COMUNICACIONESBREVES
INTOXICACIÓN AGUDA POR CARBAMAZEPINA
Campany Herrero, D.,Licenciado en Farmacia, ResidenteIII;
Mateu de Antonio, J.,Licenciado en Farmacia, Adjunto;
Del Villar Ruiz de la Torre, J. A.,Doctor en Farmacia,Jefe de Servicio;
Grau Cerrato, S.,Doctor en Farmacia, Jefe deSección;
Salas Sánchez, E.,Licenciada en Farmacia,Coordinadora;
Ortiz Sagristà, P.,Licenciado en Farmacia, Jefe deSección.
Servicio de Farmacia. Hospital del Mar. Barcelona.
Correspondencia:
David Campany Herrero.
Servicio de Farmacia.
Hospital del Mar.
Pg. Marítim, 25-29.
08003 Barcelona.
Fecha de recepción: 13-5-99
Palabras clave:
Intoxicación aguda. Carbamazepina. Farmacocinética.Carbón activado.
Resumen:
Se describeun caso clínico de intoxicación aguda porcarbamazepina. Se realiza una revisión bibliográficade casos de intoxicación similares descritos anteriormente.Asimismo se enumeran las característicasfarmacocinéticas más destacables de carbamazepinadurante un episodio de intoxicación aguda, así comolas medidas terapéuticas más adecuadas.
ACUTEINTOXICATION BY CARBAMAZEPINE
Keywords:
Acuteintoxication. Carbamazepine. Pharmacokinetics. Activatedcharcoal.
Summary:
A case ofacute carbamazepine intoxication is reported. Similar cases ofintoxication were reviewed. The most noteworthy pharmacokineticfeatures of carbamazepine during an episode of acute intoxicationwere enumerated, as well as the most suitable therapeutic mea-sures.
INTOXICACIONAGUDA POR CARBAMAZEPINA
Laintoxicación farmacológica aguda suele ser motivo deasistencia en los servicios de urgencias de los hospitales. Enpoblación adolescente y adulta el porcentaje deintencionalidad en las intoxicaciones farmacológicas(intentos de autolisis) oscila alrededor del 70% (1). En estoscasos es imprescindible intervenir rápidamente paraminimizar los efectos tóxicos del fármaco, que enocasiones pueden llegar a ser fatales. Asimismo es muy importantepara el clínico poder disponer de la máximainformación posible acerca del agente causal (fármacoresponsable y cantidad consumida) y del momento en el que se haproducido la intoxicación para poder adoptar las medidasterapéuticas más adecuadas en cada caso.
Losanticonvulsivantes son uno de los grupos farmacológicosmás frecuentemente implicados en los intentos deautólisis por medio de fármacos (2). Se describe uncaso de intoxicación aguda por carbamazepina (CBZ) y lasmedidas terapéuticas adoptadas en el servicio de urgencias,así como el seguimiento clínico yfarmacocinético que se realizó desde el servicio defarmacia.
CASOCLINICO
Filiación y antecedentes. Hombre de veintisieteaños de edad en tratamiento crónico con CBZ portrastorno psiquiátrico desconocido.
Enfermedadactual. Remitido al servicio de urgencias del hospital poringesta masiva de Tegretol® (carbamazepina). El propio paciente indica el medicamentoresponsable de la intoxicación, aunque desconoce la cantidady el momento exacto de la ingesta de loscomprimidos.
Exploración física al ingreso. Se observa que elpaciente se encuentra obnubilado, presentando pupilasmidriáticas, nistagmo vertical en el ojo derecho,movimientos anormales y actitud violenta.
Exploracionescomplementarias al ingreso. En electrocardiograma se apreciataquicardia sinusal (100 pulsaciones/minuto) sin alteraciones delritmo cardíaco ni bloqueo auriculoventricular. Elanálisis gasométrico es normal. Los test para etanol,benzodiazepinas y antidepresivos tricíclicos dan resultadonegativo. Presenta ligera leucocitosis (13.600 cél/ml).Concentración de CBZ en plasma: 35 µg/ml (margenterapéutico: 4-12 µg/ml).
Orientación diagnóstica. Intoxicaciónaguda por CBZ.
Plan ytratamiento. Se administró inicialmente dosis repetidasde carbón activado más tratamiento de soporte. Semonitorizó la función cardiorrespiratoria y laconcentración plasmática de CBZ. Se descartóforzar la diuresis. Se planteó la posibilidad de lahemoperfusión para acelerar el aclaramientoplasmático del fármaco, decidiéndosefinalmente no realizar esta técnica.
