El fosfato es el principal anión intracelular. Los depósitos de fosfato en el organismo de un adulto medio son de aproximadamente 700 g, de los cuales el 80 % se localiza en el esqueleto, alrededor de un 20 % en tejidos blandos y músculo2 y sólo un 1 % en el líquido extracelular. La ingesta media de fósforo en la dieta occidental es de 1.000 a 1.400 mg diarios. Se absorbe un 80 % del fósforo ingerido, la mayoría a nivel de yeyuno por transporte pasivo, y un pequeño porcentaje mediante transporte activo dependiente de la vitamina D20. La principal vía de eliminación del fósforo es el riñón; el 90 % del fósforo se excreta por vía urinaria y sólo un 10 % por vía gastrointestinal21.

El nivel de fósforo sérico normal se mantiene en el estrecho margen que va de 2,5 a 4,5 mg/dl (1 mg/dl = 0,32 mmol/l), aunque su concentración no siempre refleja el contenido corporal total. La regulación a corto plazo de las cifras de fósforo se alcanza mediante el flujo transcelular entre los compartimentos intracelular y extracelular, dependiente de la ingesta de carbohidratos y lípidos, y de las modificaciones en el equilibrio ácido-base22. El músculo esquelético y el hueso son reservorios endógenos de fósforo; así, en caso de hipofosfatemia el fósforo muscular se moviliza para proveer a órganos vitales (cerebro, corazón, suprarrenales, riñón, tiroides, páncreas y bazo). La regulación a largo plazo depende del riñón. El fósforo se filtra en el glomérulo y el 85 % del filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal a través del transportador de sodio-fosfato tipo 2 (NaPi-2a). La tasa de reabsorción tubular de fosfato depende del número de transportadores. La hormona paratiroidea (PTH) ocasiona la internalización y degradación intracelular de éstos, lo que supone una disminución en la reabsorción de fosfato y la aparición de fosfaturia23. Además de la PTH, también influyen otros factores hormonales en los transportadores de NaPi: insulina, glucagón, hormona de crecimiento, glucocorticoides y 1-25 dihidroxi-vitamina D24.

El fosfato es esencial para el funcionamiento celular. Tiene un papel estructural como componente de fosfolípidos, nucleoproteínas y ácidos nucleicos; desempeña un papel clave en rutas metabólicas, como la glucólisis y la fosforilación oxidativa25, y está implicado en el control de procesos enzimáticos a través de la fosforilación de proteínas. El fosfato actúa como cofactor de la gliceraldehído 3 fosfato deshidrogenasa, por lo que, en caso de hipofosfatemia, disminuye la producción de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) y de adenosina trifosfato (ATP)26. El 2,3-DPG supone el 80 % del fosfato orgánico de los eritrocitos y está implicado en la regulación de la curva de disociación del oxígeno de la hemoglobina y, por tanto, en la liberación de oxígeno a los tejidos27.

La hipofosfatemia del SR típicamente aparece en los tres primeros días tras el inicio del soporte nutricional. Los factores que se han relacionado en diversos estudios con su aparición son: hipoalbuminemia, prealbúmina < 110 g/l, y circunferencia y área muscular del brazo inferior al percentil 5. Es probable que estos factores, más que tener un papel patogénico en la aparición de la hipofosfatemia, sólo representen la gravedad de la desnutrición previa del paciente26.

La hipofosfatemia se considera severa cuando el fosfato sérico es < 126 o 1,5 mg/dl, moderada cuando los valores están en el rango de 1,5 a 2,2 mg/dl y leve si el fosfato sérico está entre 2,3 y el límite inferior de la normalidad1. Aparecen síntomas con valores de fósforo < 1,5 mg/dl, o con concentraciones mayores si el descenso es rápido, siendo muy evidentes con niveles < 1 mg/dl. La hipofosfatemia severa provoca importantes alteraciones a nivel neurológico, cardíaco, respiratorio y hematológico, y puede conducir a la muerte1. La tasa de mortalidad de los pacientes con hipofosfatemia grave es del 30 %28.

