La introducción de talidomida en el tratamiento del mieloma múltiple (MM) refractario o en recaída supuso un avance en cuanto a la mejora de los resultados de supervivencia y progresión de la enfermedad. Posteriormente, se han desarrollado nuevos análogos de talidomida como son lenalidomida y pomalidomida, que conforman el grupo de fármacos inmunomoduladores, con el fin de obtener moléculas más efectivas y con un perfil de toxicidad más favorable que talidomida.

La eficacia observada con talidomida en diversas patologías hematológicas ha conducido al estudio de la eficacia y seguridad de lenalidomida en las mismas. Muchos de los estudios disponibles, sin embargo, se basan en estudios fase I o fase II, no comparativos, que incluyen pocos pacientes y que ofrecen por tanto un nivel de evidencia limitado, debido en parte, a la escasa prevalencia de algunas de estas hemopatías y al hecho de que lenalidomida se utilice en condiciones de refractariedad o cuando no existe una alternativa bien definida.

Lenalidomida es un análogo de talidomida que fue aprobado por la EMA y la AEMPS en 2007, en combinación con dexametasona, para el tratamiento de pacientes con MM refractario o en recaída que han recibido como mínimo un tratamiento previo1. En enero de 2008, la EMA rechazó la solicitud de aprobación de lenalidomida para el tratamiento de la anemia en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD), debido a que el diseño del estudio principal no permitía evaluar suficientemente la seguridad del fármaco en cuanto al riesgo de progresión a una leucemia mieloide aguda (LMA)2. Sin embargo, la publicación de nueva evidencia ha permitido reevaluar la utilización de lenalidomida en estos pacientes, por lo que la EMA ya ha anunciado recientemente la autorización del uso de lenalidomida en pacientes con SMD de riesgo bajo o intermedio-1 según la escala IPSS (del inglés, International Prognostic Scoring System), que presenten como anormalidad citogenética la deleción del 5q, con o sin otras anormalidades citogenéticas adicionales3. En cambio, esta indicación ya fue autorizada por la FDA en 2005. La FDA también aprobó en 2006 la indicación para el MM refractario o en recaída, en combinación con dexametasona4.

Aunque se desconoce exactamente su mecanismo de acción exacto, lenalidomida presenta propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas, proeritropoiéticas e inmunomoduladoras. Concretamente inhibe la proliferación de determinadas células hematopoyéticas tumorales, incluidas las células plasmáticas tumorales en MM y las que presentan deleciones en el cromosoma 5. También potencia la inmunidad celular de linfocitos T y linfocitos natural killer (NK), aumenta el número de células T/NK e inhibe la angiogénesis mediante el bloqueo de la migración y adhesión de células endoteliales y de la formación de microvasos. Además, posee un efecto proeritropoyético mediante el aumento de la producción de hemoglobina fetal por células madre hematopoyéticas CD34+ y también inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias como son el TNF-a y la IL-6, por los monocitos1.

Su acción pleiotrópica ha permitido su utilización en patologías tanto hematológicas como no hematológicas, principalmente como alternativa cuando la terapia estándar ha fracasado o está contraindicada. Por otro lado, ofrece una opción terapéutica en aquellas patologías para las cuales ha mostrado cierta actividad y el tratamiento convencional es fundamentalmente paliativo.

Hay evidencia del uso de lenalidomida en diferentes patologías hematológicas entre las cuales se encuentran la leucemia linfocítica crónica (LLC), la amiloidosis primaria (AP), la mielofibrosis primaria (MP) y los SMD. Debido a la complejidad que supone el posicionar lenalidomida en el tratamiento de estas patologías hematológicas, se hace necesario revisar la evidencia de forma crítica para obtener el posicionamiento más coste-eficaz de este fármaco.

La LLC es la neoplasia hematológica más común en el mundo occidental y se caracteriza por una proliferación clonal maligna de linfocitos B morfológicamente maduros5. El abordaje inicial en cada paciente depende de la fase de la enfermedad y de factores como la edad y la presencia de comorbilidades. Los criterios de respuesta para la LLC fueron definidos en las guías clínicas del National Cancer Institute-Working Group (NCI-WG) en 1988 y 19966, y posteriormente, el International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia ha actualizado estos criterios debido a la necesidad de adaptarse a la nueva evidencia derivada de las nuevas técnicas diagnósticas y moleculares en las que se han hallado marcadores citogenéticos relevantes7.

La AP o amiloidosis con immunoglobulinas de cadena ligera es un trastorno clonal no proliferativo en el que se acumulan depósitos fibrilares de sustancia amiloide derivada de las cadenas ligeras en tejidos extracelulares, dañando los órganos afectados. Es el tipo más prevalente de amiloidosis sistémica y el pronóstico depende del órgano afectado8. Los criterios de respuesta utilizados en los diferentes estudios sobre la AP han mantenido cierta homogeneidad. En el año 2005, Getz et al. definieron en el 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis los criterios de afectación orgánica, respuesta hematológica (RH) y respuesta orgánica (RO) de forma uniforme, convirtiéndose en una referencia para estudios posteriores9. Se prevé que con la aparición de nuevos biomarcadores de función cardiaca y progresión al tratamiento, estos criterios serán modificados.

La MP es un síndrome mieloproliferativo crónico que se caracteriza por la presencia de fibrosis de la médula ósea asociada a citopenias (especialmente anemia), esplenomegalia que puede llegar a ser el principal condicionante de morbilidad para el paciente, hepatomegalia y síndrome constitucional10. A nivel citogenético, se ha observado la presencia de la mutación en el gen JAK2 V617F en el 50% de los pacientes, que implica una hiperestimulación de la proliferación de fibroblastos mediada por citoquinas. La presencia de esta mutación y su carga alélica se han relacionado con un riesgo incrementado de transformación a LMA11. Aunque existe una gran diversidad en los criterios de respuesta utilizados en los diferentes estudios, los estudios más recientes tienen en cuenta los criterios del International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT)12.

Los SMD comprenden una serie de alteraciones hematológicas caracterizadas por citopenias crónicas (anemia, neutropenia, trombocitopenia), asociadas a alteraciones citogenéticas y una maduración celular anómala. Por todo ello, los pacientes con SMD tienen un riesgo incrementado de presentar anemia sintomática, infecciones y sangrado, así como de progresar a una LMA, que es con frecuencia refractaria a tratamientos estándar, en comparación con las LMA primarias13. La gran heterogeneidad de subtipos de SMD plantea diferentes dilemas en cuanto a la clasificación y abordaje terapéutico de los SMD, además de la necesidad considerar otras características del paciente como la edad, comorbilidades o datos citogenéticos. El síndrome 5q- es un tipo específico de SMD con la deleción aislada del 5q y sin un exceso de blastos en médula ósea (< 5%)14. Respecto a los criterios de respuesta, en el año 2000 el International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia propuso unos criterios estandarizados para la evaluación de la respuesta, que han sido modificados posteriormente hasta la versión vigente del año 2006. Se definen tanto los criterios de respuesta de variables que alteran la historia natural de la enfermedad como los criterios de mejoría hematológica15.

El objetivo del presente artículo ha sido el revisar de forma crítica la evidencia disponible de la utilización de lenalidomida en segunda línea en pacientes con LLC, AP y MP, y en primera línea en pacientes con SMD, y comparar los resultados obtenidos con otros fármacos inmunomoduladores utilizados para cada indicación.

Para la búsqueda de la evidencia, se realizó una búsqueda incial en PubMed, Medline, Embase y Cochrane database. Se buscaron artículos en inglés y/o castellano, seleccionando básicamente las patologías no incluídas en la ficha técnica del fármaco, pero que tienen un interés potencial por las pocas alternativas farmacológicas que hay en la actualidad y en las que lenalidomida podría ocupar un papel importante en su tratamiento. Así, con estos criterios se excluyeron artículos sobre MM refractario o en recaída por ser una indicación autorizada en la ficha técnica y también los estudios realizados en primera línea, las patologías no hematológicas y otras en las que lenalidomida no ha mostrado una eficacia sustancial hasta el momento. Finalmente, a partir de estas premisas, se centró básicamente la búsqueda de la evidencia en las siguientes patologías: LLC, AP, MP y SMD.

Las palabras clave que se utilizaron para realizar la búsqueda fueron los términos incluidos en el Medical Subject Headings (MeSH), clasificadas por patologías clave:

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  Amiloidosis primaria: light chain amyloidosis, amyloidosis, treatment, lenalidomide, thalidomide.

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  Mielofibrosis primaria: myelofibrosis, treatment, lenalidomide, thalidomide.

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  Leucemia linfocítica crónica: chronic lymphocytic leukemia, relapsed and refractory, treatment, lenalidomide, thalidomide.

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  Síndrome mielodisplásico: myelodysplastic andsyndrome, treatment, lenalidomide, thalidomide.

Los artículos seleccionados no solo eran estudios clínicos, sino también se incluyeron revisiones literarias y sistemáticas, para tratar de incluir la mayor evidencia de las patologías seleccionadas. Así mismo, se realizó una búsqueda en el portal de evidencia Micromedex y en portales de sociedades internacionales que indexan guías de práctica clínica, concretamente, el National Comprehensive Cancer Network (NCCN), y la European Society for Medical Oncology (ESMO).

La eficacia y seguridad de talidomida se evaluó en un estudio fase I/II que incluyó 16 pacientes con AP y diferente afectación orgánica. Los principales efectos adversos limitantes de la dosis fueron fatiga, toxicidad del sistema nervioso central, edema periférico y pulmonar, así como un empeoramiento de la azotemia. El 50% de los pacientes experimentó toxicidad grado 3-4, y un 25% tuvo que suspender el tratamiento. No se observaron RC hematológicas, aunque en un 25% se redujo significativamente la proteinuria. Por tanto, se concluye que la actividad de talidomida es escasa y con una toxicidad considerable30. Sin embargo, la asociación de talidomida con dexametasona ha mostrado obtener mejores resultados en 31 pacientes con enfermedad refractaria o en recaída (Tabla 2)31.

Por otro lado, la combinación de talidomida, ciclofosfamida y dexametasona oral se ha evaluado en 75 pacientes con AP avanzada32, destacando que el 59% habían recibido tratamiento previo. En el 32% se redujo la dosis debido al riesgo característico del paciente. Los resultados se muestran en la tabla 2. La supervivencia global (SG) estimada a los 3 años fue del 100% y 82% en los pacientes con RH completa y parcial, respectivamente. El 52% de los pacientes experimentó al menos toxicidad grado 2 y se observó una mortalidad relacionada con el tratamiento del 4%. Esta combinación muestra mejores resultados respecto a cualquier régimen fuera del TPH para esta patología. Además, la adaptación al riesgo del paciente permite tratar a pacientes más frágiles.

Actualmente se dispone de dos estudios fase II en los que se ha evaluado lenalidomida en pacientes con AP. El estudio de Sanchorawala et al.33 comparó lenalidomida en monoterapia y en combinación con dexametasona. La mayoría de pacientes requirieron una disminución de dosis durante el estudio debido a la toxicidad del fármaco.

Los datos actualizados de los pacientes tratados con lenalidomida y dexametasona, muestran tasas de RC para los 53 pacientes evaluables del 21 o 16%, según si el análisis se realiza por protocolo o por intención de tratar, respectivamente34. Las RC se obtuvieron de mediana a los 6 ciclos. El 60% de los pacientes en RC consiguió una respuesta mantenida al finalizar el tratamiento, durante 24 (9-36) meses. El tiempo medio hasta progresión (TMP) fue de 49,8 meses.

En cambio, en el estudio de la Clínica Mayo8, los pacientes iniciaban el tratamiento con lenalidomida en monoterapia, a la cual se añadía dexametasona si tras el tercer ciclo el paciente no alcanzaba ningún tipo de RO o RH. Los resultados de ambos estudios se muestran en la tabla 2.

Por otro lado, un estudio observacional de Palladini et al.35 evaluó la terapia de rescate con lenalidomida y dexametasona en pacientes con AP refractarios a melfalan y/o bortezomib, el 79% de los cuales también eran refractarios a talidomida. De los pacientes respondedores, el 38% (6/16) eran refractarios a talidomida. Un total de 15 pacientes (63%) fallecieron. Tras 23 meses (16-33) de seguimiento, la mediana de supervivencia fue de 14 meses. Los autores concluyen que a pesar de obtener respuestas moderadas y producir efectos adversos grado 3-4 en el 50% de los pacientes, lenalidomida es una alternativa como rescate en pacientes que han fracasado a otras líneas y a pesar de presentar factores pronóstico negativos.

También se ha estudiado la combinación de lenalidomida, ciclofosfamida y dexametasona en 35 pacientes, de los cuales el 31% habían recibido algún tratamiento previo. Se obtuvo una RH en el 60% de los pacientes y la SG mediana fue de 16,1 meses36.

Actualmente estan en curso diferentes ensayos clínicos que evaluan lenalidomida en AP en combinación con otros fármacos.

Dada la ausencia de estudios que comparen lenalidomida con otros fármacos activos en enfermedad refractaria como talidomida, parece razonable individualizar la decisión de tratamiento de cada paciente, teniendo en cuanta las líneas previas recibidas y el perfil de tolerabilidad y seguridad que se pueda asumir.

Los resultados observados con talidomida —sola o en combinación con prednisona— son muy variables. La revisión de 14 estudios que incluyeron unos 205 pacientes, ha mostrado una corrección de la anemia en el 0-62% de los casos, una reducción o eliminación de la necesidad de transfusiones del 39-75%, una reducción de la esplenomegalia en el 17-71% e incrementos en el recuento de plaquetas entre el 0-100%40-51. Los datos de cada estudio se muestran en la tabla 3. Cabe destacar que los efectos adversos que aparecen con las dosis estándar condicionan el tratamiento y suponen su retirada en un 50% de los pacientes39. La combinación de talidomida a dosis bajas con prednisona ha mostrado mejorar su tolerancia y los resultados39,52.

Por otro lado, en otros estudios los autores concluyen que talidomida no muestra una eficacia sustancial40.

De forma análoga a los estudios con talidomida, se ha evaluado lenalidomida sola o en combinación con prednisona. En la actualidad se dispone de cuatro ensayos fase II, que presentan diseños heterogéneos. Los resultados se muestran en la tabla 3.

Respecto a lenalidomida en monoterapia, los investigadores de la Clínica Mayo y del M. D. Anderson Cancer Center realizaron un análisis combinado de dos ensayos independientes fase II. Se incluyeron 68 pacientes con MP con metaplasia mieloide y sintomáticos, el 90% de los cuales habían sido tratados previamente53. Los autores destacan que en algunos pacientes se observó la remisión de la leucoeritroblastosis, una reducción de la fibrosis y la angiogénesis óseas y ocasionalmente se alcanzó una remisión citogenética con una reducción en la carga alélica del JAK2 V617F.

La combinación de lenalidomida con prednisona se ha evaluado en dos ensayos fase II. En el primero se obtuvo un tiempo hasta respuesta de 12 semanas y todos los pacientes con mutación JAK2 V617F redujeron la carga alélica en más del 50%. También se observó una regresión de la fibrosis ósea54. En el segundo estudio se obtuvo una ORR del 23% según los criterios del IWG-MRT. No se observó mejoría en el grado de fibrosis de la médula ósea ni la angiogénesis. A los 2,3 años, el 48% (23) de los pacientes seguían vivos. Por otro lado, no queda claro si la adición de prednisona obtiene tasas de respuesta superiores a lenalidomida en monoterapia55. De forma análoga a lo que sucede en los SMD, se ha observado una mejor respuesta en aquellos pacientes que presentan la deleción en el 5q56.

Se dispone de un estudio observacional que comparó talidomida y lenalidomida en pacientes con MP idiopática crónica. Obtuvieron repuesta el 43% (6/14) de pacientes tratados con talidomida y el 57% (4/7) tratados con lenalidomida (6 de los cuales se habían tratado previamente con talidomida). Los autores concluyen que lenalidomida es preferible en pacientes con MP dada la mayor tasa de respuesta y mejor perfil de toxicidad, que permite tratar durante más tiempo a los pacientes (19 frente a 15,5 meses con talidomida)57. Posteriormente, otro estudio analizó los datos retrospectivos de tres ensayos fase II, en el que se observa una eficacia significativamente mayor en los régimenes basados en lenalidomida (asociada o no a prednisona) frente a talidomida (34-38% frente a 16%, respectivamente; p = 0,06)58. Cabe destacar que las limitaciones metodológicas de ambos estudios hacen difícil establecer la utilización de lenalidomida con un elevado grado de recomendación, aunque estos resultados pueden aportar información útil para que sirvan de modelo para otros estudios de mayor calidad metodológica.

Finalmente, en un estudio retrospectivo español que incluyó 32 pacientes tratados con lenalidomida, altamente pretratados, se obtuvo una respuesta clínicohematológica completa en 2 de los 29 pacientes evaluables, y 14 respuestas parciales. Los principales efectos adversos fueron neutropenia (56%), trombocitopenia (50%) y anemia (40%). Los autores concluyen que lenalidomida muestra actividad en estos pacientes, y que las toxicidades pueden manejarse generalmente con los ajustes de dosis59.

Con los resultados de los diferentes estudios respecto a los agentes inmunomoduladores, no está clara la superioridad de lenalidomida sobre talidomida. Algunos autores consideran talidomida como la mejor opción en cuanto a la mejoría de la anemia, si bien su perfil de toxicidad es el principal factor limitante60. Por este motivo, otros autores recomiendan el uso de lenalidomida, sola o en combinación con prednisona, ya que consideran que muestra mejor tasa de respuestas y mejor perfil de seguidad57. En cualquier caso, la aparición de nuevos estudios mejor diseñados, que puedan generar un grado de evidencia considerable y que evalúen la actividad de estos fármacos inmunomoduladores u otros nuevos como pomalidomida, y fármacos dirigidos contra nuevas dianas terapéuticas como es el JAK2, permitirán posicionar de forma gradual estos principios activos en la práctica clínica.

Talidomida ha mostrado ser activa en algunos pacientes con SMD de bajo riesgo, produciendo respuestas eritroides (RE) en pacientes con anemia T-Dep, y mostrando menor actividad en el resto de citopenias62. Las tasas de RE alcanzadas en los diferentes estudios disponibles oscilan entre el 19-59%, y entre un 6-20% de los pacientes alcanzan la IT. También se ha observado que los pacientes respondedores pertenecen a categorías de menor riesgo según la escala IPSS respecto a los pacientes no respondedores, presentan un porcentaje de plaquetas al inicio del tratamiento superior, un menor porcentaje de blastos en médula ósea63-65 y un cariotipo normal66. Los pacientes más jóvenes y con un diagnóstico más reciente también presentan tasas de respuesta superiores66. En ningún estudio se observaron respuestas citogenéticas. Sin embargo, la incidencia de efectos adversos fue relevante en todos los estudios, ya que supusieron la retirada del tratamiento en un 9-40%. Principalmente fueron fatiga, constipación y neuropatía periférica. Además, las dosis elevadas se han relacionado con una mayor incidencia de eventos trombóticos67.

El estudio más reciente64, comparaba talidomida a dosis bajas (200 mg) o muy bajas (50 mg) en 87 pacientes con SMD de bajo riesgo y con anemia T-Dep. En este estudio, las dosis inferiores permitieron mejorar la tolerabilidad y así completar el tratamiento en más pacientes, aunque el porcentaje de pacientes que tuvieron que suspenderlo antes de las 12 semanas debido a los efectos adversos fue considerable (27 y 25% de los pacientes tratados con la dosis de 200 y 50 mg/día, respectivamente).

A diferencia de lenalidomida, que induce más respuestas en pacientes con la deleción del 5q, no se observaron diferencias en cuanto a dicha deleción entre los pacientes respondedores y los que no. Por tanto, los autores concluyen que talidomida a dosis bajas puede ser una opción terapéutica válida en pacientes con anemia por SMD sin el 5q-, con un IPSS bajo y sin un exceso de blastos en médula ósea, o que no son candidatos a lenalidomida por presentar neutropenia.

La combinación de ciclosporina y talidomida se evaluó en 37 pacientes con SMD, obteniendo un 51% de RE, un 31% de respuesta plaquetar y un 21% de respuestas en el recuento de neutrófilos. Alcanzaron la IT el 47% (15/32) de los pacientes T-Dep68.

Se dispone de tres ensayos fase II que han evaluado lenalidomida en pacientes con SMD. El estudio CC-5013-MDS-00169 incluyó 43 pacientes, el 88% de los cuales tenía un IPSS de riesgo bajo o intermedio-1 y un 74% eran T-Dep. Respecto al cariotipo, un 47% de los pacientes presentaba una o más anormalidades citogenéticas, siendo la deleción única del 5q31 la más frecuente (11 pacientes). Los pacientes habían recibido una mediana de 1,7 (0-5) tratamientos previos. Los resultados de respuesta y toxicidad se muestran en la tabla IV. La RE fue superior en los pacientes con un IPSS de riesgo bajo e intermedio-1, y en pacientes con la deleción del 5q31 (83%, en comparación con el 57% de pacientes con cariotipo normal y el 12% de pacientes con otras anormalidades citogenéticas; p = 0,007). El incremento de plaquetas (10% de pacientes) y neutrófilos (17% de pacientes) fue menos frecuente. El principal efecto adverso fue la mielosupresión, para la que se observó una relación dosis dependiente y fue el motivo de reducción de dosis o retirada del fármaco en el 58% de pacientes.

A partir de los resultados favorables de lenalidomida en el estudio previo, se llevó a cabo el estudio CC-5013-MDS-00370, con el que lenalidomida obtuvo su aprobación para el tratamiento de pacientes con SMD T-Dep por parte de la FDA. Se evaluó la eficacia y seguridad de lenalidomida en 148 pacientes con SMD principalmente de riesgo bajo o intermedio-1 (81%) según el IPSS y con el síndrome 5q-. Los resultados de eficacia y toxicidad se muestran en la tabla 4. Se obtuvo un incremento mediano de hemoglobina del 5,4 g/dL (1,1-11,4). Las respuestas citogenéticas se observaron en un 77% de los pacientes con la deleción única del 5q-, el 67% de pacientes con el 5q- y otra alteración citogenètica y en el 50% de pacientes con cariotipo complejo (tres o más alteraciones citogenéticas).

El tercer ensayo fase II disponible es el de Raza et al.71, un estudio multicéntrico con 214 pacientes en el que se evaluó lenalidomida en pacientes con SMD de riesgo bajo o intermedio-1 y T-Dep, sin la deleción del 5q. En el 79% se confirmó un IPSS de riesgo bajo o intermedio-1. Los resultados se muestran en la tabla IV. El incremento mediano de hemoglobina fue de 3,2 g/dL (1,0-9,8). Los autores concluyen que lenalidomida es activa también en pacientes de riesgo bajo o intermedio-1 sin la deleción del 5q.

En una comunicación al Simposio Internacional de SMD, List et al avanzaron que los pacientes tratados con lenalidomida permanecían una media de 2,2 años libre de transfusiones y mantenían la respuesta tras 4 años de seguimiento. Además, los pacientes que alcanzan respuesta citogenética tienen una supervivencia estimada a los 10 años del 87%, en comparación con el 4% estimada para los pacientes sin respuesta citogenética72.

Se dispone de un ensayo clínico fase III73 que comparaba dos dosis lenalidomida (5 y 10 mg al día) frente a placebo, en 205 pacientes T-Dep con SMD de riesgo bajo o intermedio-1 y con la deleción del 5q. Se halló que los pacientes tratados con lenalidomida alcanzaron en mayor proporción la IT (objetivo primario) respecto a los pacientes que recibieron placebo (ambos grupos de lenalidomida respecto a placebo, P < 0,001). La mediana de duración de la IT no se alcanzó (seguimiento a los 1,55 años), y un 60%-67% de respuestas seguían en curso en los pacientes sin progresión a LMA. La respuesta citogenética fue significativamente superior en los pacientes tratados con la dosis de 10 mg que la de 5 mg (P = 0,066). Para los pacientes tratados, la SG y el riesgo de LMA a los 3 años fue del 56,5% y 25,1%, respectivamente. La IT superior a 8 semanas se asoció a una reducción del riesgo de muerte y LMA del 47% y 42%, respectivamente (P = 0,021 y 0,048). Los autores destacan que el perfil de seguridad es consistente con los resultados estudios previos. Recientemente, se han publicado los datos referentes a la calidad de vida relacionados con la salud (del inglés, Health-Related Quality of Life-HRQL) en los pacientes de este estudio, en base a los cuales los autores consideran que lenalidomida puede ser eficaz en mejorar los resultados en calidad de vida74.

Lenalidomida no ha mostrado mejoría en cuanto al recuento de neutrófilos ni plaquetas, Sin embargo, el análisis de la respuesta en los 362 pacientes de bajo riesgo y T-Dep incluidos en los estudios MDS-003 y MDS002, relacionó el efecto citotóxico de lenalidomida causante de citopenias (trombopenia y neutropenia), con la obtención de respuesta, siendo los pacientes que presentaban citopenias los que en mayor proporción alcanzaron la IT75.

Respecto a los pacientes con SMD de riesgo intermedio-2 y alto, el estudio de List et al.70 mostró que lenalidomida es menos activa en estos pacientes de mayor riesgo. Posteriormente, un estudio fase II76 que incluyó 47 pacientes (60% de riesgo intermedio-2 y 40% riesgo alto), mostró una RH en 13 pacientes (27%), en 7 de los cuales (15%) fue una RC, y duró 11,5 meses de mediana. Doce pacientes alcanzaron la IT durante una mediana de 6,5 meses. Seis de 9 pacientes con la deleción del 5q como única alteración citogenètica alcanzaron RC. En cambio, solo 1/11 con alguna alteración adicional obtuvo RC y ninguno con más de una alteración citogenética. Un recuento de plaquetas inicial < 100,000/uL también se asoció a peor respuesta. Los autores concluyen que lenalidomida tiene un papel potencial en el SMD de alto riesgo con la deleción aislada del 5q-.

Cabe destacar que el NCCN77 contempla en sus guías clínicas el uso de lenalidomida en pacientes con SMD de riesgo bajo o intermedio-1 con citopenias clínicamente significativas y anemia sintomática, que hayan recibido tratamiento de soporte y que presenten o bien la deleción del 5q asociada o no a otras anomalías citogenéticas; o niveles de EPO sérica s 500 mU/ml y que no responden a EPO recombinante humana o darbepoetina; o bien como alternativa en pacientes con EPO > 500 mU/ml con baja probabilidad de responder a terapia inmunosupresora (grado de recomendación 2A).

En el portal de evidencia de Micromedex®26, algunos autores consideran lenalidomida un fármaco activo en pacientes T-Dep con SMD y la alteración del 5q- (grado de recomendación Ila, categoría B). Sin embargo, es preciso valorar la relación beneficio/riesgo del tratamiento en cada paciente, debido a su acción altamente mielosupresora.

Finalmente, cabe destacar que actualmente existen múltiples ensayos clínicos en curso que evalúan lenalidomida sola o en combinación con otros fármacos, que permitirán aportar con mayor claridad el papel de lenalidomida en los SMD.

La evidencia creciente de la eficacia de lenalidomida en pacientes con SMD, especialmente en aquellos con el síndrome 5q-, sitúa al fármaco como una opción terapéutica de gran interés. Los datos recientes de seguridad aportan nueva información que las agencias reguladoras del medicamento tendrán que considerar en un futuro.

La evidencia disponible muestra que lenalidomida es un fármaco que puede contribuir a mejorar las expectativas de tratamiento de las patologías revisadas, aunque el perfil de seguridad, coste y la calidad de la evidencia publicada, hacen necesario que se evalúe adecuadamente la utilidad terapéutica de este fármaco en las indicaciones revisadas.

En el tratamiento de la LLC, lenalidomida muestra resultados con tendencia a la superioridad sobre la talidomida. Cabe destacar que aun se desconoce la dosis más adecuada a utilizar y el perfil de efectos adversos que provoca, mantiene incertidumbres importantes en esta indicación.

En la AP, no se han realizado estudios que comparen lenalidomida con el resto de opciones farmacológicas como es el caso de talidomida y bortezomib. Su utilización en segundas o terceras líneas debería de realizarse considerando las líneas previas recibidas y el estado clínico del paciente para valorar el balance beneficio/riesgo del fármaco.

En cuanto al tratamiento de la MP se hace necesario valorar con precaución la evidencia disponible sobre los diferentes agentes inmunomoduladores. Los resultados de los estudios con talidomida son muy variables y respecto a lenalidomida, no se han observado resultados muy superiores a talidomida por lo que -a falta de más evidencia- lenalidomida podría reservarse a pacientes que no han respondido o que han recaído tras ser tratados con talidomida. Dada la actividad observada con las nuevas moléculas como pomalidomida o los inhibidores del JAK2, será necesario en un futuro considerar estas alternativas terapéuticas, aunque la evidencia y posicionamiento terapéutico está aún por determinar.

En el SMD y especialmente en pacientes con el síndrome 5q-, la aparición de nuevos estudios permitirán ubicar al fármaco como una opción terapéutica a considerar.

Aunque era de esperar que la calidad de la evidencia disponible no fuera muy alta para las indicaciones revisadas en el presente trabajo, ya que todavía no ha sido oficialmente reconocidas, hay dos patologías para las cuales lenalidomida podría considerarse como una alternativa válida. Así, en base a las recomendaciones de expertos recogidas en diferentes guías de práctica clínica y portales de evidencia científica, se considera a este fármaco como una alternativa válida para los SMD y la LLC, siendo la evidencia para la AP y la MF más débil. Es de esperar que en un futuro inmediato la evidencia aumente tanto cualitativamente como cuantitativamente, pero con los datos disponibles parece razonable la individualización de la decisión de cada tratamiento considerando los protocolos internos de cada centro, el perfil de seguridad en cada paciente, así como las líneas previas que haya recibido.