Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados que incluyeron pacientes con antecedentes de al menos un episodio de infección ocular por VHS en uno o ambos ojos, sin diferencias de edad o sexo. No se consideró el primer episodio como enfermedad ocular por VHS recurrente, sino solo el(los) episodio(s) subsiguiente(s) de enfermedad ocular por VHS. Sin embargo, los participantes debían estar libres de enfermedad herpética activa antes y al momento de inscribirse en el ensayo. Los ensayos debían incluir agentes antivirales orales y tópicos frente a un agente antiviral oral y tópico oftálmico diferente de los utilizados en la intervención, placebo (oral o tópico) y ningún tratamiento activo. En el caso de ensayos con más de 2 brazos de intervención, no se utilizaron los brazos que no eran relevantes para la comparación realizada. No se incluyeron ensayos clínicos cruzados porque el resultado crítico puede aparecer mucho tiempo después de la finalización de la intervención, y porque no es posible evaluar si la prevención de la recurrencia se debió al primer o al segundo periodo de intervención (es decir, efecto de arrastre). Se incluyeron ensayos con una duración del tratamiento de al menos 4 semanas y al menos 3 meses de seguimiento.

Registro Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL) en la Biblioteca Cochrane (último número); Embase.com (1947 hasta el 1 de junio 2024); Medline a través de PubMed (1948 hasta el 1 de junio 2024); Registro de Ensayos Clínicos en Curso de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. ClinicalTrials.gov (www.ClinicalTrials.gov) y Plataforma de Registro Internacional de Ensayos Clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (www.who.int/ictrp). Todos los registros se consultaron hasta el 1 de junio de 2024.

A fin de identificar la mayor cantidad de evidencia relevante posible, se hizo seguimiento de referencias de los estudios recuperados y de cualquier revisión sistemática identificada, para encontrar estudios adicionales que no se identificaron mediante las búsquedas electrónicas.

Se han realizado búsquedas con descriptores MESH y a texto libre, con diferentes combinaciones booleanas: [Keratitis, Herpetic], [Keratitis, Dendritic] [Herpes Simplex] [Eye Diseases] [Acyclovir] [Gancyclovir] [Valaciclovir] [Famciclovir]. [Randomized Controlled Trial]. Se adjunta como material adicional (Apéndice 1), diferentes estrategias de cada búsqueda con los filtros correspondientes y características de los estudios (Apéndice 2).

La selección de los posibles estudios a incluir se realizó por 2 revisores de manera independiente utilizando el software Rayyan®. Tras revisar de forma independiente todos los títulos y resúmenes, se seleccionaron los estudios elegibles para revisar con lectura del texto completo, realizada nuevamente por 2 revisores, que decidieron si se incluían en la revisión, realizándose la extracción de los datos de estos por pares, así como la evaluación de los sesgos de cada estudio incluido. Los revisores extrajeron de forma independiente los datos de los estudios incluidos mediante una tabla de extracción de datos. Cuando hubo desacuerdos se resolvieron por consenso con un tercer revisor.

Los resultados principales considerados fueron la proporción de participantes con VHS recurrente activa, el deterioro (reducción) de la mejor agudeza visual con corrección de gafas (BCVA), expresado como diferencias medias en la BCVA desde el inicio de 0.2LogMAR o 2 líneas en la tabla de Snellen, o proporción de participantes con reducción de la BCVA de al menos 0.2LogMAR o 2 líneas en la tabla de Snellen desde el inicio.

Se consideró la proporción de participantes con recurrencias de enfermedad por VHS no ocular, incluyendo, sin limitación, infección por herpes simple genital y orofacial; la proporción de participantes con enfermedad ocular por VHS recurrente que desarrollan queratitis estromal y la frecuencia de eventos adversos y de eventos adversos graves.

Se valoró el riesgo de sesgo de los ensayos incluidos, de acuerdo al consenso de ROB1 de Cochrane que incluye: generación de secuencia de aleatorización, ocultación de la misma, cegamiento de los participantes y del personal, cegamiento del evaluador del resultado, datos incompletos de los resultados, reporte selectivo de resultados y otros sesgos10,11.