Sistema cardiovascular. Las complicaciones cardiovasculares aparecen en la primera semana de reposición nutricional. El ayuno prolongado conduce a la atrofia y la depleción de ATP de las células miocárdicas, lo que resulta en una alteración de la contractilidad. En esta situación, la reposición de líquidos junto con la retención de sodio y agua secundaria a la realimentación con hidratos de carbono, supone una sobrecarga de volumen que puede dar lugar a insuficiencia cardíaca. La hipofosfatemia severa provoca alteración de la función cardíaca en relación con la depresión de la función miocárdica debida a la depleción de ATP y por daño directo del miocardio3. O'Connor et al29 describen en pacientes con cifras de fosfato de 0,7-1,4 mg/dl un descenso en el volumen/latido, presión arterial media y gasto cardíaco, y un aumento en la presión capilar pulmonar que mejoran significativamente con la repleción de fosfato.

En este contexto, puede aparecer hipotensión, derrame pericárdico, shock, arritmias y muerte súbita. La hipofosfatemia es causa directa de arritmias ventriculares; el riesgo aumenta en caso de hipomagnesemia e hipopotasemia simultáneas30. Aparecen arritmias en hasta el 20 % de los pacientes hipofosfatémicos sin cardiopatía subyacente y en caso de infarto agudo de miocardio aumenta el riesgo de taquicardia ventricular.

Sistema hematológico. La hipofosfatemia provoca un descenso en el ATP y 2,3-DPG intraeritrocitario. El descenso del 2,3-DPG aumenta la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, desplazando la curva de disociación a la izquierda, con la consecuente disminución en la liberación de oxígeno a los tejidos periféricos2. La caída del ATP intraeritrocitario en un 20-50 % respecto a su valor normal provoca la aparición de esferocitosis reversible, con un incremento en la rigidez de la membrana celular31. Esto contribuye a empeorar la hipoxia tisular, ya que dificulta el paso de los eritrocitos a través de los capilares, lo que, por otra parte, condiciona la aparición de anemia hemolítica.

La hipofosfatemia severa altera la supervivencia y la función plaquetaria y puede ocasionar trombocitopenia, trastornos en la agregación plaquetaria y hemorragias secundarias. La serie blanca también se ve afectada, con trastornos de la función quimiotáctica, fagocítica y bactericida, posiblemente incrementando el riesgo de sepsis en pacientes de alto riesgo32.

Aparato respiratorio. La disfunción respiratoria en pacientes con hipofosfatemia es secundaria al descenso de la glucólisis y, probablemente, a la caída en los valores de ATP en los músculos respiratorios. La hipofosfatemia severa altera la contractilidad diafragmática33. El cuadro clínico puede presentarse como un descenso de la capacidad vital, fallo respiratorio o dificultad para desconectar a los pacientes de la ventilación mecánica.

Sistema nervioso. El mecanismo de la disfunción neurológica en la hipofosfatemia está poco claro, pero se ha sugerido que la hipoxia tisular secundaria a la anemia hemolítica y al aumento de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno podría ser la causa3. Las alteraciones neurológicas descritas en relación con la hipofosfatemia son: parálisis de pares craneales, parestesias, cansancio, tetania, alucinaciones, delirio, convulsiones, letargia, confusión y coma. En pacientes ocasionales puede aparecer un cuadro similar al síndrome de Guillain-Barré, que se manifiesta como una parálisis arrefléxica aguda32. En los pacientes con SR que desarrollen disfunción neurológica hay que considerar la posibilidad de una encefalopatía de Wernicke.

Sistema músculo-esquelético. La disfunción del músculo esquelético secundaria a hipofosfatemia puede manifestarse clínicamente como debilidad, mialgias, rabdomiólisis o debilidad diafragmática. Algunos pacientes presentan miopatía proximal con dificultad para la deambulación. La depleción de ATP en el miocito, y probablemente las alteraciones de la creatincinasa, provocan debilidad muscular y rotura del sarcolema con rabdomiólisis, que es especialmente común en pacientes alcohólicos con SR32. La rabdomiólisis puede conducir a la aparición de necrosis tubular aguda.

