La identificación de los medicamentos de alto riesgo (MAR), definidos como aquellos con mayor probabilidad de causar daños graves o incluso mortales cuando se produce un error en su utilización, entra en la estrategia de mejora de seguridad global del paciente1. De esta forma, el Institute for Safe Medication Practices (ISMP) publica un listado de MAR hospitalarios destinados a la población general2, utilizado mundialmente como referencia, con base en la cual se diseñan múltiples intervenciones de mejora para la seguridad hospitalaria.

Los pacientes pediátricos presentan una mayor probabilidad de padecer errores de medicación y consecuencias graves derivadas de estos errores3. A esta mayor vulnerabilidad contribuyen, no solo factores intrínsecos pediátricos (diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas con respecto a los adultos y entre las diferentes edades pediátricas, o la menor tolerancia a eventos adversos tanto a los medicamentos como a los excipientes debido a la inmadurez fisiológica), sino otros aspectos relacionados con el propio medicamento y su uso (estrecho margen terapéutico o toxicidad derivada de la dosis). Además, la información disponible sobre la eficacia y seguridad de muchos fármacos en pediatría es reducida, lo que conlleva al uso en situaciones diferentes a las autorizadas y, por otro lado, se une la necesidad constante de realizar cálculos para los ajustes de dosificación, debido a la falta de formas farmacéuticas adaptadas a la población pediátrica4,5.

La gravedad de este problema de seguridad en el uso de medicamentos es aún mayor en los niños con enfermedades crónicas o condiciones especiales de salud6, como los pacientes pediátricos con exceso de peso corporal (EPC)7. La información disponible para la utilización de medicamentos en muchas de estas situaciones resulta deficitaria y en muchos casos es inexistente8. Surge por tanto la necesidad de priorizar la investigación en torno a la seguridad y la eficacia de los medicamentos más empleados y/o de mayor riesgo en poblaciones especiales pediátricas, como los pacientes con EPC o con otras condiciones de salud.

Un obstáculo importante para la realización de estos estudios es la ausencia de un listado oficial de MAR pediátricos, que resulta necesario por las particularidades de la farmacoterapia en niños y adolescentes. Se han desarrollado iniciativas que han generado listados operativos de MAR pediátricos, basados, en unos casos, en opiniones de expertos y, en otros, elaborados por consenso en otros países, con ámbitos asistenciales muy específicos y con resultados desiguales en extensión y contenidos9–11. Estos listados deben ser elaborados por los profesionales directamente implicados en el manejo de estos pacientes y deben ser actualizados de forma periódica.

El objetivo de este estudio fue generar un listado operativo y actualizado de MAR de uso hospitalario en niños mayores de 2 años, mediante una técnica de consenso estructurada por un grupo interdisciplinar de pediatras y farmacéuticos hospitalarios. Este estudio está englobado en un proyecto de investigación para la mejora de la seguridad del uso de MAR en pacientes pediátricos con EPC.

El estudio se realizó en 2 fases secuenciales: a) la elaboración de un listado preliminar de MAR mediante revisión bibliográfica y b) la posterior aplicación del método Delphi de doble ronda para consensuar un listado definitivo de MAR.

El trabajo fue resultado de la colaboración interdisciplinar entre la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria y la Sociedad Española de Pediatría Interna Hospitalaria. El grupo coordinador, que estaba constituido por 2 farmacéuticas y 2 pediatras de ambas sociedades, se encargó de la realización de un protocolo de trabajo, confección del listado inicial para el cuestionario, reclutamiento de expertos, análisis de las respuestas de las rondas y preparación de los siguientes cuestionarios, así como de la supervisión de la marcha del proceso. El panel de evaluadores expertos estuvo formado por un grupo de farmacéuticos hospitalarios y pediatras de distintos ámbitos asistenciales hospitalarios (urgencias, unidades de hospitalización convencional, cuidados intensivos, unidades de pacientes con enfermedad crónica compleja y hospitalización a domicilio) de distintos centros hospitalarios de nuestro país. Se fijó como objetivo metodológico superar el número de 30 expertos participantes que completasen todas las fases del Delphi. Aunque no existe un claro consenso sobre el número mínimo de expertos que deben participar en un proceso Delphi, hay autores que consideran que un número de 12 a 20 sería suficiente, pero debido a que pueden existir pérdidas entre rondas, existe la recomendación de incluir como mínimo a 30 expertos12.

