El cáncer de pulmón es el más frecuente del mundo, se estima que su incidencia global se incrementa un 0,5% anualmente y se establece como la principal causa de muerte relacionada con cáncer tanto en hombres como en mujeres, razón hombre:mujer de 11:11,2.

Entre el 75-80% de los casos diagnosticados de cáncer de pulmón pertenecen al tipo histológico no microcítico (CPNM) y en el momento del diagnóstico más de la mitad de los pacientes presentan enfermedad metastásica no operable o en estadio IV3. La mediana de la supervivencia de estos pacientes si no reciben tratamiento antineoplásico varía entre 4 y 5 meses4,5.

La cirugía es la mejor opción curativa cuando la enfermedad se diagnostica en un estadio precoz (I-II) y en algunos casos seleccionados de enfermedad localmente avanzada (estadio IIIa)6. En el momento del diagnóstico más del 40% de los pacientes no son candidatos a cirugía bien porque presentan metástasis a distancia o porque la enfermedad está avanzada (estadio IIIb-IV). En estos últimos la opción terapéutica es la quimioterapia antineoplásica que ha mostrado ser superior a los mejores cuidados de soporte7. La disponibilidad de un número elevado de esquemas oncológicos y la variabilidad y complejidad en su utilización exigen la participación de un equipo interdisciplinario como garantía de una mejora de la calidad de la terapia que recibe el paciente1,8.

Los dobletes constituidos por las sales de platino, cisplatino o carboplatino (CARBO), en combinación con gemcitabina (GEM), paclitaxel, vinorelbina, docetaxel o pemetrexed, constituyen los esquemas farmacoterapéuticos más utilizados en el CPNM avanzado, siendo la combinación con cisplatino la primera línea de tratamiento6–10. Estos dobletes han sido comparados entre sí y los resultados obtenidos indican que su eficacia es equivalente pero ocasionan diferente perfil de toxicidad6–15. Del análisis de los estudios se desprende que las combinaciones con CARBO son menos tóxicas y tienen un grado de aceptación mayor por parte de los pacientes que las combinaciones con cisplatino16.

Los estudios realizados en pacientes con CPNM avanzado o metastásico tratados con el doblete quimioterápico de GEM-CARBO demuestran una eficacia medida como respuesta global, supervivencia, tiempo medio de progresión y supervivencia a un año similar cuando se mantiene la periodicidad entre ciclos (21 días) y se administran las dosis plenas de CARBO (área bajo la curva concentración plasmática-tiempo [AUC] objetivo de 5mg/ml/min) y GEM (días 1 y 8 del ciclo a la dosis de 1.200mg/m2). Sin embargo, el perfil y el grado de toxicidad hematológica derivado varía según la fuente bibliográfica consultada, así, la incidencia de anemia de grados III y IV varía entre el 2,1 y el 18%, la de neutropenia de grados III y IV entre el 2,6 y el 34% y la de trombocitopenia de grados III y IV entre el 13,8 y el 32,6%13–15.

El objetivo de este estudio es analizar la relación entre las dosis de GEM-CARBO administradas y la incidencia y grado de toxicidad hematológica y renal derivados del tratamiento en pacientes con CPNM avanzado (IIIb-IV), y la adherencia al mismo.

Estudio retrospectivo realizado en el Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia con los pacientes diagnosticados de CPNM avanzado que durante el período comprendido entre enero de 2006 y enero de 2009 (37 meses) iniciaron tratamiento con el esquema GEM-CARBO. Este esquema constituye en el Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia la primera línea de tratamiento para los pacientes diagnosticados de CPNM de edad avanzada, con intolerancia confirmada a cisplatino y/o pacientes con insuficiencia renal16–19.

El esquema GEM-CARBO está formado por GEM 1250mg/m2, administrado en perfusión intravenosa durante 30min los días 1 y 8 del ciclo, y CARBO dosificado para alcanzar un AUC objetivo de 5mg/ml/min, administrado en perfusión continua de 60min el día 1 del ciclo. A los pacientes mayores de 65 años con un bajo estadio funcional según protocolo en el marco de un estudio asistencial igual o mayor que 2 (Escala Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])20 se les dosificó para obtener un AUC objetivo de 4mg/ml/min para disminuir la probabilidad de aparición de morbilidad asociada a carboplatino19,21,22.

