La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria crónica del tracto gastrointestinal que presenta un curso evolutivo caracterizado por la alternancia de periodos de actividad inflamatoria o brotes y de remisión clínica1,2. Por esta razón, el objetivo terapéutico principal está enfocado a inducir y mantener la remisión de los síntomas, evitando de esta forma las complicaciones y la necesidad de cirugía, a la vez que favorecerá una mejor calidad de vida de los pacientes1,2.

La llegada de las terapias biológicas, concretamente de los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF), representó un hito en el manejo de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). No obstante, se sabe que cerca del 70% de los pacientes presentará pérdida de respuesta o toxicidad a este tipo de fármacos3,4. Esto ha hecho que, con los años, se hayan desarrollado nuevos anticuerpos monoclonales como ustekinumab (UST), cuya diana es la subunidad p40 de la interleucina IL-12 e IL-235. Este fármaco ha demostrado ser eficaz en más de 2 tercios de los pacientes a los 3 meses de tratamiento, logrando que más de la mitad de los individuos en mantenimiento con UST mantenga a largo plazo una respuesta adecuada sin requerimiento de cirugía y un perfil de seguridad óptimo6–9. Sin embargo, aproximadamente un 30–40% de los pacientes no logra un beneficio clínico a corto plazo y hasta un 40–50% puede fracasar en el tratamiento a largo plazo6–9.

Una de las estrategias clínicas de las cuales disponemos para mejorar la efectividad y la seguridad de los tratamientos, es la individualización terapéutica mediante la monitorización terapéutica de fármacos (TDM, por su nombre en inglés de Therapeutic drug monitoring). La TDM ha cobrado una especial importancia en diversos ámbitos de la medicina, entre los que destaca la EII, ya que permite detectar de forma precoz a aquellos individuos con mayor riesgo de fracaso terapéutico y llevar a cabo una optimización individualizada de la terapia10,11. En el caso de los anti-TNF, numerosos estudios han podido definir las concentraciones mínimas plasmáticas adecuadas para lograr, con una mayor probabilidad, una respuesta clínica óptima con un menor riesgo de inmunogenicidad. Este hecho ha permitido establecer una serie de recomendaciones para la individualización terapéutica de este grupo de fármacos, en la que su dosificación está guiada por sus concentraciones plasmáticas10–13. No obstante, la información sobre las concentraciones séricas de otros agentes farmacológicos, como UST, y su relación con la respuesta clínica en la EC es aún limitada. Por ello, es fundamental establecer un umbral de concentraciones plasmáticas adecuado para este fármaco que preceda al desarrollo de un programa para su TDM en la práctica clínica.

Por otra parte, uno de los aspectos clave que se está considerando actualmente para la evaluación del beneficio clínico de los tratamientos biológicos empleados en la EII es el de la persistencia o durabilidad de dichas terapias. Puesto que la EC se trata de una enfermedad crónica, se suele recomendar la continuación del tratamiento para lograr el mantenimiento de la remisión a largo plazo y evitar las recaídas de la enfermedad, por lo que la durabilidad del tratamiento se ha convertido en una medida subrogada del verdadero beneficio clínico asociado a estas terapias.

En este contexto, el objetivo de este estudio fue evaluar la asociación entre las concentraciones mínimas plasmáticas de UST en la semana 8 (USTconc-8w) y la remisión bioquímica en la semana 24 (RBQ-24w) en pacientes con EC, así como analizar la relación entre dichas concentraciones y la persistencia del tratamiento.

Se trata de un estudio observacional y prospectivo en el que se incluyeron a todos los pacientes adultos con EC que iniciaron tratamiento con UST entre 2020 y 2023.

Se consideraron como criterios de inclusión la edad mayor de 18 años, el diagnóstico confirmado de EC y la administración de la pauta estándar de UST (inducción mediante una perfusión intravenosa de 60 minutos ajustada al peso: 260 mg para menos de 55 kg; 390 mg para 55–85 kg y 520 mg para más de 85 kg; seguida de una dosis subcutánea de 90 mg en la semana 8 y el tratamiento de mantenimiento de 90 mg cada 8 semanas). Se excluyeron los pacientes que requirieron intensificación o reinducción antes de la semana 24, así como aquellos con datos incompletos de concentración plasmática o de seguimiento bioquímico en dicho punto. De este modo, el análisis se llevó a cabo únicamente en los pacientes que permanecieron con la pauta estándar sin modificaciones de tratamiento hasta la semana 24.

A todos los participantes se les midieron las USTconc-8w de tratamiento y se les programó la prueba analítica pertinente para la evaluación de la RBQ-24w de tratamiento.

