La leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia más frecuente en adultos en países occidentales1, con una incidencia más marcada en pacientes mayores1–3, que frecuentemente presentan otras comorbilidades y han requerido tratamiento con regímenes basados en inmunoquimioterapia4. Esta enfermedad se caracteriza por una marcada disfunción inmunitaria. Aunque se considera una enfermedad indolente, su comportamiento clínico es muy heterogéneo debido a las características clínicas de los pacientes, a las alteraciones citogenéticas y a las mutaciones genéticas detectadas.

En este contexto, los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (iBTK), como ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib, han emergido como opciones terapéuticas fundamentales, demostrando una eficacia superior y un perfil de tolerabilidad más favorable frente a regímenes de inmunoquimioterapia tanto en primera línea como en refractariedad o recaída (R/R).

Ibrutinib, el primer iBTK aprobado, ha demostrado prolongar significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) tanto en estudios clínicos, incluyendo RESONATE5 y RESONATE-26, como en estudios en vida real7. Acalabrutinib y zanubrutinib, inhibidores de segunda generación, ofrecen una mayor selectividad y un perfil de toxicidad más favorable, abordando algunas limitaciones de ibrutinib relacionadas con eventos adversos (EA), como la fibrilación auricular (FA) y las complicaciones hemorrágicas8.

El objetivo principal de este estudio es describir los perfiles de seguridad de los fármacos iBTK de primera y segunda generación en monoterapia en pacientes en tratamiento de primera línea y en aquellos con LLC R/R en seguimiento en nuestro centro. También se analizó la influencia del perfil de seguridad y tolerabilidad, o necesidad de interrumpir el tratamiento, en estos pacientes cuando estos fármacos se utilizan en condiciones de práctica clínica habitual.

Se llevó a cabo un estudio observacional, transversal, retrospectivo y unicéntrico, realizado en el Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza, España). Se incluyeron pacientes ≥18 años con diagnóstico de LLC en seguimiento en el servicio de hematología y hemoterapia, cuyos iBTK fueron dispensados por el servicio de farmacia hospitalaria.

Se recogieron variables demográficas, estado funcional y carga tumoral al diagnóstico, características genéticas, tratamientos previos, posología y ajustes posológicos, duración del tratamiento, suspensiones temporales o definitivas y sus motivos, así como los EA y sus consecuencias.

Los motivos de ajuste de dosis fueron: aparición de EA, deterioro de la función renal, inclusión en un ensayo clínico (EC) y presencia de interacciones farmacológicas. Las causas de suspensión del tratamiento incluyeron: EA, progresión de la enfermedad, decisión del paciente, transformación al síndrome de Richter, toxicidad inaceptable y fallecimiento por esta y otras causas. Finalmente, se registraron los EA según su origen: infeccioso, digestivo, vascular, cardiaco, hematológico, dermatológico, oncológico, del sistema nervioso central (SNC), oftalmológico y generales.

Las variables demográficas y clínicas se obtuvieron de la historia clínica electrónica. Para ello, se utilizaron el sistema de información de laboratorio Modulab® y la aplicación corporativa del Servicio Aragonés de Salud, que constituyen las fuentes oficiales de registro de resultados analíticos y de datos clínicos, respectivamente. Los datos de fármacos se completaron mediante el análisis de dispensaciones registradas en el Módulo de Dispensación a Pacientes Externos de Farmatools®.

La prevalencia de cada evento se calculó como la proporción de pacientes diagnosticados desde el inicio del iBTK hasta el cierre del estudio. Se emplearon pruebas estadísticas no paramétricas para el análisis de variables categóricas, comparando proporciones entre grupos mediante el test exacto de Fisher. Se estableció un nivel de significación de p < 0,05. Los porcentajes se expresaron sobre el total de pacientes o de eventos, según la naturaleza del análisis. La continuidad del tratamiento se analizó mediante curvas de Kaplan–Meier, comparadas con el test de log-rank. Se empleó un modelo univariable de regresión de Cox para estimar el hazard ratio (HR) entre grupos. El análisis estadístico se realizó con Jamovi® v2.3.21.