La selección de dosis de CARBO se realizó con la fórmula de Calvert23: D=AUCobjetivo x (TFG+25), en la que la ecuación de Cockroft-Gault (CG)24 se utiliza como estándar de práctica en el cálculo de la tasa de filtración glomerular (TFG).

El máximo número de ciclos predefinidos para este esquema, con una periodicidad interciclo predefinida de 21 días, es de 4 si se estabiliza la enfermedad, o de 6 ciclos en caso de respuesta al tratamiento6,9,19. En aquellos pacientes con progresión de la enfermedad durante el tratamiento o elevada toxicidad se suspendió el tratamiento con este esquema.

La toxicidad hematológica se manejó con retrasos en la periodicidad de la quimioterapia para recuperación hematológica, individualización posológica y profilaxis secundaria con eritropoyetina y factores estimuladores de colonias (CSF)13–19,22.

Los datos necesarios para el seguimiento clínico y farmacoterapéutico de los pacientes se obtuvieron del programa informático Farmis-Oncofarm®, y de las historias clínicas y farmacoterapéuticas.

Se registraron las variables antropométricas, edad, peso y talla, y estadio funcional.

Se calcularon de forma individualizada las dosis de antineoplásicos teóricas (Dt) para el primer ciclo del esquema GEM-CARBO con el fin de evaluar la variabilidad con la dosis prescrita (Dp), aceptándose diferencias de dosis (DD) de ± 10% para el CARBO debido a la utilización de varias fórmulas para su cálculo y a la aproximación realizada de FGR en ClCr, y de ± 5% para la GEM16,25–27. La DD se calculó utilizando la expresión siguiente: DD=[(Dp-Dt)/Dt] x 100.

La toxicidad hematológica se evaluó de acuerdo con la Common Toxicity Criteria (CTC) 3.0 a partir de los registros realizados durante el tratamiento de la hemoglobina (Hb), recuento absoluto de neutrófilos (RAN) y el recuento de plaquetas (Pt). El ámbito de normalidad definido en este hospital para la Hb está comprendido entre 11,5 y 16,5g/dl, para el RAN entre 2 y 8 x 109 cél./l y para las Pt valores comprendidos entre 120 y 450 x109 cél./l.

La toxicidad renal se valoró a partir de los datos de concentración sérica de creatinina (Cr) y el aclaramiento de creatinina (ClCr) calculado de acuerdo con la fórmula de CG. Un incremento de la Cr basal en 0,5mg/dl o superior se valoró como toxicidad renal positiva.

La toxicidad inherente al esquema farmacoterapéutico GEM-CARBO se determinó mediante la evaluación de la toxicidad hematológica y renal, tras la administración del primer ciclo, en aquellos pacientes a los que se les administraron las dosis de antineoplásicos acordes al estándar predefinido del esquema y no recibieron factores eritropoyéticos ni CSF como tratamiento de soporte.

La evaluación de la adherencia al tratamiento se ha realizado a partir de los parámetros descritos en los 4 puntos siguientes25–27:

• 1.

  Número de pacientes que recibieron la totalidad de ciclos del esquema.

• 2.

  Intensidad de dosis; porcentaje de dosis administrada en los pacientes de un antineoplásico en un plazo de tiempo determinado (hasta progresión y/o ciclos predefinidos según respuesta), respecto a la dosis total teórica26.

• 3.

  Número de pacientes cuya intensidad de dosis es mayor al 85%, ya que dosis inferiores comprometen la eficacia del tratamiento. El límite del 85% se establece en los ensayos clínicos para analizar la adherencia o cumplimiento adecuado25–27.

• 4.

  Retrasos en la periodicidad interciclos mayores a ± 3 días. El equipo asistencial estableció que diferencias de 3 días por encima o por debajo de la fecha prevista no alteran el cumplimiento en la periodicidad del esquema.

El predominio de varones incluidos en el estudio está en concordancia con la mayor incidencia de CPNM descrita en este sexo2.