Evolución. El paciente vomitó repetidas veces lasdosis iniciales de 30 g de carbón activado,lográndose un efecto de lavado gástrico. En el primervómito se observaron numerosos restos de comprimidos.Durante las primeras veinticuatro horas de ingreso no seconsiguió realizar un tránsito intestinal completocon carbón activado.
Determinación plasmática de CBZ a las cinco horaspostingreso: 20 µg/ml.
Determinación plasmática de CBZ a las diecisietehoras postingreso: 20 µg/ml.
El paciente semantuvo clínicamente estable y sólo presentósíntomas de alteraciones neurológicas (somnolencia yataxia). Los datos analíticos no indicaron lesiónhepática.
Posteriormentese repartieron las dosis de carbón activado enpequeñas cantidades (5-10 g), siendo éstas bientoleradas. Se realizaron varios tránsitos intestinalescompletos del adsorbente, administrándose una dosis purgantede hidróxido magnésico treinta minutos despuésde cada toma.
Determinación plasmática de CBZ a las treinta y unahoras postingreso: 14 µg/ml.
Determinación plasmática de CBZ a las cuarenta ynueve horas postingreso: 8,5 µg/ml.
En la figura 1 se muestra la evolución delas concentraciones plasmáticas de CBZ. La técnicaanalítica utilizada en el servicio de farmacia paradeterminarla es el inmunoensayo con fluorescencia polarizada (FPIA)mediante un instrumento TDx Abbott®.
Figura 1.--Evolución de la concentraciónplasmática de carbamazepina.
El paciente fuevalorado por el servicio de psiquiatría y fue derivado a uncentro psiquiátrico setenta y dos horas después delingreso, sin presentar ningún tipo de alteraciónclínica atribuible a CBZ.
COMENTARIO
Lossíntomas y signos que presentó el paciente durante elingreso en el servicio de urgencias son característicos dela intoxicación aguda por CBZ (3-7).
A pesar de lagravedad del cuadro clínico que puede suponer unasituación de sobredosis por CBZ (arritmias, coma, parocardiorrespiratorio) son mínimos los casos documentados conevolución fatal. En dos revisiones de intoxicaciónaguda por este fármaco que incluyeron pacientes con picos deconcentración plasmática entre 20 y 65 µg/ml(4, 8, 9) sólo dos de los 63 casos descritos (3,17%)presentaron un resultado final de exitus. Estas cifras tansólo deben considerarse como orientativas debido a la granvariabilidad existente entre las características de lossujetos estudiados y las diferencias entre los valores detectadosde concentración plasmática máxima defármaco.
En unasituación de intoxicación aguda la curva de nivelesplasmáticos de CBZ presenta un perfil característico.En primer lugar destaca una primera fase de rápidaeliminación de fármaco, seguida posteriormente por laaparición de un período en el que el aclaramientoplasmático de CBZ se desacelera, dando lugar a unos nivelesque se mantienen prolongadamente por encima del umbralterapéutico (período meseta) (8, 10). En nuestro casoel período meseta se prolongó aproximadamente duranteunas quince horas (Fig. 1), no pudiéndose descartar queentre las dos determinaciones que lo definen hubiesen existidopicos máximos secundarios como se ha descrito anteriormenteen otros trabajos publicados (4, 7). Clínicamente, elperíodo de meseta supone un riesgo superior deaparición de reacciones tóxicas del fármaco,así como un aumento del tiempo de permanencia deéstas, especialmente a nivel neurológico. Si no seactúa adecuadamente el período meseta puedeprolongarse hasta cuarenta y ocho-noventa y seis horas (4,10).
Laaparición del período meseta podría explicarsepor diferentes características farmacológicas yfarmacocinéticas de CBZ, que de alguna manera mantienenprolongadamente los mecanismos de entrada de fármaco acirculación sistémica y limitan sus sistemas deeliminación.
En situacionesde intoxicación aguda, de manera similar a losantidepresivos tricíclicos, es característica laaparición de reacciones anticolinérgicas (midriasis,taquicardia, movimientos anormales) (3, 9, 11). De entre ellasdestaca la disminución del peristaltismo intestinal, queproduce un aumento del tiempo de permanencia de CBZ enestómago y duodeno (10, 11). Este hecho explicaría unproceso prolongado de absorción, que sería uno de losprincipales factores responsables de la aparición deconcentraciones plasmáticas mantenidas delfármaco.