El estudio se realizó con ajuste a los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación con Medicamentos de Aragón, con el código EOM24/038 el 10 de julio de 2024, con exención de la obligación de obtener consentimiento informado para la recogida retrospectiva de datos de los pacientes fallecidos o que no acudieron al centro durante el periodo de estudio. Todas las sospechas de EA relacionadas con medicamentos fueron notificadas al Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, de acuerdo con la normativa vigente.

Se incluyeron 83 pacientes tratados con iBTK desde el 1 de mayo de 2015 hasta el 1 de junio de 2024, de los cuales 42 (50,6%) eran varones. La edad media al diagnóstico fue de 67,2 años. En cuanto a las líneas de tratamiento previas, 48 pacientes (58%) iniciaron iBTK como primera línea, mientras que 35 (42%) habían recibido inmunoquimioterapia previamente. Entre estos últimos, el 74,1% había recibido una única línea de tratamiento antes de comenzar con los iBTK (rango: 1–4). Dentro del grupo de pacientes tratados con iBTK en primera línea (n = 48), 30 (62,5%) recibieron ibrutinib, 15 (31,3%) acalabrutinib y 3 (6,3%) zanubrutinib. En el grupo de pacientes con LLC R/R (n = 35), 31 (88,6%) recibieron ibrutinib y 4 (11,4%) acalabrutinib. Las características basales demográficas, clínicas y genéticas estratificadas, según la línea de tratamiento recibida, se detallan en la tabla 1.

Duración y continuidad del tratamiento

La mediana de duración del tratamiento fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron iBTK en primera línea, con 34,7 meses (IC 95%: 31,4-NA), en comparación con los pacientes R/R, cuya mediana fue de 20,8 meses (IC 95%: 11,5-35,0).

En el análisis de continuidad del tratamiento mediante curvas de Kaplan–Meier (fig. 1) se mostró una diferencia estadísticamente significativa a favor del grupo tratado en primera línea (log-rank p = 0,01). La continuidad al año fue del 86,8% en primera línea frente al 64,0% en pacientes R/R, mientras que a los 2 años fue del 78,2 y 40,7%, respectivamente. Los valores de continuidad a los 12, 24, 36 y 60 meses se representan en la tabla 5.

Figura 1.

Continuidad del tratamiento en pacientes con LLC tratados con iBTK en primera línea y en R/R.

iBTK: inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton; LLC: leucemia linfática crónica; R/R: enfermedad refractaria o en recaída.

*p < 0,05, test log-rank.

Tabla 5.

Continuidad del tratamiento en pacientes con leucemia linfática crónica tratados con inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton en primera línea y en refractario o en recaída

	Primera línea % (IC 95%)(n = 35)	R/R % (IC 95%)(n = 48)
Continuidad a los 12 meses	86,8 [77,5-97,3]	64,0 [49,6-82,6]
Continuidad a los 24 meses	78,2 [66,4-92,2]	40,7 [26,6-62,2]
Continuidad a los 36 meses	44,5 [29,5-67,1]	26,4 [14,4-48,3]
Continuidad a los 60 meses	44,5 [29,5-67,1]	18,8 [8,8-40,5]

LLC: leucemia linfática crónica; iBTK: inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton; R/R: refractario o en recaída.

En el análisis univariable mediante regresión de Cox, el tratamiento en R/R se asoció a un riesgo 2,15 veces mayor de suspensión (HR: 2,15; IC 95%: 1,18-3,89; p = 0,012).

Nuestro estudio aporta evidencia en práctica clínica real sobre el perfil de seguridad y la continuidad con los iBTK en pacientes con LLC. Más de 3 cuartas partes de los pacientes presentaron al menos un EA, siendo las infecciones el tipo más frecuente, tanto en el análisis global como en los EA de grado mayor que 3. Dentro de esta categoría, las infecciones respiratorias presentaron el subtipo más común dentro de la categoría infecciosa y alcanzaron diferencias estadísticamente significativas entre pacientes tratados en R/R frente a primera línea. Este patrón es coherente con los ensayos comparativos en los que los eventos infecciosos figuran entre los EA más comunes tanto con ibrutinib como con iBTK de segunda generación5,6,9,10. En seguimientos prolongados, las infecciones se mantienen como la principal toxicidad, reflejando la inmunodeficiencia intrínseca de la LLC y los efectos del tratamiento11.

