Mujer de 63 años, con cáncer de mama inflamatorio y sin antecedentes personales de interés. Operada y tratada con quimioterapia y hormonoterapia. Diez años después recibió 4mg de ácido zoledrónico por una fractura osteoporótica. Un mes más tarde ingresó por una probable infección respiratoria y se añadió a su tratamiento carbimazol 5mg al día por sospecha de hipertiroidismo (TSH: 0,32ng/dl; T4:1,77 uU/ml) e ivabradina 5mg cada 12 h por insuficiencia respiratoria con taquicardias, posiblemente secundarias a la infección.

Tras una semana tomando ambos fármacos decidió suspenderlos al comenzar con nerviosismo, alucinaciones visuales y fosfenos. Tres días más tarde ingresó a cargo de medicina interna por deterioro neurológico sin focalidad aparente. Al ingreso presentó presión arterial 120/50mmHg, temperatura corporal de 37,2°C, frecuencia cardíaca de 100 lat./min y saturación de oxígeno del 99%. En la analítica destacaron los valores de urea (224mg/dl) y péptido natriurético cerebral (411pg/ml), un leve aumento de creatinina sérica (1,14mg/dl), hipofosfatemia (2,1mg/dl) y valores de amonio (43 μmol/l), potasio (5 mEq/l) y cloro (118 mEq/l) ligeramente aumentados. El electroencefalograma reveló actividad bioeléctrica cerebral anormal por la presencia de una actividad lenta e irritativa bifrontal que descarga en grado moderado. La TC cerebral no mostró alteraciones relevantes, tan solo una calcificación intraparenquimatosa puntiforme en la región corticosubcortical parietal izquierda. Tras un empeoramiento general progresivo con desorientación temporoespacial, agitación e incontinencia del esfínter anal, fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos donde precisó ventilación mecánica.

Tras la mejoría clínica, ya en la planta, sufrió episodios de diarrea sanguinolenta sin productos patológicos, ni dolor abdominal, aunque continuó con pérdida de control de esfínter anal. La RM cerebral mostró escasas lesiones hiperintensas en T2 en sustancia blanca subcortical de ambos hemisferios de probable origen vascular. Posteriormente comenzó a encontrarse más centrada, menos agitada, aunque algo nerviosa.

Algunos parámetros bioquímicos como la urea (55mg/dl), creatinina (0,53mg/dl) y ácido úrico (3,3mg/dl) se normalizaron, aunque presentó hipofosfatemia (1,7mg/dl), hipocalcemia (7,7mg/dl), hipopotasemia (3,3 mEq/l) e hipomagnesemia (1,33mg/dl), que precisaron suplementos orgánicos para su recuperación (carbonato cálcico 1g cada 8 h, potasio 390mg cada 8 h, sulfato magnésico 3g cada 12 h). Fue dada de alta tras 24 días de ingreso.

Inicialmente se interpretó el cuadro clínico como un SEPR en parte debido a la hipocalcemia e hipofosfatemia producidas por el tratamiento con ácido zoledrónico y agravado posteriormente por la introducción de ivabradina y carbimazol. No se encontró documentación sobre casos clínicos similares en relación con ninguno de los 2 fármacos. Pero dada la reciente introducción de ivabradina y su acción sobre canales If cardiacos y HCN1 y HCN2 en el sistema nervioso central, además de la acción sobre canales Ih retinianos, posibilita una reacción tóxica metabólica con afectación cerebral, facilitada por los cambios electrolíticos y el tratamiento farmacológico. Es importante mencionar que otra molécula de la familia de la ivabradina (ZD-7288) no llegó a comercializarse ya que durante su desarrollo se detectó que producía un bloqueo del la corriente If cardíaca y que además bloqueaba marcadamente la corriente If neuronal6.

Tras realizar el algoritmo de causalidad de Karch-Lasagna modificado el resultado fue condicional para ivabradina e improbable para carbimazol. Se realizó una consulta a la base de datos nacional FEDRA donde se encontraron registradas 6 reacciones adversas a medicamento (RAM) relacionadas con ivabradina. El 90% de las RAM registradas fueron graves, aunque ninguna estaba relacionada con trastornos neurológicos.

La gravedad de la reacción y su relación directa con el mecanismo de acción de la ivabradina pone de manifiesto la necesidad de realizar un seguimiento de las posibles RAM neurológicas que puedan atribuirse a este fármaco. Es posible que estas puedan aparecer si se dan determinadas condiciones que potencien su efecto por alterar su metabolismo: inhibiéndolo (antifúngicos azólicos, verapamilo, diltiazem, inhibidores de la proteasa y/o macrólidos) o por la presencia de insuficiencia hepática.

La vigilancia intensiva de los fármacos de reciente comercialización, dentro de los programas de farmacovigilancia hospitalaria, se considera un método eficaz para detectar RAM. Según la sospecha, se notificó la reacción adversa al centro de farmacovigilancia correspondiente.