaciones en la valoración de los criterios. El sumatorio global de estas puntuaciones determina una recomendación sobre la aplicación de los datos de los subgrupos en la toma de decisiones clínicas. Las puntuaciones más altas se corresponden con mayor grado de fiabilidad: probable (9–7 puntos), con la aplicabilidad de resultados por subgrupos hasta publicación de otro ECA confirmatorio; posible (5–6 puntos), con la aplicabilidad cautelosa ante la escasa tolerancia del fármaco, la dificultad de utilización o el coste de opciones terapéuticas; dudosa (3–4 puntos), con negación de aplicación salvo excepciones; y nula (<3 puntos), con rechazo de la aplicación del análisis por subgrupos.

De las 4 cuestiones preliminares de la herramienta sobre las condiciones mínimas, 3 presentaron una respuesta positiva. El análisis por subgrupos fue desarrollado en un estudio del nivel más alto de evidencia científica, pues el ensayo Neotorch es un ensayo clínico aleatorizado fase III. Por otra parte, la variable considerada en el análisis por subgrupos es relevante, siendo seleccionada la supervivencia libre de evento (SLE). Esta variable se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad que genere incapacidad para operar, la progresión posoperatoria, la recurrencia local o metastásica, o la muerte. Asimismo, el factor evaluado en el análisis por subgrupos (subtipo histológico) es previo a la administración del fármaco.

Sin embargo, la cuestión preliminar sobre la existencia de diferencia de efecto entre subgrupos p(i) < 0,1 tuvo una respuesta negativa. En el ensayo Neotorch p(i) fue descrita con un valor de 0,29 entre los subgrupos según histología6. Por tanto, el checklist no fue aplicado por descarte directo. El criterio de asociación estadística habría obtenido una valoración «nula» (−3 puntos) por ausencia de una diferencia estadísticamente significativa entre los subgrupos con histología escamosa y no escamosa. El criterio de plausibilidad biológica habría alcanzado una valoración «probable» (+3 puntos), ya que podría existir una hipótesis basada en la literatura previa. Existen publicaciones que señalan a la histología no escamosa como un factor de pobre pronóstico9. Esto podría ser compatible con el hazard ratio (HR) e intervalos de confianza (IC) del subgrupo con histología no escamosa del ensayo Neotorch (HR = 0,54 [IC 95%: 0;26–1,08]), donde se incluye al valor neutro6. No obstante, la consistencia habría sido valorada como «nula» (−3 puntos). Otros estudios en los que se evaluó el uso de inmunoterapia perioperatoria no mostraron un valor de p(i) estadísticamente significativo entre los subgrupos con histología escamosa y no escamosa. Para la SLE, se estimó un valor de p(i) = 0,94 en el uso perioperatorio de pembrolizumab, de p(i) = 0,13 para nivolumab y de p(i) = 0,91 para durvalumab (tabla 1). Estos datos respaldarían el rechazo de asumir diferencias entre ambos subgrupos, a pesar de que se observaron peores magnitudes de efecto numérico con respecto al HR en los subgrupos con el subtipo no escamoso en el uso perioperatorio de toripalimab, pembrolizumab y nivolumab. En la tabla 2 se resume la interpretación del análisis por subgrupos según el subtipo histológico del estudio Neotorch.

Este trabajo señaló que los resultados por subgrupos según histología para el uso perioperatorio de toripalimab en el CPNM resecable, no deberían aplicarse en favor de los resultados globales. Para ello, se realizó una interpretación metodológica y ordenada de los datos de población con histología escamosa y no escamosa en el ensayo Neotorch, contextualizándola con otros estudios del uso perioperatorio de inmunoterapias en este escenario3–6,12.