Otros. La hipofosfatemia también puede provocar manifestaciones psiquiátricas, como ansiedad o alucinaciones visuales o auditivas. A nivel gastrointestinal pueden aparecer anorexia, náuseas, vómitos o alteración de las pruebas hepáticas26. En el riñón, aumenta la excreción de magnesio, con aparición de hipomagnesemia34.

El potasio es el principal catión intracelular. El 98 % del potasio corporal total se encuentra en el espacio intracelular. La excreción se realiza en un 80 % a través del riñón y el resto por las heces y el sudor. Tiene diversas funciones fisiológicas y participa en el mantenimiento del potencial de membrana y en la regulación de la síntesis de glucógeno y proteínas. La hipopotasemia altera el potencial de acción transmembrana, lo que resulta en una hiperpolarización de ésta con alteración de la contractilidad muscular35. El contenido de potasio corporal se regula en el riñón. La nefrona distal secreta potasio en respuesta a la aldosterona, alcalosis, dieta rica en potasio o incremento en la llegada de sodio al túbulo distal36.

Hablamos de hipopotasemia leve-moderada cuando las cifras de potasio sérico están entre 2,5 y 3,5 mEq/l. El paciente puede presentar síntomas gastrointestinales, como náuseas, vómitos, estreñimiento y también debilidad. Si no se trata puede progresar a hipopotasemia severa (potasio sérico < 2,5 mEq/l), con la aparición de disfunción neuromuscular (parálisis arrefléxica, parestesias, rabdomiólisis, necrosis muscular, compromiso respiratorio, confusión) y trastornos en la contractilidad miocárdica y la conducción de señales. La hipopotasemia severa provoca cambios electrocardiográficos, como descenso del segmento ST, aplanamiento o inversión de la onda T, o presencia de ondas U37. El paciente puede presentar arritmias cardíacas, desde taquicardia auricular, bradicardia, bloqueo auriculoventricular y extrasístoles ventriculares, hasta taquicardia y fibrilación ventricular, e incluso muerte súbita. Otras manifestaciones clínicas de la hipopotasemia son la aparición de intolerancia a la glucosa, alcalosis metabólica, empeoramiento de la encefalopatía hepática y potenciación de la toxicidad digitálica26.

El magnesio es el segundo catión intracelular más abundante (el más abundante de los cationes divalentes). El 99 % del magnesio corporal total se encuentra a nivel intracelular y se localiza fundamentalmente en el hueso y el músculo. Por ello, lo mismo que ocurre con el fosfato o el potasio, las determinaciones séricas no reflejan adecuadamente el magnesio corporal total o el estado del magnesio en el líquido intracelular. Sólo un 30 % del magnesio ingerido se absorbe. La absorción tiene lugar en la porción proximal del intestino delgado y es independiente de la vitamina D. El 70 % restante se elimina directamente con las heces. La excreción es fundamentalmente renal26. Actúa como cofactor de numerosas enzimas, participando en la regulación de diversas reacciones bioquímicas, como la fosforilación oxidativa.

La hipomagnesemia es frecuente en pacientes críticamente enfermos y se asocia a un incremento de la morbimortalidad. Los valores séricos normales se sitúan entre 1,8 y 2,5 mg/dl (0,65-1 mmol/l). Los pacientes con hipomagnesemia leve-moderada (magnesio sérico de 1-1,5 mg/dl) generalmente permanecen asintomáticos, no así aquellos con hipomagnesemia severa (magnesio sérico < 1 mg/dl). Las manifestaciones clínicas son diversas: disfunción neuromuscular (temblor, parestesias, tetania, hiperreflexia, fasciculaciones, convulsiones, ataxia, nistagmo, vértigo, debilidad muscular, depresión, irritabilidad, cuadros psicóticos, etc.), cambios electrocardiográficos (PR prolongado, ensanchamiento del complejo QRS, QT prolongado, descenso del ST, ondas T picudas o aplanadas), arritmias cardíacas (fibrilación auricular, taquicardia ventricular, torsade de pointes) e incluso la muerte.