Para obtener la concentración mínima plasmática, la extracción sanguínea se realizó en el momento previo a la administración del fármaco en la semana 8. La cuantificación de las concentraciones plasmáticas de UST fue llevada a cabo mediante un inmunoanálisis de tipo enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), con el kit Shikari® Q-UST en el equipo automatizado TRITURUS® (Grifols).

Se registraron las características clínicas de interés de los participantes obtenidas a partir de su historia clínica: datos demográficos (sexo, edad en el diagnóstico); superficie corporal; extensión y fenotipo de enfermedad de Crohn; tiempo de evolución de la enfermedad; tratamientos biológicos previos; la RBQ-24w, definida por la obtención de una calprotectina fecal (CF) ≤150 mg/kg en la semana 24 de tratamiento con UST; la persistencia del tratamiento con UST definida como el tiempo transcurrido desde la primera administración del fármaco hasta su interrupción definitiva por cualquier causa.

El estudio de las diferencias entre las USTconc-8w de los pacientes que alcanzaron la RBQ-24w y los que no la lograron, se realizó mediante una prueba U de Mann–Whitney. Se llevó a cabo un análisis de cuartiles (Q) mediante el cual se expresaron las USTconc-8w como medianas asociadas a un intervalo intercuartílico del 25 al 75%, con el fin de evaluar la correlación entre esta variable y la tasa de RBQ-24w. Para determinar si existían diferencias entre las tasas de RBQ-24w obtenidas en cada Q, se realizó una prueba chi-cuadrado. Además, se llevó a cabo un estudio de regresión logística binaria para determinar si las USTconc-8w predecían la consecución de una RBQ-24w.

Para la evaluación de la persistencia de UST se halló, para los pacientes comprendidos en cada Q de concentraciones, la mediana del tiempo hasta la discontinuación definitiva del fármaco, empleando para ello el método Kaplan–Meier. Por otro lado, se llevó a cabo una prueba log-rank para analizar las diferencias entre las curvas de supervivencia acumulada obtenidas.

La significación estadística se estableció con un valor de p < 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron mediante el uso de SPSS® [v22].

Con el fin de garantizar la confidencialidad de los datos de los individuos participantes, la información se trató de forma disociada. Todos los pacientes recibieron una hoja de información y firmaron el consentimiento informado para su participación en el estudio.

El trabajo presentado recibió la aprobación del Comité de Ética de Investigación Clínica del centro hospitalario correspondiente con el código NIVUSTEII-1.

En el estudio han sido incluidos 36 pacientes con EC (mediana de edad 44 años [25–76]; 52,7% varones) que iniciaron tratamiento con UST tras el fracaso previo de otros agentes biológicos. Las características basales de esta población se presentan en la tabla 1.

La mediana de las concentraciones plasmáticas de UST fue de 7,87 μg/ml (0,85–20,16) en la semana 8. Ninguno de los pacientes presentó anticuerpos anti-UST. El 66,67% (n = 24) de los individuos incluidos lograron la RBQ-24w.

Los sujetos que alcanzaron RBQ 24w presentaron concentraciones medias de UST significativamente superiores en la semana 8 frente a los individuos sin RBQ-24w (10,64 μg/ml versus 5,83 μg/ml; p = 0,016) (fig. 1).

Figura 1.

Concentraciones mínimas plasmáticas de ustekinumab (μg/ml) en la semana 8 en pacientes con remisión bioquímica y sin remisión bioquímica en la semana 24 de tratamiento.

En el análisis de Q, los pacientes con USTconc-8w incluidos en Q4 (>13,29 μg/ml) presentaron una mayor tasa de RBQ-24w frente al resto de sujetos (100% versus 57,1%; p = 0,023) (fig. 2). Mediante el análisis de regresión logística se determinó que los valores más elevados de USTconc-8w se asocian con tasas más altas de RBQ-24w (OR = 1,20; IC 95%: [1,02–1,42]; p = 0,027).

Figura 2.

Análisis de cuartiles que representa la relación entre las concentraciones mínimas plasmáticas de ustekinumab (μg/ml) en la semana 8 con la tasa de remisión bioquímica en la semana 24 de tratamiento.

Q: Cuartiles; W: semanas.

Tras una mediana de seguimiento de 26 meses (8–48), el tratamiento se discontinuó de forma definitiva en el 33,3% (n = 12) de los pacientes, lo que se debió, en el 100% de los casos, a una pérdida de respuesta.