Para la elaboración del listado preliminar se llevó a cabo una búsqueda sistemática y exhaustiva en Medline y Embase a través de Elsevier, SciELO Citation Index y Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED) a través de la colección principal de la WoS y las bases de datos LILACS, IBECS, BDENF y BINACIS a través de la Biblioteca Virtual de Salud (BVS). Las estrategias de búsqueda se diseñaron a partir de diferentes combinaciones de palabras clave y términos MeSH a través de los campos título y resumen, que incluyeron al menos las siguientes: ([high-alert medication] AND [pediatric]). Los resultados se limitaron a estudios en inglés y español. Teniendo en cuenta el número de referencias recuperadas, se tomó la decisión de no aplicar límite de año de publicación.

En el listado inicial se incluyeron los principios activos y grupos farmacológicos presentes en al menos 2 trabajos o bien en un único estudio y en el listado del ISMP de MAR de hospitales. Se excluyeron los fármacos quimioterápicos dada sus características específicas y aquellos exclusivos del ámbito neonatal. Para su elaboración se tuvo en cuenta la definición de MAR establecida por el ISMP.

Se contactó con los miembros del panel mediante una carta explicativa sobre el objetivo y diseño del estudio en la que se solicitaba su participación. Seguidamente se envió un formulario digital donde se recogía información sobre su especialidad, experiencia profesional y grado, de acuerdo con la incorporación de cada uno de los grupos farmacológicos y principios activos incluidos en el listado inicial obtenido tras la revisión bibliográfica. Para ello, se utiliza una escala lineal de Likert donde 1 significa totalmente en desacuerdo y 7 significa totalmente de acuerdo. En esta fase los integrantes del panel de expertos podían proponer otros principios o grupos farmacológicos no incluidos en el listado inicial.

Se estableció como criterio requerido de consenso para la inclusión de un fármaco que al menos el 70% de los participantes lo puntuasen con una valoración igual o superior a 5. Los fármacos con un 70% de respuestas con una puntuación igual o inferior a 3 fueron eliminados del cuestionario inicial13.

En el segundo cuestionario se incluyeron los fármacos que no obtuvieron consenso en la primera fase, así como los principios activos propuestos por al menos 2 de los expertos, utilizando la misma escala de valoración y criterios de consenso que en la primera fase.

Finalmente, el grupo coordinador elaboró una versión definitiva del listado de MAR con los principios activos y grupos farmacológicos que obtuvieron el consenso requerido en las 2 fases, acompañado del grado de acuerdo obtenido en cada caso.

En la recogida de datos se empleó la tecnología de Google Docs Editors©.

El análisis de los resultados se realizó inicialmente mediante estadística descriptiva para calcular las puntuaciones de los expertos, utilizando la aplicación Excel (versión Microsoft® Excel® para Microsoft 365 MSO (versión 2312 compilación 16.0.17126.20132 de 64 bits).

Posteriormente se validaron los resultados mediante el cálculo estadístico de Kappa modificado. Se realizó el cálculo del índice de validez de contenido de cada ítem (Item-level content validity index-CVI-i), con la corrección del probable acuerdo al azar (Pa) mediante la fórmula Pa = [N!/(A!(N-A)!)] * 0,5ˆN, donde N = n° de expertos y A = n° de acuerdo con buena relevancia, y el cálculo estadístico del Kappa modificado (K* = (CVI-i-Pa)/(1-Pa)) para cada ítem del instrumento. Los criterios de evaluación del acuerdo de K* fueron los siguientes: pobre para valores K* menores a 0,39, moderado para valores K* = 0,40–0,59, bueno para valores K* = 0,60–0,74 y excelente para valores K* mayores a 0,7414,15.

En la búsqueda bibliográfica se recuperaron un total de 230 referencias y se eliminaron 86 duplicados encontrados, obteniendo 144 referencias únicas para el proceso de selección. Después de la revisión, se seleccionaron 18 artículos de los que se excluyeron 12 que estaban relacionados principalmente con seguridad, errores de medicación o bien medidas de seguridad a implantar con MAR. Finalmente, se utilizaron 6 artículos que identificaban MAR en diferentes ámbitos asistenciales9–11,16–18, y el listado del ISMP de MAR en hospitales2.

La lista inicial de MAR estuvo integrada por 26 grupos farmacológicos y 96 principios activos (tabla 1), de los cuales, 13 grupos farmacológicos no estaban incluidos en el listado del ISMP de MAR en hospitales: antihipertensivos, antibióticos (aminoglucósidos, glucopéptidos y β-lactámicos), antimicóticos, antivirales, antimaláricos, diuréticos, analgésicos no opioides, inmunosupresores, antiepilépticos contrastes y antipsicóticos.

El número de expertos a los que se envió el cuestionario fue 39 (21 pediatras y 18 farmacéuticos). En la tabla 2 se detalla el número de participantes en el Delphi, así como su ámbito de trabajo y experiencia. El ámbito de trabajo de los todos farmacéuticos encuestados es la farmacia pediátrica hospitalaria.

Cumplimentaron el cuestionario el 100% de los pediatras y el 88,9% de los farmacéuticos en la primera vuelta y el 85,7 y el 77,8%, respectivamente del total en la segunda.

En la primera ronda el grado de acuerdo fue del 93,8% y se propusieron 22 fármacos nuevos por al menos 2 participantes, que se incluyeron en la segunda ronda. Todos los fármacos que alcanzaron consenso en la primera ronda (70% de los participantes puntuaron con una nota igual o superior a 5) presentaban un índice de K* excelente (K* mayor a 0,74) excepto el ganciclovir, glimepirida, liraglutida, metformina y semaglutida que fue bueno (K* = 0,60–0,74). En la figura 1 se representa el diagrama de las 2 rondas con el consenso alcanzado y el índice de correlación Kappa modificado.

Figura 1.

Diagrama de 1.ª y 2.ª ronda con el consenso alcanzado y correlación Kappa modificado.

(0.2MB).

Los fármacos que no alcanzaron el consenso requerido en la primera vuelta fueron: ampicilina, artesunato, aciclovir, hidroclorotiazida, levetiracetam y agua para inyección. En la tabla 3 se detallan los fármacos incluidos en la segunda ronda con el consenso alcanzado, la probabilidad de acuerdo por azar y el índice de Kappa modificado.

En la segunda ronda el grado de acuerdo fue del 39,3%. Diez de los 22 nuevos fármacos propuestos alcanzaron el consenso exigido para su inclusión y únicamente el aciclovir se rescató de los no aceptados en la primera ronda.

Los 11 fármacos incluidos en la segunda ronda presentaban un índice K* excelente o bueno. De los fármacos que no se incluyen por consenso, debido a que el porcentaje de participantes que los puntuaron con una nota igual o superior a 5 no alcanzó un 70%, 6 presentaron un índice K* considerado como bueno (artesunato, levetiracetam, agua para inyección, everólimus, alprazolam y carbamacepina) (tabla 3).

En la tabla 4 se detalla el listado final de MAR incluidos con el grado de consenso, constituido por 24 grupos farmacológicos y 100 fármacos. En la tabla 5 se especifican los 10 medicamentos en los que se encontró un mayor grado de consenso.

En este estudio de consenso se elabora un listado de MAR en la población pediátrica con la participación de pediatras y farmacéuticos hospitalarios implicados en la atención al paciente pediátrico.

La mayor probabilidad de errores relacionados con la medicación en niños y la gravedad de sus consecuencias condicionan la necesaria participación de pediatras, farmacéuticos y otros profesionales hospitalarios para establecer prácticas seguras en todas las fases de la farmacoterapia19. A este respecto, el papel de las sociedades científicas resulta esencial como dinamizadores de iniciativas de mejora.

La percepción de riesgo vinculada a su ámbito asistencial, unida a la experiencia profesional de los participantes (mayor de 10 años en 3 de cada 4 participantes), puede haber influido en los altos índices de respuesta obtenidos tanto en el grupo de pediatras de diferentes ámbitos como en el de farmacéuticos hospitalarios.

Por otro lado, destaca el alto grado de consenso alcanzado en la primera ronda del Delphi, (93,8%), que podría ser resultado de haber definido el listado inicial a partir de otros ya consensuados en diferentes ámbitos pediátricos. Este consenso disminuyó en la segunda ronda probablemente porque se partió de fármacos que no habían obtenido consenso en la primera ronda y de los sugeridos por al menos 2 profesionales.