Por otra parte, la hipomagnesemia puede favorecer la aparición de hipocalcemia e hipopotasemia, o complicar el tratamiento de trastornos preexistentes. La hipocalcemia inducida por hipomagnesemia es el resultado de alteraciones en la secreción y acción de la PTH sobre las células diana del hueso y el riñón38. También es característica de la hipomagnesemia la resistencia a la vitamina D, relacionada con una anomalía en la 1-α-hidroxilación de la 25(OH)D en el riñón, además de con la resistencia de los tejidos a la 1,25(OH)2D3. La hipopotasemia inducida por hipomagnesemia se debe a una alteración de la actividad Na+/K+-ATPasa, con un incremento en las pérdidas renales de este electrolito.

La tiamina o vitamina B1 es una vitamina hidrosoluble necesaria en el metabolismo de los glúcidos, pues actúa como cofactor de la piruvato deshidrogenasa y de las transcetolasas. El déficit de tiamina provoca un aumento de la concentración de piruvato en sangre, que se transforma en lactato. Esta formación excesiva de lactato lleva a la aparición de acidosis láctica. La ingesta mínima recomendada en adultos es de 1 mg diario. La eficacia de absorción de la vitamina, mediante un mecanismo de transporte activo específico en la porción proximal del intestino delgado, es superior al 80 %. Los depósitos corporales son de unos 30 mg y se deplecionan rápidamente en caso de desnutrición. Las situaciones clínicas que se asocian con mayor frecuencia al déficit de tiamina son el alcoholismo crónico, los síndromes de malabsorción y las náuseas y vómitos del embarazo. La deficiencia de tiamina puede conducir a la aparición de insuficiencia cardíaca, encefalopatía de Wernicke (trastornos oculares, confusión, ataxia y coma) y síndrome de Korsakov (pérdida de memoria a corto plazo y confabulación)2.

La ingesta de carbohidratos aumenta las necesidades de tiamina. Se ha descrito la aparición de encefalopatía de Wernicke en pacientes desnutridos con déficit de tiamina a los que se les administraba NP con un aporte alto de hidratos de carbono39.

En las fases iniciales del SR puede aparecer retención de sodio y expansión del fluido extracelular, con el consiguiente riesgo de descompensación cardíaca40. El riesgo es mayor en los pacientes con desnutrición severa, en relación con la posible atrofia e hipocontractilidad miocárdica.

El tratamiento de la hipofosfatemia depende de la magnitud de ésta, de la presencia o no de síntomas y de la ruta de administración de que dispongamos (enteral o parenteral)1. Algunos autores consideran que no es necesario tratarla excepto que el paciente esté sintomático o el nivel de fosfato sérico sea < 0,3 mmol/l (1 mg/ml)2. En la tabla 4 pueden verse algunas de las presentaciones farmacológicas y su composición, que podemos usar para el tratamiento de la hipofosfatemia, así como de la hipopotasemia e hipomagnesemia.