Cuando se analizó la persistencia de UST en cada uno de los Q de concentración, se observó que en ninguno de los casos se había alcanzado la mediana del tiempo de persistencia del fármaco (fig. 3). No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre las curvas de supervivencia (tabla 2.).

Figura 3.

Representación de la persistencia de ustekinumab (UST) mediante las curvas de Kaplan–Meier para cada uno de los cuartiles (Q) de concentraciones plasmáticas de fármaco en la semana 8. Q1: <3,87 μg/ml; Q2: 3,87–7,87 μg/ml; Q3: 7,88–13,29 μg/ml; Q4: >13,29 μg/ml.

La tasa de pacientes que continuaba recibiendo UST tras un año de tratamiento resultó ser del 77,8% para Q1; 90% para Q2 y del 100% para Q3 y Q4 (p = 0,133). Sin embargo, tras 2 años, la tasa se redujo hasta 55,6% y 50% para Q1 y Q2, respectivamente, mientras que se mantuvo constante (100%) para Q3 y Q4 (p = 0,014).

El uso de las terapias biológicas ha revolucionado el manejo terapéutico de las EII. Sin embargo, a pesar de que un alto porcentaje de pacientes (70–90%) muestran una respuesta óptima al inicio del tratamiento, las tasas de pérdida de efectividad después de la fase de inducción son significativas (20–50%), lo que se debe, en gran parte, a la amplia variabilidad farmacocinética y a la inmunogenicidad asociadas a este tipo de fármacos3,4,13. En el caso concreto del UST, se sabe que su comportamiento cinético se ve influenciado por variables dependientes del paciente, tales como el peso corporal, la elevada carga inflamatoria, la hipoalbuminemia, la presencia de anticuerpos antifármaco y el tratamiento previo con anti-TNF, lo que promueve el aclaramiento de este biológico14,15. En nuestra cohorte de pacientes dicha variabilidad también se pudo ver reflejada, ya que las concentraciones plasmáticas de UST en la semana 8 oscilaban entre 0,85 y 20,16 μg/ml, y únicamente el 50% de los individuos presentaban valores comprendidos entre 3,87 y 13,29 μg/ml. Debido a la repercusión clínica que tiene este fenómeno, uno de los mayores retos de la medicina actual es el de establecer medidas con las que lograr mejorar la persistencia y la efectividad de estas terapias, por lo que la TDM ha adquirido una especial importancia en el control terapéutico de estas enfermedades.

La TDM ha demostrado su utilidad en la EII, especialmente con los anti-TNF, donde se han definido umbrales de concentración asociados a una mayor efectividad clínica10–13. En cambio, actualmente no disponemos de evidencia robusta que permita orientar a los facultativos sobre las concentraciones objetivas de UST que se deben considerar en los pacientes con EC. Sin embargo, algunos trabajos han puesto de manifiesto la importancia clínica que presenta la correlación entre la exposición y la respuesta farmacológica del UST. En un estudio prospectivo que incluyó a 41 pacientes con EC tratados con la pauta estándar de UST, se observó que las concentraciones plasmáticas medias en la semana 8 posinducción eran significativamente superiores en los sujetos con remisión clínica en la semana 24 frente a los no respondedores (7,1 μg/ml versus 3,3 μg/ml; p = 0,018)15. Además, se determinó que los individuos con concentraciones plasmáticas de UST en la semana 8 superiores a 6,85 μg/ml y 11,1 μg/ml, presentaban una mayor probabilidad de remisión bioquímica y remisión endoscópica en semana 24, respectivamente15. En otro estudio posterior que incluyó a una amplia cohorte de pacientes con EC se obtuvieron resultados similares, ya que los sujetos que alcanzaban la remisión bioquímica en la semana 24 tenían concentraciones de UST más altos en la semana 8 en comparación con los pacientes sin respuesta (6,3 μg/ml versus 3,9 μg/ml; p < 0,01)16. Por otra parte, en el análisis por Q llevado a cabo en este mismo trabajo, se observó que los pacientes con concentraciones de UST en el Q4, es decir, ≥6,3 μg/ml en la semana 8, presentaron mayores tasas de remisión bioquímica en la semana 24 de tratamiento16. De la misma forma, en nuestro estudio hemos podido observar cómo, efectivamente, los pacientes que lograban alcanzar la remisión bioquímica en la semana 24 presentaban concentraciones plasmáticas significativamente más elevadas en la semana 8 posinducción (10,64 μg/ml) que los no respondedores (5,83 μg/ml). Aparte, también pudimos observar mediante el análisis de regresión logística binaria cómo a medida que aumentan las concentraciones de fármaco en la semana 8, aumenta la posibilidad de lograr la remisión bioquímica en la semana 24. Este fenómeno también fue corroborado con el análisis de Q donde, al igual que se observó en el estudio de Straatmijer et al.16, los individuos con concentraciones de UST que se agrupaban en Q4 (>13,29 μg/ml) presentaban una tasa de remisión bioquímica en la semana 24 significativamente superior que el resto de los pacientes.

