Dalbavancina es un lipoglicopéptido parenteral de acción prolongada1, que ejerce su actividad antimicrobiana principalmente a través de la interacción con los residuos terminales D-alanil-D-alanina de los precursores del peptidoglicano2, lo que impide la actividad de las enzimas transpeptidasa y transglicosilasa3,4. Fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) en 2014 y por la European Medicines Agency (EMA) en 2015 para infecciones de la piel y las partes blandas (ABSSSI)3,5.

Cada vez es más frecuente su uso fuera de ficha técnica en el tratamiento de infecciones crónicas complejas causadas por bacterias grampositivas, como infecciones osteoarticulares, periprotésicas y endocarditis5–7.

La dalbavancina presenta propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas (PK/PD) peculiares. Su larga vida media, permite la administración de una única dosis de 1.500 mg para el tratamiento de infecciones de la piel y las partes blandas, o bien un esquema de 1.000 mg seguido de 500 mg una semana después6–9. Esta semivida prolongada, que se ha visto que es de al menos 8,5 días9, se debe a su elevada unión a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina), que alcanza el 93% en humanos8,9. Su volumen de distribución es superior a 10 litros8,9, con un aclaramiento de 0,0473 ml/min9. Se distribuye ampliamente en el líquido extracelular de los tejidos blandos8 y su eliminación es tanto renal (hasta un 45%) como extrarrenal8,9. No se recomienda ajuste de dosis en insuficiencia renal leve o moderada ni en insuficiencia hepática; sin embargo, en casos de insuficiencia renal grave, sí es necesaria una reducción de dosis8. Además, la dalbavancina no interfiere con la actividad de las enzimas del citocromo P45010–14. Todos estos factores contribuyen a su fácil manejo.

Dalbavancina es eficaz frente a bacterias grampositivas, incluyendo Staphylococcus aureus (S. aureus) resistente a meticilina (MRSA), S. aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina, estafilococos coagulasa-negativos multirresistentes y enterococos resistentes a vancomicina con el fenotipo VanB11,15,16. Algunas infecciones complejas, como las infecciones óseas y articulares (BJI), infecciones asociadas a prótesis articulares (PJI) y endocarditis infecciosa (IE) están causadas por S. aureus y otras especies de estafilococos y estreptococos17,18. Estas infecciones son más difíciles de tratar debido a la formación de biopelículas y a que la penetración de los antibióticos en las estructuras óseas y articulares puede ser variable según el fármaco, siendo en algunos casos limitada, especialmente en el hueso y en presencia de biopelículas19. Esto hace necesarios tratamientos de larga duración y con fármacos con buena distribución tisular, como se ha demostrado para dalbavancina en estudios de distribución tisular20. Esto convierte a la dalbavancina en un antibiótico con gran potencial en estos casos. Sin embargo, estas indicaciones no se incluyen en la autorización de uso actual.

Debido a su actividad frente a cocos grampositivos, incluyendo MRSA, la larga vida media y el perfil de seguridad favorable, dalbavancina representa una alternativa potencial a la administración IV diaria de otros antibióticos, con el largo periodo de hospitalización que esto conlleva en pacientes con infecciones osteoarticulares, periprotésicas e infecciones de injertos vasculares11–13,15–19,21.

Cada vez hay más evidencia del uso prolongado de dalbavancina en infecciones crónicas complejas, con series de casos publicados que muestran resultados clínicos favorables13,18,20,22–26. Sin embargo, las estrategias de dosificación varían ampliamente de unos estudios a otros y no hay claras recomendaciones o guías publicadas sobre regímenes de dosificación extendidos. Esto ha hecho que, en muchos casos, la dosificación esté guiada por la monitorización terapéutica de fármacos (TDM).

Es por esta necesidad no cubierta que, en esta revisión sistemática, hacemos una búsqueda de los estudios existentes que han propuesto pautas de administración de dalbavancina en infecciones complejas, basándose en TDM, y así evidenciar regímenes potenciales para extender el tratamiento más allá del régimen aprobado de la dosificación en infecciones de la piel y las partes blandas3,4.

En un modelo de infección por S. aureus en ratones, se demostró que los valores del área bajo la curva concentración-tiempo a las 24 horas/concentración mínima inhibitoria (fAUC24h/CIM), necesarios para mantener una reducción en la carga bacteriana de S. aureus de 2 logaritmos (equivalente a una disminución de 100 veces en el número de bacterias, o al 99% del inóculo inicial) fueron de 111,1 ± 51,8127. Esto significa que, en los ratones infectados, el fármaco debía mantener una relación AUC2 4 h/CIM mayor que 111,1 para lograr una reducción significativa en la cantidad de bacterias. Posteriormente, mediante simulaciones farmacocinéticas poblacionales, se calculó que un AUC 24 h/CMI mayor que 111,1 correspondía a un nivel valle de 8,04 mg/l para una CMI de 0,125 mg/l. Este valor se obtuvo a partir de los umbrales de fAUC24h calculados previamente para asegurar el objetivo PK/PD óptimo contra S. aureus, basados en los valores de CMI más comunes (0,0625 mg/l y 0,125 mg/l). Los umbrales de fAUC24h fueron de 6,94 y 13,89 mg·h/l, lo que, considerando la alta unión de dalbavancina a proteínas plasmáticas, se tradujo en AUC24h totales de 99,2 y 198,3 mg·h/l, respectivamente. Se validó que las concentraciones plasmáticas podían estimar de manera confiable los valores de AUC24h, permitiendo la determinación de umbrales valle de 4,02 mg/l y 8,04 mg/l para CIM de 0,0625 mg/l y 0,125 mg/l, respectivamente28.

Hasta el momento, no existen revisiones sistemáticas que analicen el régimen óptimo de administración de dalbavancina en infecciones crónicas complejas causadas por microorganismos grampositivos. Nuestro objetivo es revisar la literatura actual para describir los regímenes de administración más frecuentes de dalbavancina en este tipo de infecciones, evaluar si se cumplen los objetivos PK/PD descritos en la literatura al emplear estos regímenes, y explorar las estrategias basadas en TDM utilizadas para optimizar el tratamiento. Además, buscamos describir la variabilidad interindividual observada en los niveles plasmáticos y las características del paciente que podrían influir en ella.

El protocolo para esta revisión fue registrado en la base de datos PROSPERO (CRD42024622177)29. El estudio se llevó a cabo según la declaración Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)30 (fig. 1).

Figura 1.

Diagrama de flujo PRISMA del proceso de selección de estudios.

(0.48MB).

La búsqueda inicial arrojó un total de 241 artículos. Después de eliminar duplicados, quedaron 112 artículos únicos. Se revisaron los títulos y resúmenes de estos 112 artículos, de los cuales 102 fueron excluidos por no cumplir con los criterios de inclusión. De estos, 83 artículos fueron excluidos porque no estaban relacionados con el objetivo de esta revisión, debido a que su objetivo primario no era el análisis de la farmacocinética de dalbavancina (n = 77) o que analizaba la farmacocinética de dalbavancina, pero a la vez que la de otros fármacos (n = 6). Trece artículos fueron excluidos porque se llevaron a cabo en pacientes pediátricos y 6 porque estaban enfocados en el desarrollo de técnicas analíticas para la determinación en sangre de niveles de dalbavancina. Finalmente, se incluyeron 10 estudios en la revisión sistemática (fig. 1).

Se incluyeron estudios con variabilidad en el diseño y el tamaño de la muestra. Entre los estudios incluidos, 6 fueron estudios observacionales retrospectivos31–36 y 4 estudios observacionales prospectivos37–40 (tabla 1). Todos los estudios fueron de un solo centro, excepto uno, que se realizó en 236. Las características de los estudios revisados se encuentran resumidas en la tabla 1.

En total, los estudios incluidos abarcaron 1.298 muestras correspondientes a 457 pacientes. El número de muestras por estudio varió entre 34 y 336, mientras que el de pacientes osciló entre 14 y 133, aunque algunos trabajos no especificaron esta información.

Los estudios incluidos en la revisión abordaron diversas infecciones complejas, siendo las infecciones osteoarticulares (como osteomielitis, artritis séptica, infecciones protésicas y espondilodiscitis) las más frecuentes. Estas infecciones estuvieron presentes en 9 de los 10 estudios, representando el 100% del tipo de infección en 5 de ellos32–34,38,40, y un alto porcentaje en otros 3 estudios, con un 7937, 76,831 y 80%36 de casos. En un estudio adicional, el porcentaje de infecciones osteoarticulares no se especificó39.

Otros tipos de infecciones complejas incluyeron infecciones protésicas vasculares y endocarditis. Sin embargo, en estos estudios también se observó la presencia de pacientes con infecciones osteoarticulares, generalmente en un porcentaje mayor31,36,37,39.

El objetivo principal de los estudios incluidos en esta revisión sistemática fue evaluar la dosificación adecuada de dalbavancina en el tratamiento de infecciones complejas (especialmente osteoarticulares), describir las concentraciones plasmáticas reales del fármaco y determinar si estas superan los objetivos terapéuticos establecidos en la literatura. También se pretende valorar la utilidad del TDM para alcanzar los objetivos PK/PD y para optimizar los regímenes de dosificación, y comprender la variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas de dalbavancina.