Los datos de toripalimab en el subgrupo escamoso mostraron un IC sin atravesar el valor neutro y un menor HR numérico con respecto al subgrupo no escamoso. Sin embargo, no se encontró interacción intergrupal entre los subgrupos de los diferentes subtipos histológicos en el estudio Neotorch6. El uso perioperatorio de pembrolizumab y nivolumab en el CPNM resecable también mostró mayores efectos numéricos en el subgrupo escamoso, pero sin una heterogeneidad estadísticamente significativa con respecto al subgrupo no escamoso. Además, el uso de durvalumab muestra una disposición de los subgrupos contraria a la descrita en los anteriores estudios, aunque también sin diferencias intergrupales estadísticamente significativas. Por tanto, la consistencia de ausencia de heterogeneidad entre estos subgrupos para inmunoterapias con similar mecanismo de acción y contexto clínico, sugieren rechazar, por ahora, la consideración del análisis por subgrupos según histología. A todo esto, habría que añadir que la escasa representación de pacientes con histología no escamosa en cada rama (N = 45) del estudio Neotorch dificultaría aún más la aplicabilidad del análisis por subgrupos.

El presente estudio presenta como fortaleza principal la valoración metodológica de análisis por subgrupos, descartando interpretaciones basadas en presunciones arbitrarias. La evaluación sistemática de análisis por subgrupos de ensayos clínicos no suele ser frecuente en la bibliografía, otorgando una ventaja relevante frente a otros trabajos. Una limitación, inherente a la propia naturaleza de los resultados por subgrupos, es la falta de disponibilidad de datos concluyentes procedentes de los ensayos clínicos de los que se nutre nuestra investigación. Además, el esquema perioperatorio inmunoterápico del ensayo Neotorch6 se distribuye de la siguiente manera: 3 ciclos neoadyuvantes de toripalimab más quimioterapia previos a cirugía más otro ciclo adyuvante de toripalimab con quimioterapia, seguidos de toripalimab en monoterapia. En cambio, el resto de esquemas perioperatorios inmunoterápicos incluyeron 4 ciclos neoadyuvantes de inmunoterapia más quimioterapia antes de la cirugía, y posteriormente, el agente inmunoterápico en monoterapia como adyuvancia.

El abordaje del análisis por subgrupos requiere la interpretación ordenada de una serie de criterios estadísticos y clínicos relevantes. Existe bibliografía previa en la que se recomienda qué características de los subgrupos deben evaluarse, como la existencia de una explicación razonable del efecto observado por la intervención sanitaria en determinadas subpoblaciones o una secuencia temporal adecuada entre el factor estudiado y el fármaco empleado10,12. De hecho, se ha llegado a detallar la falta de credibilidad que tendría el considerar características superfluas en el análisis de subgrupos, como el signo del zodíaco. No hay que olvidar que el carácter exploratorio que tienen los análisis por subgrupos puede generar una infinidad de hipótesis sin un respaldo fisiopatológico consistente.

Una interpretación inadecuada del análisis por subgrupos en función del subtipo histológico para el tratamiento perioperatorio en el CPNM resecable podría afectar negativamente al posicionamiento terapéutico, produciéndose consecuencias ineficientes como en otras interpretaciones de análisis por subgrupos del ámbito oncohematológico14. En este caso, se podría pensar erróneamente en descartar el uso de toripalimab en el subgrupo no escamoso. Esto reduciría el número de alternativas terapéuticas para el tratamiento perioperatorio del CPNM resecable, disminuyendo la competencia de precios. De esta manera, se dificultaría la adquisición de fármacos a precios menores y la óptima selección terapéutica. Por tanto, nuestro trabajo puede ser útil para evitar el uso parcial, con intereses particulares, de los resultados por subgrupos histológicos para inmunoterapia en contexto perioperatorio del CPNM resecable.

Análisis metodológico de subgrupos según histología para inmunoterapia perioperatoria en cáncer de pulmón. Estos resultados pueden tener implicaciones en el posicionamiento terapéutico de inmunoterapia perioperatoria.

Se cumplieron todas las responsabilidades éticas necesarias en lo referente a autoría y publicación redundante (la protección de personas y animales de investigación, así como el consentimiento informado no fueron necesarios por el diseño del estudio).

Los autores declaran que no han recibido financiación.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Manuel David Gil-Sierra: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Software, Resources, Project administration, Methodology, Investigation, Funding acquisition, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Elisa Pizarro-Barron: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Software, Resources, Project administration, Methodology, Investigation, Funding acquisition, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Maria del Pilar Briceño-Casado: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Software, Resources, Project administration, Methodology, Investigation, Funding acquisition, Formal analysis, Data curation, Conceptualization.