El receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) es un potente mediador del crecimiento y la proliferación celular. La amplificación del gen del HER2 (ErbB2) y la correspondiente sobreexpresión del receptor HER2, ocurre en aproximadamente el 20%-25% de los tumores de mama y está asociado con un peor pronóstico1.

En general, el tratamiento dirigido al receptor HER2 con el anticuerpo monoclonal humanizado trastuzumab, ha demostrado aumentar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global (SG) en las fases tempranas de la enfermedad, así como la supervivencia libre de progresión (SLP) y la SG de las pacientes con cáncer de mama metastásico2. Sin embargo, la mayoría de tumores de mama no responden a la monoterapia con trastuzumab3.

Trastuzumab se une con una alta afinidad y especificidad al subdominio IV, una región del dominio extracelular de HER2. Esta unión inhibe la vía de señalización de HER2 independiente del ligando y previene la división proteolítica de su dominio extracelular, mecanismo de activación de dicho receptor4.

Lapatinib es un inhibidor dual reversible del dominio intracelular tirosinkinasa de EGFR y HER2 e induce la detención del crecimiento y la apoptosis de las líneas celulares dependientes de EGFR y HER2. Una ventaja de lapatinib frente a los anticuerpos monoclonales como trastuzumab, dirigidos contra el dominio extracelular de HER2, es la inhibición de la fosforilación de la forma truncada de HER2 que carece de dominio extracelular pero mantiene la actividad tirosinkinasa, lo cual se ha postulado puede ser uno de los mecanismos de resistencia a trastuzumab.

Lapatinib está indicado para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo y avanzado en combinación con capecitabina, mejorando la SLP en pacientes que han progresado a trastuzumab5.

El doble bloqueo del receptor HER2 con trastuzumab y lapatinib se ha estudiado dada la resistencia primaria y adquirida a ambos agentes por separado, sus mecanismos de acción no solapables y diferentes y su interacción sinérgica, bien caracterizada en modelos de cáncer de mama HER2 positivo.

En los estudios realizados en enfermedad avanzada esta asociación ha demostrado buenos resultados6. Además, en la actualidad, dados los buenos resultados obtenidos en tasa de respuestas completas patológicas2,7, se están desarrollando nuevos estudios en el ámbito de la neoadyuvancia.

El objetivo de este estudio es describir nuestra experiencia de utilización conjunta de dos inhibidores del receptor HER2 (lapatinib y trastuzumab) en el tratamiento del cáncer de mama metastático HER 2 positivo y los resultados obtenidos con dicha terapia.

Estudio observacional retrospectivo. Se localizaron los pacientes en tratamiento con trastuzumab en el programa de prescripción electrónica Oncofarm® y los tratados con lapatinib en el programa de dispensación a pacientes externos Farhos® entre enero de 2010 y mayo de 2012. Se cruzaron los datos obtenidos con ambos programas y se obtuvieron los pacientes que recibieron tratamiento conjunto con ambos fármacos. El seguimiento de las pacientes se realizó hasta abril de 2013. Se revisaron las historias clínicas y se recogieron datos demográficos (sexo, edad) y clínicos (diagnóstico, presencia y localización de metástasis, líneas de quimioterapia recibidas anteriormente, efectos adversos, duración de la terapia con lapatinib y trastuzumab, administración de otros agentes antineoplásicos y motivo de suspensión de esta doble terapia). Para el tratamiento estadístico de los datos se empleó el programa SPSS statistics® v.18. Se obtuvieron la media y la desviación estándar de las variables cuantitativas y la frecuencia (porcentaje) para las variables cualitativas y se calculó la mediana de SLP de las pacientes mediante análisis de supervivencia de Kaplan-Meier.

Se incluyó en el estudio un total de 23 pacientes, todas mujeres con diagnóstico de cáncer de mama en estadio IV (Tabla 1). La edad media fue de 59,3 ± 13,3 años. Todas las pacientes presentaban metástasis (56,5% óseas, 52,2% pulmonares, 39,1% cerebrales y 39,1% hepáticas).

La media de las líneas de tratamiento recibidas anteriormente al tratamiento con lapatinib + trastuzumab fue de 5. Todos los tratamientos previos incluyeron alguna línea (media 2,8) con trastuzumab, excepto en una paciente.

En diez pacientes se utilizó lapatinib + trastuzumab sin asociar a otros fármacos y en trece pacientes se combinaron estos dos tratamientos con otros agentes antineoplásicos (capecitabina, vinorelbina, bevacizumab o terapia hormonal).

La mediana de SLP de todas las pacientes (independientemente de si recibieron otro antineoplásico asociado a lapatinib y trastuzumab) fue de 7 meses (IC 95%: 2,78-11,21) (Fig. 1).

Figura 1.

Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el total de la población.

(0.07MB).

Al comparar las curvas de supervivencia entre ambos grupos mediante la prueba de Log-Rank, pacientes en tratamiento con lapatinib y trastuzumab frente a pacientes con lapatinib, trastuzumab y otro agente antineoplásico (incluido el tratamiento hormonal), se obtiene que la mediana de SLP fue superior para el segundo grupo (3 meses frente a 12 meses), la diferencia, aunque clínicamente relevante, no fue estadísticamente significativa (HR = 2,61 95% IC 2,78-11,21 p = 0,106) (Fig. 2).

Figura 2.

Comparación curva de supervivencia de pacientes que recibieron lapatinib + trastuzumab y pacientes que recibieron lapatinib + trastuzumab + otro agente anitenoplásico mediante prueba de Log-rank.

(0.11MB).

Cuatro pacientes fallecieron por progresión de la enfermedad. Tres pacientes continúan con el tratamiento tras finalizar el periodo de observación tras una media de 34,6 meses de tratamiento, en 11 pacientes se suspendió por progresión de la enfermedad y de un paciente no se encontraron registros.

En cuanto a seguridad, sólo en siete pacientes se registraron efectos adversos debidos al tratamiento, siendo los principales diarrea grado 2 y vómitos (n = 6) y menos frecuentes la hepatotoxicidad y las lesiones cutáneas (n = 1). De estos siete pacientes con efectos adversos, cinco estaban recibiendo otro antineoplásico asociado a lapatinib y trastuzumab.

En cuatro casos se suspendió el tratamiento por efectos adversos: tres pacientes por toxicidad digestiva, con diarrea grado 2 y emesis, tras una media de 7 meses de tratamiento, y una paciente por eritrodisestesia palmoplantar (EPP), tras 18 meses de tratamiento.

El primer estudio sobre el tratamiento combinado con lapatinib y trastuzumab en pacientes con HER2 positivo fue el de Blackwell et al. (2010)6. Se trata de un estudio en el que se aleatorizó a las pacientes a recibir lapatinib solo o en combinación con trastuzumab. Las pacientes, todas con cáncer de mama metastático, habían fracasado a líneas anteriores que contenían trastuzumab. La combinación de ambos fármacos mejoró la SLP de forma estadísticamente significativa (8 semanas para lapatinib y 12 semanas para la combinación). En nuestro estudio, la SLP de las pacientes tratadas sólo con lapatinib y trastuzumab sin combinar con otros antineoplásicos fue similar a la del estudio de Blackwell (3 meses).

No es así si la comparamos con la SLP de las pacientes tratadas con otros antineoplásicos además de lapatinib y trastuzumab, que fue de 12 meses. Esta gran diferencia observada entre estas pacientes y las del estudio de Blackwell podría explicarse por la adición de otro agente antineoplásico al tratamiento con lapatinib y trastuzumab (las pacientes del estudio de Blackwell solo recibieron lapatinib o la combinación de lapatinib y trastuzumab, no otros tratamientos adicionales).

Blackwell et al.8 llevaron a cabo una segunda parte del estudio donde obtuvieron datos de superivencia global (SG), con una mejora del 10% en la SG a los 6 meses y del 15% a los 12 meses en el brazo de terapia combinada comparada con la monoterapia con lapatinib. La media de supervivencia global fue de 14 meses en el brazo combinación y 9,5 meses para lapatinib solo.

Por otro lado, en estudios como el de Wu et al.9, se demuestra que la adición de lapatinib al régimen con trastuzumab prolonga la supervivencia libre de enfermedad mientras mejora o mantiene la calidad de vida a corto plazo, sugiriendo un beneficio clínico importante para los pacientes.

Respecto a los efectos adversos observados en nuestras pacientes, el más frecuente ha sido las molestias gastrointestinales, dato que coincide con Blackwell, con un 60% y 28% de las pacientes que sufrieron de diarrea y nauseas respectivamente en el brazo de tratamiento combinado. Estos efectos adversos fueron generalmente bien tolerados en las pacientes de nuestro estudio, excepto en cuatro pacientes (17%) que tuvieron que suspender el tratamiento, aunque debido también a su mal estado general previo al inicio del tratamiento combinado. Si comparamos con el estudio de Blackwell 6, el 11% de las pacientes del grupo lapatinib y trastuzumab tuvieron que suspender el tratamiento debido a efectos adversos derivados del tratamiento.

Si comparamos los efectos adversos descritos en la ficha técnica de los fármacos con los observados en nuestras pacientes durante el estudio, vemos que coinciden. Así, la ficha técnica de lapatinib indica que las reacciones adversas más frecuentes con lapatinib son los acontecimientos gastrointestinales (diarrea, naúseas y vómitos) y erupción (observado en un 25% de las pacientes). En datos procedentes de un estudio pivotal donde 149 pacientes se sometieron a la combinación lapatinib + trastuzumab, no se notificaron reacciones adversas adicionales asociadas al uso de ambos fármacos en combinación5.

Se observó también que dentro de las pacientes que sufrieron efectos adversos en nuestro estudio, la mayoría de ellas recibieron otra quimioterapia asociada a lapatinib y trastuzumab (5 de 7 pacientes), el hecho de tratarse con mayor cantidad de agentes antineoplásicos podría explicar que sufran más efectos adversos.

Una limitación de este estudio sería el escaso número de pacientes y su carácter retrospectivo, que impide obtener otra información, como la medición de la calidad de vida durante el tratamiento combinado, como se refleja en estudios como el de Wu et al.9. Los regimenes de tratamiento valorados en este estudio son muy hete rogéneos. Asimismo, el escaso tiempo de observación no permite obtener datos de supervivencia global.

Como conclusión, podemos decir que el tratamiento con dos inhibidores del receptor HER2 en nuestro estudio resultó en una SLP similar a la obtenida en los ensayos clínicos para las pacientes que recibieron trastuzumab y lapatinib sin asociar a otros agentes antineoplásicos._El perfil de efectos adversos observado no difiere al publicado ni al descrito en ficha técnica, pudiendo afirmarse que es una opción generalmente bien tolerada en pacientes con cáncer de mama metastático HER2 positivo que han progresado tras múltiples líneas de tratamiento.