Además,el efecto farmacotóxico de CBZ en un proceso de sobredosisse ve reforzado por la elevada presencia de su principal metabolito(10,11-epoxicarbamazepina), que presenta una actividadanticolinérgica muy similar a la molécula original.En nuestro caso no fue posible determinar exactamente laconcentración plasmática del epóxido, aunqueen pacientes tratados crónicamente ésta sesitúa entre un tercio y la mitad de la concentraciónplasmática de CBZ (12).
Por otro lado,la ingesta masiva de comprimidos de CBZ puede dar lugar a laformación de agregados (4, 5, 7, 8), que actuarían demanera similar a las formas sólidas de liberaciónsostenida (absorción prolongada).
En cuanto alproceso de distribución, el carácter lipófilode CBZ facilitaría en una primera fase que el fármacose almacenase ampliamente en diversos tejidos del organismo (10)(depósito temporal), pudiendo posteriormente redistribuirsea plasma.
Finalmente, laentrada masiva del fármaco a circulaciónsistémica posiblemente pueda saturar sus mecanismosmetabólicos (7, 8, 10), quedando limitada su principalvía de eliminación. Sin embargo, en pacientestratados crónicamente con el fármaco a dosisterapéuticas se observa un efecto de autoinduccióndel metabolismo hepático (6, 8, 11, 13). Elloexplicaría que en casos de sobredosis los pacientes entratamiento crónico muestren una primera fase deeliminación de fármaco más rápida queaquellos que no han tenido contacto anterior con CBZ(10).
El objetivo dela terapia aplicada en un caso de intoxicación aguda por CBZes reducir lo más rápidamente posible lasconcentraciones plasmáticas del fármaco paraminimizar el riesgo de aparición de toxicidad. Lainducción del vómito o el lavado gástrico esefectivo debido al retraso en el vaciado gástrico queposibilita la permanencia en el estómago de cantidadesimportantes de fármaco potencialmente absorbibles (4). Ennuestro caso se procedió directamente a laadministración de carbón activado por sondanasogástrica. A pesar de ello, la intolerancia de lasprimeras dosis facilitó por emesis la expulsión delcontenido gástrico. La administración decarbón activado ha demostrado ser una medida muy eficaz paraevitar la absorción del fármaco, que comoconsecuencia de la inhibición del peristaltismo permanece enel tracto intestinal (3, 4, 6, 7, 11, 13). Además, elcarbón activado puede actuar sobre la fracción delfármaco susceptible de reabsorberse a través delciclo enterohepático (8, 11, 14). Los constantes episodioseméticos producidos durante la administración delcarbón activado hicieron necesario dividir las dosis deladsorbente en pequeñas cantidades (5 g aproximadamente), quese administraron sucesivamente, consiguiéndose aumentar sutolerancia. Este hecho coincidió con la finalizacióndel período de meseta. A pesar de ello, y aunque sonnumerosos los estudios que indican la efectividad del carbónactiva-do (3, 5, 7, 13), en nuestro caso es difícil predecircuál hubiese sido la evolución de los nivelesplasmáticos si no se hubiera conseguido realizar variostránsitos intestinales completos con el antídoto. Esrecomendable administrar un purgante después del adsorbentepara evitar la obstrucción intestinal y facilitar laevacuación del agregado (3, 11).
Seplanteó inicialmente someter al paciente ahemoperfusión con carbón activado. Estatécnica invasiva se ha utilizado solamente en aquellassituaciones de mayor gravedad (3, 6), descartándose ennuestro caso por la buena evolución clínica delpaciente.
Seconsideró contraindicado forzar la diuresis debido a que CBZes un fármaco que se une en un elevado porcentaje aproteínas plasmáticas (75% aproximadamente) y a quesu principal vía de eliminación es el metabolismohepático, excretándose por vía renalsólo un 1-3% del fármaco en plasma (3,10).
En resumen, encasos de intoxicación aguda por CBZ es aconsejable eliminarlas cantidades remanentes de fármaco en el tractogastrointestinal para acelerar la disminución de susconcentraciones plasmáticas, así como monitorizar lasconstantes vitales del paciente para poder actuar precozmente siello fuera necesario. Asimismo, debido a la posibilidad deredistribución del fármaco a circulaciónsistémica, es recomendable mantener al paciente bajo controlincluso durante períodos posteriores a lanormalización de los niveles séricos.
BIBLIOGRAFIA
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