Aunque en nuestra cohorte se observaron USTconc-8w más elevadas que las descritas en otros trabajos, este hallazgo podría explicarse por las limitaciones inherentes a la técnica analítica ELISA, con una variabilidad interensayo de un ±30%. Esto obliga a realizar una validación interna en cada laboratorio, lo que dificulta la comparabilidad directa entre cohortes. Además, también pueden influir otros factores que condicionan a la farmacocinética del fármaco, como las características de la población incluida. No obstante, todos los trabajos coinciden en un aspecto clave: concentraciones más elevadas de UST se asocian con una mayor probabilidad de alcanzar la remisión bioquímica.

Otro de los parámetros más relevantes que se consideran actualmente para evaluar el beneficio clínico de los tratamientos biológicos en la EII es el de su persistencia o durabilidad. Un estudio reciente analizó la persistencia de UST en pacientes con EII, estimando que más de la mitad de los individuos con EC seguían en tratamiento con este fármaco después de 4 años de terapia17. Además, se observó una tasa de pacientes con EC que continuaban UST a los 2 años de seguimiento de un 64,1%17. Resultados similares se han obtenido en diferentes estudios18,19. De hecho, en nuestro trabajo pudimos observar cómo, tras una mediana de seguimiento de 26 meses, la tasa de pacientes que seguía en tratamiento con UST resultó ser del 66,7%. En el estudio de Bressler et al., se evaluó una serie de variables relacionadas con el paciente que podrían condicionar la persistencia de UST, hallando que esta era significativamente mayor en los sujetos naïve para las terapias biológicas en comparación con los que sí habían recibido previamente tratamiento con este tipo de fármacos17. Sin embargo, que tengamos constancia, ningún estudio ha evaluado antes cómo influyen las concentraciones plasmáticas de UST en la persistencia de este tratamiento. A la hora de estratificar a nuestros pacientes en función del Q de concentraciones en el que se incluyen, pudimos observar que no existen diferencias estadísticamente significativas entre las curvas de persistencia halladas. No obstante, sí que se observó una marcada tendencia hacia una mayor persistencia en aquellos individuos que presentan concentraciones de UST más elevadas en la semana 8 (Q3 y Q4) respecto a los que poseían concentraciones inferiores (Q1 y Q2). De hecho, pudimos contemplar que, tras 2 años de seguimiento, el 100% de los pacientes que presentaron concentraciones Q3-Q4 en la semana 8 continuaban recibiendo terapia con UST, mientras que este porcentaje se redujo a casi la mitad en aquellos individuos con concentraciones en Q1–Q2 (p = 0,014). Estos resultados muestran como la TDM es capaz de mejorar los resultados de efectividad del UST respecto a los ensayos pivotales: en el estudio IM-UNIT se observó cómo la respuesta clínica se mantenía únicamente en el 73% de los pacientes tras 96 semanas de tratamiento (aproximadamente 2 años)20. Futuros estudios, en los que se puedan incluir un mayor número de pacientes, podrán esclarecer la verdadera relevancia clínica de las concentraciones plasmáticas de UST en la semana 8 posinducción con la persistencia, aunque nuestros datos ya parecen apuntar a que estamos ante una variable predictiva de la durabilidad de este tratamiento en pacientes con EC.

Una de las posibles limitaciones de este trabajo, además del pequeño tamaño muestral, es el uso exclusivo de datos bioquímicos para la evaluación de la efectividad al tratamiento con UST sin haber tenido en cuenta la respuesta endoscópica, ya que la CF no siempre refleja con exactitud la actividad inflamatoria de la EC cuando se localiza en el intestino delgado, circunstancia que afectaba a un 47% de nuestra cohorte21. Este hecho podría haber contribuido a infraestimar la actividad inflamatoria en este subgrupo de pacientes. Sin embargo, la evidencia disponible indica que, incluso en este contexto, la CF mantiene un rendimiento superior al de otros biomarcadores séricos. Asimismo, cabe destacar que la proteína C reactiva (PCR) no fue incluida en la definición de remisión bioquímica, ya que su sensibilidad como marcador inflamatorio en la EC es limitada, existiendo con frecuencia una discordancia entre valores normales de PCR y elevaciones de CF en presencia de inflamación activa22,23. No obstante, una de las fortalezas de nuestro estudio, el cual se ha realizado bajo condiciones de práctica clínica habitual, es el diseño prospectivo del mismo.