El listado de grupos farmacológicos y de MAR elaborado incluye 10 grupos no recogidos en el listado de MAR de hospitales del ISMP2 como son: antihipertensivos, antibióticos (aminoglucósidos y glucopéptidos), antivirales, diuréticos, analgésicos no opioides, inmunosupresores, antiepilépticos, contrastes y antipsicóticos. No obstante, si se compara con el listado de MAR en pacientes crónicos del ISMP20 la diferencia se limita a los agentes antihipertensivos, antibióticos (aminoglucósidos y glucopéptidos), antivirales, contrastes y analgésicos no opioides.

La mayor percepción del riesgo en estos grupos farmacológicos puede deberse a las variaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, muchas veces desconocidas en la población pediátrica, que comportan un diferente perfil de eficacia y de efectos adversos. También puede influir la carencia de presentaciones adaptadas a pediatría, como es el caso de los diuréticos, antihipertensivos e inmunosupresores, y el alto uso en condiciones diferentes a las autorizadas de ciertos grupos farmacológicos como algunos antiepilépticos y antipsicóticos21,22.

Cuando se realiza una comparación con otras propuestas de listados de MAR se encuentran importantes similitudes, dado que se emplearon como base para la confección del cuestionario inicial del presente estudio, pero también algunas diferencias con el listado final obtenido, quizá por limitarse a ámbitos asistenciales específicos o por el momento de su publicación. En un trabajo desarrollado en unidades de cuidados intensivos pediátricos por Franke et al.11 se incluye algún grupo farmacológico más como son las sulfonamidas y los β-lactámicos y, por el contrario, no contiene los fármacos antipsicóticos. Una lista modelo desarrollada en nuestro país hace una década por Cotrina et al.10 muestra analogías, pero tampoco incluye los fármacos antipsicóticos. Además de la disponibilidad de nuevos principios activos, los cambios epidemiológicos, en especial la crisis de salud mental experimentada en los últimos años en niños y adolescentes23, puede haber influido en los resultados de nuestro listado.

A pesar de que para la elaboración del listado inicial del presente estudio, no se incluyeron específicamente estudios diseñados para valorar la incidencia y gravedad de los errores de medicación, ni se recogieron los medicamentos asociados a los errores más graves comunicados a los sistemas de notificación y aprendizaje de incidentes u otros sistemas de registro, sí se basó en el análisis de publicaciones que hacían referencia a listados elaborados por otros profesionales en diferentes ámbitos asistenciales. En escenarios de incertidumbre clínica derivada de la carencia de evidencias firmes, como en la utilización de medicamentos en poblaciones especiales, la utilización de métodos de consenso puede sustentar muchas de las decisiones que los profesionales afrontan, en especial si se obtienen resultados análogos. En el estudio Delphi internacional realizado por Maaskant et al.9 todos los fármacos y grupos farmacológicos incluidos con un consenso mayor del 75% están reflejados en nuestro listado, exceptuando la quimioterapia, no incluida en nuestro estudio. En nuestro estudio se establece el punto de consenso en un 70% con base en la recomendación recogida en Romero-Collado A13.

Los 10 primeros MAR que nuestro estudio ha identificado como más críticos de generar eventos adversos se corresponden, casi en su totalidad, con los publicados por Franke et al.11, exceptuando el metotrexato, el tacrólimus y el rocuronio; por el contrario, dichos autores incluyen en el «top 10» el calcio y el midazolam. Un estudio realizado por el ISMP de Canadá24 identifica 5 medicamentos como los principales responsables que pueden causar daño como consecuencia de errores de medicación: la morfina, el cloruro potásico, la insulina, el fentanilo y el salbutamol, habiendo encontrado un amplio consenso para los 4 primeros, mientras que con relación al último la literatura es muy escasa.

Respecto a la validación del consenso alcanzado en las 2 rondas realizadas del método Delphi, cabe destacar la amplia correlación con el estadístico Kappa modificado de un 94,9% (100% en la primera ronda y 78,6% en la segunda ronda); existiendo solamente discrepancia con 6 fármacos en la segunda ronda: artesunato, levetiracetam, agua apirógena, everolimus, alprazolam y carbamacepina.

Este estudio se ha diseñado para establecer los MAR en la población pediátrica, no obstante, el trabajo forma parte de un proyecto de dosificación de MAR en pacientes pediátricos con EPC en los cuales puede verse afectada de forma relevante la farmacocinética y la farmacodinamia de numerosos fármacos25.