Los pacientes con hipofosfatemia leve1 o moderada43, asintomáticos y con tracto gastrointestinal funcionante podrían tratarse con fosfato oral, teniendo en cuenta que puede causar diarrea. Aquellos sujetos con déficit severo, sintomáticos, o en los que no se pueda usar el tracto digestivo, recibirán suplementación iv. Las dosis que se recomiendan son empíricas, puesto que los valores séricos de fosfato no se correlacionan con los almacenes corporales totales y no existe forma de predecir la respuesta a la reposición. Esto hace necesario un seguimiento clínico y analítico muy estrecho. Una posible pauta de reposición de fosfato iv sería la administración de 0,08-0,16 mmol/kg de peso cuando el fosfato sérico es de 2,3-2,7 mg/dl; 0,16-0,32 mmol/kg en pacientes con cifras de 1,5-2,2 mg/dl y 0,32-0,64 mmol/kg si el fosfato es < 1,5 mg/dl44. La dosis calculada debe administrarse en 4-6 h, sin sobrepasar una velocidad de 7 mmol de fosfato/h. Está contraindicada la administración de fosfato iv en pacientes con hipercalcemia, por el riesgo de calcificación metastásica, o con hiperpotasemia26. Los efectos secundarios son: hiperfosfatemia, hipocalcemia, tetania, hipotensión, hiperpotasemia, hipernatremia y calcificación metastásica45. Así, algunos autores recomiendan suspender su administración cuando se alcanzan valores séricos de 1-2 mg/dl46; otros, sin embargo, continúan la suplementación hasta que el paciente está asintomático o la concentración de fosfato sérico está en el rango normal.

La suplementación de potasio puede realizarse por vo o iv. Usaremos la ruta iv para tratar a pacientes con déficit severo, sintomáticos, o en los que no puede usarse el tracto digestivo; además, hay que tener en cuenta que el potasio oral puede provocar efectos secundarios gastrointestinales (cólicos, diarrea). Se recomienda administrar inicialmente 1,2-1,5 mEq/kg, aunque en casos de depleción grave puede necesitarse hasta 2,5 mEq/kg47, ajustando las dosis en función de la respuesta clínica y la concentración sérica. El potasio iv no debe administrarse de forma rápida. Se consideran seguras velocidades de administración de 10-20 mEq/h, con un máximo de 40 mEq/h. Si la velocidad es superior a 10 mEq/h se recomienda usar una vía central y realizar monitorización cardíaca simultánea. La concentración de potasio en las soluciones no debe superar los 80 mEq/l cuando se van a infundir por vena periférica y los 120 mEq/l en el caso de vías centrales1.

La hipomagnesemia severa (magnesio < 1 mg/dl) se asocia a un déficit de magnesio corporal total de 1-2 mEq/kg. Los suplementos orales se absorben mal y ocasionan diarrea y molestias gastrointestinales. Debe realizarse tratamiento iv en pacientes sintomáticos o con hipomagnesemia grave. De forma empírica, se recomienda administrar en pacientes asintomáticos con hipomagnesemia leve-moderada 8-32 mEq de magnesio, hasta un máximo de 1 mEq/kg, y en pacientes sintomáticos con hipomagnesemia severa 32-64 mEq de magnesio, hasta un máximo de 1,5 mEq/kg48. La eliminación renal de magnesio es rápida (el 50 % de la dosis iv administrada se elimina en orina) y el equilibrio entre el espacio intra y extravascular se alcanza de forma lenta49, por ello se recomienda infundirlo a velocidad baja y monitorizar las cifras plasmáticas 12-24 h tras la reposición. Habitualmente, las dosis de hasta 6 g de sulfato magnésico (1 g de sulfato magnésico contiene 8 mEq de magnesio) se administran en 6-12 h y en 12-24 h las dosis superiores, sin sobrepasar una velocidad máxima de 1 g de sulfato de magnesio/h y una dosis máxima de 12 g1. Excepcionalmente, en casos de hipomagnesemia severa sintomática pueden llegar a administrarse 32 mEq de magnesio en 4-5 min50.

La reposición de fosfato, potasio y/o magnesio en pacientes diagnosticados de SR, y que además presenten alteración de la función renal, habrá de realizarse de forma cuidadosa. Así, en aquellos con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, creatinina ≥ 2 mg/dl u oligoanuria que no se sometan a terapia renal sustitutiva, se debería administrar inicialmente ≤ 50 % dosis empírica calculada de estos electrolitos1.

El tratamiento del déficit de tiamina y el manejo de la retención de sodio/sobrecarga de fluidos se ha reflejado en el apartado "Prevención".