En nuestra cohorte, la progresión de la enfermedad y la toxicidad inaceptable motivaron con mayor frecuencia la discontinuación en el grupo R/R, mientras que los pacientes tratados en primera línea presentaron mayor continuidad del tratamiento. Este comportamiento es congruente con la literatura en series de práctica clínica y ensayos comparativos, donde la exposición previa se asocia a tasas superiores de interrupción por progresión o toxicidad8,12. Además, la mediana de duración de tratamiento en primera línea en nuestro análisis (34,7 meses) es comparable a la descrita en series internacionales, lo que sugiere que la utilización precoz de iBTK favorece una continuidad terapéutica mayor y un beneficio clínico sostenido13.

Las diferencias numéricas observadas en el total de EA y en los EA grado mayor que 3 entre primera línea y R/R pueden explicarse, al menos en parte, por la mayor carga de tratamientos previos, fundamentalmente inmunoquimioterapia, en el grupo R/R. Regímenes como FCR, R-bendamustina o R-clorambucilo producen alteraciones inmunitarias persistentes como hipogammaglobulinemia, que incrementan el riesgo de infecciones y complicaciones en líneas posteriores. Este efecto está bien documentado y persiste en la era de las terapias dirigidas14. En cohortes reales de ibrutinib, los pacientes pretratados muestran discontinuaciones por progresión o toxicidad frente a los tratados de novo, coherente con la mayor fragilidad clínica acumulada tras líneas previas15. En nuestra serie, la suspensión fue más frecuente en R/R pese a EA globales similares, lo que sugiere que la «reserva» clínica condicionada por la exposición previa podría precipitar la suspensión del tratamiento.

Los EA cardiovasculares y vasculares, incluidas las hemorragias, se notificaron con baja frecuencia y sin diferencias significativas entre cohortes. La FA fue el evento más frecuente, sobre todo en pacientes tratados con ibrutinib, aunque sin diferencias entre generaciones de iBTK. Este hallazgo es congruente con ensayos comparativos como ELEVATE-RR, en el que acalabrutinib mostró una menor incidencia de FA respecto a ibrutinib8, así como con el estudio ALPINE, que mostró menor tasa de FA con zanubrutinib16.

Un hallazgo diferencial fue la mayor frecuencia de EA del SNC de tipo cefalea, en pacientes tratados con iBTK de segunda generación, en todos los casos con acalabrutinib, alcanzando significación estadística. Este resultado coincide con lo descrito en la literatura, donde la cefalea se reconoce como uno de los EA más comunes y específicos de acalabrutinib17.

Los iBTK de segunda generación han mostrado un perfil de seguridad más favorable, con menos discontinuaciones por EA, manteniendo una eficacia al menos comparable8,12,18,19. Así, su mayor uso en primera línea constituye una explicación plausible de la tendencia a una menor carga relativa de EA graves en ese grupo.

La incidencia de segundas neoplasias (6,2%) fue ligeramente inferior a la descrita en la literatura. En la actualización a 6 años del ensayo RESONATE, aproximadamente un 11% de los pacientes desarrollaron segundas neoplasias, siendo más frecuentes los tumores sólidos y el cáncer cutáneo no melanoma11. Asimismo, en ensayos clínicos en primera línea, como los de Woyach et al. y Shanafelt et al., también se notificó la aparición de segundas neoplasias durante el seguimiento, lo que sugiere que este riesgo podría estar relacionado tanto con la inmunosupresión prolongada propia de la LLC como con la exposición previa a quimioterapia20,21. En nuestro estudio, la mitad de los pacientes con segundas neoplasias habían recibido inmunoquimioterapia, lo que refuerza esta hipótesis.