La información disponible para la utilización de medicamentos en pacientes pediátricos con EPC es escasa, pese a constituir un grupo muy numeroso (más del 25% de escolares españoles)26. En la práctica clínica habitual no está sistematizada la aplicación de mecanismos de ajuste de dosificación, lo que puede generar situaciones de toxicidad por sobredosis o de fallo terapéutico por infradosificación27.

Con base en este diseño encontramos 2 limitaciones. En primer lugar, se ha excluido a los profesionales de enfermería, este colectivo tiene una importante labor en la seguridad en el uso de los medicamentos, especialmente en la fase de administración, no en los aspectos de dosificación y mecanismos de ajuste de la dosis, aspectos más relacionados con la responsabilidad pediátrica y farmacéutica. En segundo lugar, no se han incluido fármacos específicos en pacientes menores de 2 años, grupo de edad donde no está establecido el concepto de obesidad.

Por último, otra limitación del estudio ha sido la no inclusión de los agentes antineoplásicos y, por tanto, no se relacionan en el listado final (salvo la utilización no oncológica). Esto se debe a que el manejo de estos fármacos, que entran en la definición de MAR del ISMP, se realiza en unidades de referencia muy especializadas, y requieren de estudios muy específicos sobre la población diana, entre ellos los niños con EPC.

Mediante una técnica de consenso estructurada se ha obtenido un listado de MAR en la población pediátrica mayor de 2 años, que incluye 24 grupos farmacológicos y 100 fármacos. Su elaboración es fruto de la colaboración interdisciplinar de farmacéuticos hospitalarios y pediatras de distintos ámbitos de hospitalización.

Este listado puede constituir un instrumento para realizar intervenciones dirigidas a mejorar la seguridad en el uso de medicamentos en la población pediátrica general, así como en los subgrupos de riesgo, como los pacientes pediátricos con EPC.

Todos los autores han contribuido en el concepto y el diseño del trabajo, recogida de datos, el análisis y la interpretación de los datos, la escritura del artículo y la aprobación de la versión final para su publicación.

Además, Pedro J. Alcalá Minagorre y Laura Hernández Sabater han diseñado el formulario Delphi y Yolanda Hernández Gago ha trabajado en la búsqueda bibliográfica inicial y el análisis estadístico.

Se han tenido en cuenta las responsabilidades éticas.

Este trabajo se ha llevado a cabo con la ayuda de la Fundación Española de Farmacia Hospitalaria (FEFH) y la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) a través la convocatoria de ayudas para Grupos de Trabajo 2023–2024.

Sin conflictos de intereses laborales, de investigación, económicos o morales.

Agradecemos la contribución a todos los farmacéuticos y pediatras que han participado cumplimentando el cuestionario del Delphi.

Unidad de investigación del CHUIM: Héctor González de la Torre y Claudio Rodríguez Suárez.

Documentalista por el apoyo en la búsqueda bibliográfica: Leticia Cuellar-Pompa.

Todos los autores aceptamos la responsabilidad definida por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (disponible en http://www.icmje.org/).

Los autores cedemos, en el supuesto de publicación, de forma exclusiva los derechos de reproducción, distribución, traducción y comunicación pública (por cualquier medio o soporte sonoro, audiovisual o electrónico) de nuestro trabajo a Farmacia Hospitalaria y por extensión a la SEFH. Para ello se firmará una carta de cesión de derechos en el momento del envío del trabajo a través del sistema online de gestión de manuscritos.

Yolanda Hernández Gago: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Resources, Methodology, Investigation, Funding acquisition, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Pedro J. Alcalá Minagorre: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Resources, Project administration, Methodology, Investigation, Funding acquisition. Belén Rodríguez Marrodán: Visualization, Validation, Project administration, Methodology, Investigation, Funding acquisition. Laura Hernández Sabater: Writing – original draft, Validation, Project administration, Methodology, Investigation, Funding acquisition. María José Cabañas Poy: Writing – original draft, Visualization, Validation, Methodology, Investigation, Funding acquisition. Cristina Martínez Roca: Writing – original draft, Visualization, Validation, Investigation, Conceptualization. Jimena Pérez Moreno: Visualization, Validation, Methodology.