Para medir el efecto de la intervención en las variables dicotómicas, se utilizó el riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Se calculó el número necesario para tratar para un resultado beneficioso adicional (NNTB) a partir del RR. El NNT se calculó utilizando la fórmula NNT = 1/ACR*(1-RR), donde ACR, también conocido como riesgo basal o riesgo de que se produzca un evento, es el resultado de interés con la intervención comparadora. Para los resultados continuos, usamos las diferencias de medias con su respectivo IC del 95%11. Se usó el software Revman 5.4® para el cálculo de los estimadores.

Se planteó la exploración de posibles fuentes de diferencias (si se disponía de más de 10 ensayos clínicos) en el efecto de la intervención sobre los resultados principales mediante los siguientes factores:

• •

  Duración del tratamiento, considerando corto plazo menor de 6 meses; plazo medio 6–12 meses y largo plazo mayor de 12 meses.

• •

  Punto temporal de análisis de resultados, considerando corto plazo, menor de 6 meses; plazo medio 6–12 meses y largo plazo mayor de 12 meses.

• •

  Tipo de intervención, según si se usó solo agente antiviral oral; solo agente antiviral oftálmico tópico; o combinaciones de estos.

• •

  Dosis del agente antiviral.

Realizamos una evaluación de la certeza general de la evidencia de acuerdo a GRADE12. Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente la certeza del conjunto de evidencia que incluía el riesgo de sesgo de los estudios, la imprecisión, efectos indirectos, inconsistencia y el posible riesgo de sesgo de publicación.

Se prepararon tablas de resumen de hallazgos para cada resultado que presentaron los RR y el NNT con sus IC al 95% para los resultados predefinidos con la certeza de la evidencia de acuerdo a resumen global de resultados13.

Para la recurrencia de herpes simple ocular, se encontraron 3 estudios con 972 participantes13,15,16. Hubo una disminución en las recurrencias de herpes simple ocular en el grupo de los antivirales (RR 0,56; IC 95% 0,45-0,70; I2 = 0%; NNT 6; IC95% 4–11) (fig. 1A). La certeza de la evidencia para este resultado fue alta. Dentro de los antivirales, aciclovir fue el más estudiado, analizándose en 3 estudios con 887 pacientes13,15,16 y disminuyendo también las recaídas de herpes simple ocular (RR 0,59; IC 95% 0,46-0,74; I2 = 0%; NNT 8; IC 95% 5–14). Certeza de la evidencia alta (fig. 1B).

Figura 1.

Diagrama de flujo de PRISMA.

(0.26MB).

Solo se encontró un artículo comparando 2 antivirales entre sí (aciclovir vs. valaciclovir)15 con 52 pacientes, con certeza de evidencia moderada (tras bajar un escalón por imprecisión), en la que no se encontraron diferencias significativas en la disminución de la tasa de recurrencias oculares entre ambos (RR 1; IC 95% 0,37-2,70; I2 no aplicable) (fig. 1C).

El otro resultado principal previsto fue la disminución de la agudeza visual pero no se encontraron datos al respecto en ningún ensayo.

Respecto a las recurrencias herpéticas distintas a la ocular, también se mostró un efecto protector del tratamiento del aciclovir respecto del placebo con una certeza de evidencia alta: 2 estudios con 799 participantes14,17; RR 0,56; IC 95% 0,44-0,71; I2 = 0%; NNT 6 (IC95% 5–11) (fig. 1D). Certeza de la evidencia alta. Los NNT bajos sugieren que su administración es muy efectiva y que con pocos enfermos tratados (5–10) tendremos una recurrencia menor que si no hubiéramos tratado con antivirales.