La presente revisión sistemática es el análisis más completo hasta la fecha sobre la monitorización de las concentraciones plasmáticas de dalbavancina en infecciones complejas, incluyendo 10 estudios observacionales que abarcaron 1.298 muestras de 457 pacientes. Los resultados destacan la utilidad de la monitorización terapéutica de fármacos para optimizar los regímenes de dosificación de dalbavancina y lograr los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos, especialmente en escenarios con alta variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas.

La mayoría de los estudios revisados emplearon un esquema de 2 dosis de 1.500 mg, separadas por una semana, un régimen basado en modelos farmacocinéticos poblacionales que garantiza concentraciones adecuadas durante 5 semanas38. Sin embargo, observamos una gran flexibilidad en la dosificación, con el uso de TDM para determinar el momento óptimo de administración de dosis adicionales33–36,40 y ajustes posológicos en pacientes con insuficiencia renal31,33.

Los objetivos PK/PD más comunes fueron mantener niveles valle por encima de 8 μg/ml31,33–35,40 o una relación AUC/CMI >111,1 basándose en los estudios de Lepak y Cojutti27,28. Aunque un estudio propuso un umbral más restrictivo de 10 μg/ml36, la falta de justificación plantea interrogantes sobre su relevancia clínica.

Si bien la mayoría de los estudios incluidos en esta revisión utilizaron Cmin o AUC/CMI como objetivos PK/PD, algunos evaluaron Cmax como parámetro de exposición, justificando su uso como alternativa para evaluar la farmacocinética de dalbavancina y predecir su comportamiento33,39. Se demostró que este parámetro está relacionado con la respuesta clínica temprana, ya que valores inferiores a 313 mg mg/l tras la primera dosis se correlacionaron con un mayor riesgo de fallo terapéutico39. Además, los pacientes que recibieron 2 dosis de 1.500 mg separadas por una semana lograron una Cmax significativamente mayor, lo que se tradujo en una mayor exposición acumulada (AUC 0–4 semanas)39. En otro estudio se utilizó Cmax como alternativa a Cmin para guiar el TDM y ajustar los intervalos entre dosis33. No obstante, AUC/CMI y Cmin siguen siendo los objetivos PK/PD mejor establecidos para evaluar la efectividad de dalbavancina a largo plazo.

Por otra parte, otro estudio estableció un umbral de AUC/CMI mayor que 1.00037, basado en un modelo farmacocinético de dalbavancina41. Este umbral se determinó a partir de simulaciones de Montecarlo y modelos PK/PD, y representa la exposición acumulada a dalbavancina a lo largo del tratamiento. Es complementario del umbral AUC24h/CMI mayor que 111,1, ya que mantener este valor en el tiempo permite alcanzar un AUC total/CMI mayor que 1.00041.

En la mayoría de los estudios revisados, se observó que la administración de 2 dosis de 1.500 mg separadas por una semana era un esquema adecuado para alcanzar los objetivos PK/PD31,33–35,40.

Cinco estudios aplicaron TDM para ajustar el régimen posológico de dalbavancina tras las primeras dosis33–36,40, empleando estrategias como simulaciones de Montecarlo o ajustes basados en niveles valle o Cmax. Estas estrategias permitieron mantener niveles terapéuticos durante periodos prolongados y reducir la frecuencia de administración de dalbavancina, especialmente en aquellos pacientes con alteraciones renales33,38,40. Incluso se demostró como administrar dosis adicionales en determinados momentos extenderían el periodo en el que los niveles valle se encuentran por encima del objetivo terapéutico. Esto sugiere que el uso de TDM permite prolongar el intervalo entre dosis sin comprometer los resultados clínicos. Estos resultados son importantes, ya que los regímenes estándar aprobados para infecciones de piel y partes blandas mantienen niveles plasmáticos adecuados durante aproximadamente 3 semanas, lo que suele ser suficiente para estas infecciones, pero no para infecciones complejas o crónicas.

Aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en términos de éxito clínico entre pacientes con y sin TDM35, esto puede deberse al tamaño muestral reducido de ese estudio y se necesitarían más investigaciones en torno a este descubrimiento.

Otro hallazgo clave de los estudios incluidos en esta revisión fue la variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas de dalbavancina, influida por factores como la función renal, el peso y la superficie corporal31,32,37,39. Pacientes con FG menor que 60 ml/min alcanzaron concentraciones significativamente más altas, mientras que aquellos con peso mayor que 75 kg o mayor superficie corporal (sin haberse identificado un umbral específico para este parámetro) mostraron una menor exposición al fármaco. Esto refuerza la importancia de ajustar la dosis de forma personalizada en pacientes con variaciones extremas en la función renal o el peso corporal.

Con base en la evidencia disponible, recomendamos realizar la monitorización terapéutica de dalbavancina entre las 3–5 semanas tras la administración de la pauta inicial, según la función renal, para evaluar la necesidad de redosificación.

En pacientes con FG mayor o igual que 60 ml/min, las concentraciones valle suelen mantenerse por encima de 8 μg/ml durante 4-5 semanas tras la administración de 2 dosis de 1.500 mg separadas por una semana. Si no se dispone de TDM y se requiere prolongar el tratamiento, se podría administrar una dosis adicional de 500, 1.000 o 1.500 mg en la semana 5, lo que permitiría extender la exposición por 1, 2 o 3 semanas adicionales, respectivamente, según la duración prevista del tratamiento.

Cuando se dispone de TDM, el manejo puede ajustarse a los niveles plasmáticos:

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  Niveles adecuados (mayor que 8 μg/ml): Mantener seguimiento clínico y considerar repetir TDM en 2 semanas si se requiere prolongar el tratamiento.

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  Niveles 6–8 μg/ml: repetir TDM en una semana. Si los niveles descienden o hay signos de fallo terapéutico, considerar una dosis de 500 mg. Repetir TDM en 2 semanas.

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  Niveles 4–6 μg/ml: administrar 1.000 mg y repetir TDM en 2 semanas.

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  Niveles menores que 4 μg/ml: administrar 1.500 mg y repetir TDM en 2 semanas.

En pacientes con ClCr menor que 60 ml/min, no se ha estudiado el efecto de dosis adicionales, por lo que no recomendamos su administración empírica. La redosificación debe basarse exclusivamente en TDM si se detectan niveles infraterapéuticos, por lo que podría realizarse monitorización a las 5–6 semanas. Si se confirma un descenso significativo en las concentraciones y se considera necesaria una dosis adicional, una dosis de 500 mg con reevaluación mediante TDM a las 2 semanas podría ser la opción más prudente.

En pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr menor que 30 ml/min), la administración de 2 dosis de 1.000 mg en los días 1 y 8 puede ser una estrategia adecuada.

Estas recomendaciones se basan en la mejor evidencia disponible hasta la fecha, pero deben ser interpretadas con precaución y adaptadas a la situación clínica individual de cada paciente. La decisión final sobre la redosificación debe considerar la evolución clínica y, siempre que sea posible, apoyarse en el TDM.

Es fundamental realizar estudios con un mayor tamaño muestral y diseños aleatorizados para validar estas observaciones y desarrollar recomendaciones de dosificación en infecciones complejas por microorganismos grampositivos tratados con dalbavancina. Además, sería conveniente unificar los objetivos PK/PD y evaluar el impacto del TDM en parámetros clínicos más amplios, como la resolución de infecciones.

En resumen, esta revisión destaca que un enfoque basado en TDM no solo asegura una exposición adecuada al fármaco, sino que también permite personalizar la dosificación según las características del paciente. Aunque los resultados son prometedores, se requiere evidencia adicional de ensayos clínicos para consolidar estas estrategias como estándar en la práctica clínica.

Entre las limitaciones de esta revisión se incluyen:

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  Diseño de los estudios: todos los estudios incluidos son observacionales, lo que introduce sesgos potenciales y limita la posibilidad de establecer relaciones causales.

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  Tamaño muestral reducido: varios estudios presentan tamaños de muestra pequeños, dificultando la generalización de los resultados.

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  Heterogeneidad en métodos y objetivos: la falta de consenso sobre los puntos de corte PK/PD complica la comparación de resultados.

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  Ámbito monocéntrico: la mayoría de los estudios se realizaron en un solo centro, limitando la aplicabilidad de los hallazgos a diferentes entornos clínicos.

Esta revisión proporciona una visión exhaustiva y actualizada de los estudios publicados sobre la monitorización terapéutica de dalbavancina desde 2021 hasta la fecha, destacando su relevancia y novedad en el contexto clínico del tratamiento de infecciones que requieren un manejo prolongado con este antibiótico.

A pesar de las limitaciones inherentes a los estudios observacionales, este trabajo representa un avance significativo en la comprensión de la farmacocinética de la dalbavancina y su aplicación en infecciones complejas.

Asimismo, esta revisión identifica áreas emergentes de investigación que podrían abordar las brechas existentes en la literatura actual. Aunque el tamaño muestral de los estudios incluidos es limitado, este aspecto se ha compensado mediante un análisis detallado y un enfoque en patrones consistentes dentro de las muestras analizadas.

Los autores declaran que no han recibido financiación.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Laura Moñino-Dominguez: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Project administration, Methodology, Investigation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Alicia Aguado-Paredes: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Methodology, Investigation, Data curation, Conceptualization. Jaime Cordero-Ramos: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Project administration, Methodology, Investigation, Data curation, Conceptualization.