Este estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar, su diseño retrospectivo y unicéntrico, junto con un tamaño muestral limitado, puede conllevar una infraestimación de eventos infrecuentes y restringe la generalización de los resultados. Sin embargo, aporta información relevante en un escenario de práctica clínica habitual, donde los pacientes presentan mayor heterogeneidad clínica y comorbilidades que en los ensayos clínicos. La fortaleza de este estudio radica en la caracterización detallada de los EA y en la evaluación de la continuidad del tratamiento en un seguimiento prolongado, aportando datos aplicables al manejo cotidiano de la LLC en nuestro medio.

En conjunto, nuestros resultados confirman que los iBTK mantienen un perfil de seguridad manejable en práctica real, con las infecciones como principal toxicidad y sin diferencias significativas entre generaciones. La mayor continuidad en pacientes tratados en primera línea frente a aquellos en R/R, subraya la importancia de considerar el contexto clínico previo en la toma de decisiones terapéuticas y de reforzar el seguimiento estrecho para optimizar la adherencia y minimizar la toxicidad.

En esta cohorte de práctica clínica real, los iBTK mostraron un perfil de seguridad manejable y coherente con la literatura, con una incidencia de EA acorde a lo descrito en los ensayos pivotales y en otras series observacionales. Las infecciones fueron los EA más frecuentes, con predominio de las respiratorias, y alcanzaron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados en R/R frente a primera línea. Los EA cardiovasculares y vasculares se notificaron con baja frecuencia y sin diferencias entre generaciones, mientras que la FA se observó sobre todo en pacientes tratados con ibrutinib. La tolerancia al tratamiento continuo fue mayor en la primera línea, lo que sugiere que el contexto clínico y las terapias previas condicionan la continuidad del tratamiento. La mayor utilización de iBTK de segunda generación puede contribuir a una menor carga de EA graves, en consonancia con los ensayos comparativos. Estos hallazgos, pese a las limitaciones metodológicas, son aplicables a la práctica clínica diaria y apoyan un seguimiento estrecho y multidisciplinar para optimizar seguridad, adherencia y continuidad del tratamiento.

El presente estudio compara el perfil de seguridad y la continuación del tratamiento con iBTK de 2 generaciones en pacientes con LLC. Resultados en práctica clínica real que orientan la individualización del tratamiento.

Todos los autores aceptan la responsabilidad definida por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (disponible en http://www.icmje.org/).

Los autores declaran que este manuscrito no recibió ninguna subvención específica de organismos de financiación del sector público, comercial o sin ánimo de lucro.

Rocío Bello-Calvo, Rita González-Resina y Itziar Larrodé-Leciñena concibieron y diseñaron el estudio. Rocío Bello-Calvo y Rita González-Resina recogieron los datos, que fueron analizados estadísticamente por Rocío Bello-Calvo. La interpretación de los resultados corrió a cargo de Rocío Bello-Calvo y Rita González-Resina. El manuscrito fue redactado por Rita González-Resina. Rocío Bello-Calvo, Rita González-Resina y Araceli Rubio-Martínez, realizaron la revisión crítica. María Pilar Delgado-Beltrán y María Reyes Abad-Sazatornil efectuaron la revisión y corrección final. Todas las autoras aprobaron la versión definitiva y cumplen los criterios de autoría del ICMJE. Rocío Bello-Calvo y Rita González-Resina han contribuido por igual y comparten la primera autoría (co-first authors).

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Los autores ceden, en el supuesto de publicación, de forma exclusiva los derechos de reproducción, distribución, traducción y comunicación pública (por cualquier medio o soporte sonoro, audiovisual o electrónico) del trabajo a Farmacia Hospitalaria y por extensión a la SEFH. Para ello se firmará una carta de cesión de derechos en el momento del envío del trabajo a través del sistema online de gestión de manuscritos.

Rocío Bello-Calvo: Software, Project administration, Methodology, Formal analysis. Rita González-Resina: Writing – original draft, Methodology, Investigation. Araceli Rubio-Martínez: Validation, Supervision. Itziar Larrodé-Leciñena: Validation, Supervision. María Pilar Delgado-Beltrán: Validation, Supervision. María Reyes Abad-Sazatornil: Visualization, Validation, Supervision.