Dado que la queratitis estromal es la que más probabilidad tiene de desarrollar lesiones que produzcan disminución visual permanente, esta se examinó también y se apreció en 2 estudios con 799 participantes14,17, coincidiendo con los resultados generales, una disminución de riesgo de este tipo de afectación: RR 0,55; IC 95% 0,35-0,85; I2 = 0%; NNT 17; IC 95% 10–50 (fig. 1E). Certeza de la evidencia alta.

Los tratamientos fueron bien tolerados, y no hubo diferencias entre grupos ni en la aparición de cualquier efecto adverso14–17 (4 estudios con 1.017 participantes, RR 0,96; IC 95% 0,60-1,54; I2 = 0%; certeza de la evidencia moderada ya que se bajaron 2 escalones, uno por imprecisión y otro escalón por inconsistencia) ni en efectos adversos graves (3 estudios14,16,17 con 907 participantes, RR 1,24; IC 95% 0,31-4,88; I2 0%; certeza de la evidencia baja; se bajó un escalón por imprecisión y otro por inconsistencia) (fig. 2A y 2B, respectivamente).

Figura 2.

Forest plot de efectividad de los antivirales.

(0.96MB).

Figura 3.

Forest Plot de seguridad.

(0.57MB).

Se realizó análisis de sensibilidad para el resultado principal (antivirales vs. placebo). Tras eliminar el estudio de mayor tamaño muestral11, se obtuvo un RR 0,40 con IC 95% 0,27-0,58; I2 = 0%, lo que no cambia el sentido de la asociación y habla de la consistencia del análisis.

No se pudo realizar análisis de subgrupos ni se usaron instrumentos para descartar sesgo de publicación, por el limitado número de estudios.

No en todos los ensayos se reportaron todos los resultados objeto del protocolo. Es llamativo que la agudeza visual no se reportara en ningún ensayo.

La certeza del conjunto de evidencia fue alta para los resultados de efectividad clínica y baja para los efectos adversos. Dentro del riesgo de sesgo que se produce en los ensayos por su diseño, las limitaciones del cegamiento en 3 de los 4 estudios no conllevaron una penalización en el mismo, dado que en la mayoría de las variables no afectaban al resultado. En la comparación de aciclovir frente a valaciclovir se bajó un escalón por imprecisión. En los 2 resultados de seguridad, se bajaron 2 escalones por imprecisión e inconsistencia, quedando en certeza baja.

La eliminación del estudio de más tamaño muestral y mejor diseño, no produce cambios en el resultado, manteniéndose el efecto protector de los antivirales frente a las recurrencias.

En el proceso de la búsqueda se ha encontrado una revisión sistemática Cochrane del año 2016 valorando las recurrencias con aciclovir frente a placebo en pacientes con queratoplastia18. La presente revisión apoya las conclusiones de la revisión Cochrane de 2016 que recomendaba el uso de antivirales para prevenir las recurrencias en pacientes con queratoplastia.

No ha sido posible aclarar qué dosis ni cuánto tiempo deben administrarse estos fármacos para evitar recurrencias. Sin embargo, dado que la mayoría de los seguimientos son de un año como mínimo, parece prudente la administración de aciclovir (400 mg/12 h), ya que ha sido el fármaco más estudiado y prescrito en los ensayos durante al menos un año.

Por otro lado, también es interesante saber si interrumpir el antiviral se asocia a un aumento en las recurrencias. Los resultados obtenidos no permiten concluir nada a este respecto.

Sería deseable diseñar ensayos clínicos con diferentes antivirales, a diferentes dosis y diferentes tiempos de seguimiento que además incluyeran resultados de la agudeza visual.

Con la información disponible podemos concluir que los antivirales protegen de recurrencias herpéticas oculares (y no oculares). El efecto protector se ha visto tanto para aciclovir como para otros antivirales (valaciclovir/ganciclovir). Parece prudente la administración de aciclovir (400 mg/12 h), ya que ha sido el fármaco más estudiado y prescrito en los ensayos durante al menos un año.

También podemos concluir que los efectos adversos de los antivirales son similares a los reportados en el grupo placebo.