La prescripción de los antineoplásicos que componen el estándar del esquema GEM-CARBO en el ciclo 1 se ha ajustado a las características descritas en la bibliografía6,7,17,18. Se ha determinado que la probabilidad de producir toxicidad hematológica en los pacientes sin tratamiento mielosupresor previo y sin tratamiento con eritropoyetina y CSF tras la administración completa del primer ciclo es baja pero de elevada gravedad, siendo la neutropenia de grado III y la trombocitopenia de grado IV las de más pronta aparición. En la población estudiada la incidencia de toxicidad hematológica de grados III y IV ha aumentado a medida que han aumentado las dosis de antineoplásicos acumuladas en los pacientes, destacando la aparición de anemia y neutropenia de grado III en un 34,0 y un 30,8% de los pacientes, respectivamente, frente al 18,0% de anemia y el 34,0% de neutropenia, grados III y IV descritos en la bibliografía13–15, y una incidencia inferior pero más grave de trombocitopenia grado III del 3,8% y de grado IV del 7,7%, frente a la incidencia del 32,6% de trombocitopenia de grados III y IV de algunos estudios consultados13–15.

En la práctica asistencial la toxicidad hematológica se ha manejado de acuerdo con las recomendaciones descritas13–19,22: administración de eritropoyetina y factores estimuladores de colonias, transfusiones de sangre y plaquetas, retrasos en la periodicidad interciclos para favorecer la recuperación hematológica del paciente y reducciones de dosis de los antineoplásicos. Con todo, el cumplimiento del plan terapéutico ha sido pobre, el estándar del esquema GEM-CARBO no ha sido bien tolerado por los pacientes debido principalmente a la toxicidad hematológica desarrollada. Estos resultados contrastan con la buena tolerabilidad de ambos antineoplásicos descrita en los estudios consultados desarrollados en fase II y en fase III del esquema GEM-CARBO; estas diferencias podrían explicarse por la menor edad y comorbilidades de la población incluida en los ensayos clínicos12–14. En este estudio poco más de la mitad de los pacientes (61,5%) recibieron la totalidad de los ciclos del esquema previstos al inicio del tratamiento y la media de la intensidad de dosis de los antineoplásicos en los pacientes fue para ambos inferiores al 85%, siendo éste el valor límite de dosis que seleccionan los ensayos clínicos para considerar una adherencia o cumplimiento adecuada, ya que dosis acumuladas inferiores al 85% de las teóricas comprometen la eficacia del tratamiento25–27.

No se ha identificado ningún caso significativo de toxicidad renal. Por esta razón se justifica la elección del esquema evaluado para pacientes con CPNM e insuficiencia renal asociada en los que la utilización de cisplatino podría producir toxicidad renal y agravar su morbilidad.

La mayor seguridad en la administración de CARBO para un AUC objetivo de 4 concuerda con los diferentes estudios realizados con la combinación GEM-CARBO en los que este último se dosificó para un AUC objetivo de 4mg/ml/min en los que se identificó una importante reducción de toxicidad hematológica de grados III y IV21. En los pacientes incluidos en este estudio dosificados para un AUC objetivo de 4 no se identificó toxicidad hematológica grado III-IV, tampoco fue necesario retrasar la administración de ninguno de sus ciclos y los pacientes completaron la totalidad de los ciclos programados de acuerdo con la respuesta clínica individual al tratamiento quimioterápico recibido. Así mismo, los pacientes a los que inicialmente se les dosificó el CARBO para un AUC objetivo de 5mg/ml/min y posteriormente requirieron reducciones de dosis debido a la aparición de toxicidad hematológica, estas reducciones se ajustaron a una individualización de CARBO para un AUC objetivo de 4mg/ml/min.

En conclusión, la indicación y prescripción del esquema GEM-CARBO se ha ajustado con unas evidencias científicas sólidas16–19,21, pero su perfil de seguridad, debido principalmente a la aparición de toxicidad hematológica de grados III y IV, ha limitado su uso y ha dificultado la administración de la intensidad de dosis prevista comprometiendo la efectividad del tratamiento. Se hace necesario pues el estudio dosis-respuesta del esquema GEM-CARBO modificando el estándar de prescripción del CARBO para un AUC objetivo de 4mg/ml/min en pacientes con CPNM avanzado, ya que por presentar un perfil de toxicidad hematológica menor la adherencia al tratamiento es mayor.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.