En conclusión, ante los hallazgos expuestos en el presente estudio, resulta evidente afirmar que la monitorización de las concentraciones plasmáticas de UST se trata de una estrategia válida para optimizar este tratamiento y mejorar los resultados en salud de los pacientes con EC. Con este trabajo hemos querido mostrar, en condiciones de práctica clínica habitual, la correlación que existe entre la exposición de UST y su efectividad a medio y largo plazo, lo que justifica la implantación de esta monitorización farmacocinética en nuestros centros hospitalarios. Asimismo, nuestros resultados sugieren que una concentración plasmática de UST >13,29 μg/ml en la semana 8 podría ser indicativo de una mayor probabilidad de remisión bioquímica en la semana 24. Este hallazgo podría servir de base para futuros algoritmos de decisión terapéutica.

Este estudio aporta evidencia clínica relevante sobre la utilidad de la monitorización farmacocinética de ustekinumab en pacientes con enfermedad de Crohn, demostrando una asociación significativa entre las concentraciones plasmáticas en semana 8 posinducción y la remisión bioquímica en la semana 24, así como con la persistencia del fármaco. Nuestros hallazgos identificaron un objetivo cinético de >13,29 μg/ml en la semana 8. Se trata, por tanto, de una contribución novedosa que refuerza el papel de la monitorización farmacocinética precoz como herramienta para optimizar el tratamiento con ustekinumab en la práctica clínica.

Los autores declaran que esta investigación no ha recibido ninguna subvención específica de organismos del sector público, comercial o sin ánimo de lucro.

Todos los autores de este estudio han contribuido de forma sustancial en la elaboración del mismo. Se han encargado del diseño del estudio: Betel Del Rosario, Laura Ramos, Ruth Ramos Díaz, Marta Carrillo Palau, Cristina Reygosa Castro, Inmaculada Alonso Abreu, Sergio Medina Chico, Fernando Gutiérrez Nicolás. La búsqueda de bibliografía la ha realizado: Betel Del Rosario, Laura Ramos, Laura Ramos, Ruth Ramos Díaz, Ana Salas Pérez, Marta Carrillo Palau, Cristina Reygosa Castro, Inmaculada Alonso Abreu, Sergio Medina Chico, Fernando Gutiérrez Nicolás. La recolección de los datos y el análisis estadístico ha sido realizada por: Betel Del Rosario, Laura Ramos. La preparación y revisión del manuscrito fue realizada por: Betel Del Rosario, Laura Ramos, Ruth Ramos Díaz, Ana Salas Pérez, Marta Carrillo Palau, Cristina Reygosa Castro, Inmaculada Alonso Abreu, Sergio Medina Chico, Fernando Gutiérrez Nicolás.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en relación con la investigación, la autoría y la publicación de este artículo.

Todos los autores aceptamos la responsabilidad definida por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (disponible en http://www.icmje.org/). Los autores cedemos, en el supuesto de publicación, de forma exclusiva los derechos de reproducción, distribución, traducción y comunicación pública (por cualquier medio o soporte sonoro, audiovisual o electrónico) de nuestro trabajo a Farmacia Hospitalaria y por extensión a la SEFH. Para ello se firmará una carta de cesión de derechos en el momento del envío del trabajo a través del sistema online de gestión de manuscritos.

Durante la preparación de este trabajo los autores declaran no haber utilizado ningún tipo de herramientas de inteligencia artificial generativa.

Betel del Rosario García: Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Methodology, Investigation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Laura Ramos: Writing – review & editing, Validation, Supervision, Project administration, Methodology, Investigation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Ruth Ramos Díaz: Writing – review & editing, Validation, Software, Resources, Formal analysis, Data curation. Ana Salas Pérez: Validation, Software, Resources, Methodology, Investigation, Data curation, Conceptualization. Marta Carrillo Palau: Writing – review & editing, Validation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Cristina Reygosa Castro: Writing – review & editing, Validation, Formal analysis, Data curation. Inmaculada Alonso Abreu: Writing – review & editing, Validation, Formal analysis, Data curation. Sergio Medina Chico: Writing – review & editing, Validation, Formal analysis, Data curation. Fernando Gutiérrez Nicolás: Writing – review & editing, Supervision, Methodology, Investigation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization.