Mujer de 69 años, con antecedentes de hipercolesterolemia, hipertensión arterial, ulcus duodenal, psoriasis y hemorragia digestiva alta grave (que requirió transfusión sanguínea y tratamiento erradicador para Helicobacter pylori). No presentaba reacciones alérgicas conocidas.

Acudió al servicio de urgencias por presentar un cuadro de rectorragia y fiebre, sin hallazgos endoscópicos significativos, compatibles con colitis isquémica izquierda leve-moderada, sin poder descartar una enfermedad diverticular de sigma complicada. Se inició tratamiento con sueroterapia, piperacilina-tazobactam 4 g/8 h por vía intravenosa, paracetamol 1 g/8 h por vía intravenosa y pantoprazol 40 mg/24 h por vía intravenosa. En un breve plazo desarrolló un eritema facial debido a una reacción alérgica al antibiótico, que se sustituyó por ciprofloxacino 400 mg/12 h por vía intravenosa y metronidazol 500 mg/8 h por vía intravenosa. Una vez efectuado el ingreso hospitalario, se mantuvo el mismo tratamiento antibiótico en planta. Cinco días después de su ingreso en la unidad, se le sustituyó la fluoroquinolona por meropenem 1 g/8 h por vía intravenosa.

A los 6 días del tratamiento con metronidazol, desarrolló una neutropenia grave o agranulocitosis, con decremento en el recuento de neutrófilos hasta 320/ μl. Ante la sospecha de ser producido por el antibiótico, y para disminuir el riesgo de desarrollar alguna infección, se suspendió y se mantuvo el tratamiento con meropenem.

Una vez retirado el tratamiento con metronidazol, se observó un aumento significativo tanto de los neutrófilos como de los leucocitos. En la figura 1 se observa la evolución de las cifras de éstos.

Figura 1.

Representación del recuento absoluto de neutrófilos y leucocitos desde el ingreso hasta días después de la suspensión del tratamiento con metronidazol.

(0,15MB).

La agranulocitosis se considera un estado de la enfermedad muy grave, ya que conlleva una disminución, en muchos casos de una forma brusca y acusada, de los neutrófilos circulantes y con ello un riesgo vital para el paciente debido a que éste se hace más susceptible a las infecciones.

El riesgo de infecciones está inversamente relacionado con la gravedad de la neutropenia: los pacientes con recuento de 1.000/μl a 1.800/μl se encuentran en riesgo bajo; los pacientes con recuento de 500/μl a 1.000/μl se encuentran en riesgo moderado, y los pacientes con recuentos inferiores a 500/μl se encuentran en riesgo alto de infección4.

Los factores estimulantes de las colonias de granulocitos y macrófagos (G-CSF y GM-CSF) han demostrado eficacia en el tratamiento de la neutropenia inducida por quimioterápicos, que son los más conocidos productores de neutropenia, pero su efectividad en la neutropenia inducida por fármacos no quimioterápicos es controvertida.

El metronidazol es un antibiótico derivado nitroimidazólico, ampliamente utilizado en el tratamiento de infecciones originadas por microorganismo anaerobios y protozoos (Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, etc.). Suele presentar buena tolerancia, con una baja incidencia de reacciones adversas; las más frecuentes son a nivel gastrointestinal, y en muy pocas ocasiones se han descrito casos de neutropenia a dosis terapéuticas5.

Se proponen varios mecanismos por los cuales algunos de estos fármacos producen neutropenia, principalmente inmunológicos y no inmunológicos, aunque existen casos en los que el desarrollo de la agranulocitosis está relacionada con la duración del tratamiento5. En el caso de los antiinfecciosos (penicilinas, sulfamidas, cefalosporinas…) se explica por mecanismo inmunitario en los que éstos actúan como haptenos, provocando la sensibilización de neutrófilos circulantes y/o sus precursores para una destrucción periférica posterior4. En la mayoría de los casos, la neutropenia inducida por fármacos puede llegar a ser muy grave si continúa la exposición al fármaco causante, aunque en la mayoría de los casos es una situación reversible tras la interrupción de la administración del fármaco.

Con el objeto de confirmar la posible relación causal y la publicación en la literatura científica de casos de neutropenia grave o agranulocitosis inducida por metronidazol o por ciprofloxacino (los dos fármacos pautados en el tratamiento de la paciente), se realizó una selección bibliográfica en PubMed aplicando los siguientes criterios de búsqueda: "metronidazole-neutropenia", "metronidazole-adverse reactions" y "ciprofloxacin-neutropenia", y se encontró un total de 8 artículos.

Smith et al6 describen el caso de una mujer de 52 años que presentó 2 episodios de neutropenia, en un período de 8 meses. La paciente ingresó en varias ocasiones debido a infecciones anaeróbicas que precisaron tratamiento con dosis, inusualmente altas, de metronidazol 750 mg/8 h. Ambos casos resultaron ser reversibles tras la suspensión del metronidazol.

Sin embargo, la asociación de metronidazol con otros fármacos inmunosupresores también se ha relacionado con la aparición de neutropenia. McKendrick y Geddes7 describen el caso de una neutropenia en un varón de 66 años que, tras 3 meses de tratamiento con azatioprina (150 mg/24 h), desarrolló una infección anaeróbica en una lesión cutánea que precisó de tratamiento con metronidazol 200 mg/6 h. Al cabo de 2 semanas, su recuento de neutrófilos había descendido hasta 178/μl, por lo que fue necesario suspender ambos fármacos. Por su parte, Windle et al7 describen varios casos de pacientes tratados con metronidazol y fluorouracilo, sin inmunosupresores, que presentaron neutropenia, y concluyeron que la asociación de ambos fármacos aumentaba el riesgo de presentar esta reacción adversa.

En nuestro caso, aplicando el algoritmo de Naranjo se obtuvo una relación de "probable" entre la administración de metronidazol y la aparición de neutropenia grave, y existe una asociación temporal entre el inicio de la terapia y la aparición de ésta, así como entre la suspensión del tratamiento y el incremento del número de neutrófilos. El caso fue comunicado al Sistema Español de Farmacovigilancia de nuestra Comunidad Autónoma.