La hepatotoxicidad es la principal causa de fallo hepático agudo (FHA), siendo un importante tema de seguridad cuando se desarrollan nuevos fármacos. De hecho, es la principal razón de interrupción en el desarrollo de una nueva molécula y de retirada de fármacos del mercado1.

Imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-cinasa BCR-ABL producto de la translocación cromosómica 9;22, cromosoma Philadelphia. Está indicado para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+), síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos (SMD/SMP) asociados con el reordenamiento del gen (PDGFR), síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de FIP1L1-PDGFRα, en tumores de la estroma gastrointestinal (GIST) malignos avanzados y en pacientes con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable. Puede producir numerosos efectos adversos como: náuseas, vómitos, diarrea, exantema cutáneo, fatiga, hemorragia, edema, trastornos en la piel, mucositis, hipertensión, toxicidad cardiaca y hematológica y aumento de transaminasas, entre otros. En torno al 6-12% de los pacientes en tratamiento con imatinib presentan una discreta elevación de transaminasas2, sin embargo se han publicado varios casos de hepatitis aguda y 7 casos de hepatitis fulminante atribuidas a este fármaco1,3-9, con supervivencia en sólo 2 de ellos8,9. Aquí presentamos el tercer caso de hepatitis fulminante por imatinib con supervivencia tras el trasplante hepático.

Mujer de 34 años, diagnosticada de leucemia mieloide crónica (LMC) 8 meses antes, en tratamiento desde entonces con imatinib en dosis de 400mg. Además, la paciente estaba siendo tratada con sulfato de hierro por vía oral y anticonceptivos orales desde hacía un año por dismenorrea. Tras 8 meses de tratamiento con imatinib, la paciente comienza con un cuadro de astenia, náuseas, vómitos, orinas colúricas, heces hipocólicas, de 2 semanas de evolución, por lo que es ingresada y se suspende el imatinib. Al ingreso presenta AST/ALT: 2.247/1859 U/l; LDH: 905 U/l (RN: 135-214); GGT: 46 U/l (RN: 6-42); FA: 254 U/l (RN: 35-104); bilirrubina directa 14,5mg/dl, actividad de protrombina 39,5% y factor V de 27,2 U/dl. La serología viral, autoinmunidad y ecografía abdominal eran normales. A las 2 semanas del ingreso hospitalario desarrolló encefalopatía de grado III/IV. Se realizó biopsia hepática transyugular que descartaba infiltración del parénquima hepático por células de leucemia y se confirmó la sospecha de una necrosis hepática submasiva; se realizó trasplante hepático con buena evolución. El hígado explantado tenía aspecto atrófico (fig. 1) con un peso de 997g.

Figura 1.

Aspecto del hígado explantado.

(0,09MB).

Tras la aplicación del algoritmo de causalidad, la relación fue catalogada como posible. Según los datos facilitados a través de la base de datos española de farmacovigilancia FEDRA, existen 3 comunicaciones de hepatotoxicidad notificadas para imatinib, aunque no se especificaba el tipo de reacción.

Existen diferentes fármacos que pueden causar FHA. Estos agentes causan hepatotoxicidad por diversos mecanismos: interacción con el citocromo P450 (halotano, isoniazida), toxicidad mitocondrial (tetraciclinas, aspirina, amiodarona, ácido valproico, AINE y varios antirretrovirales análogos de nucleósidos [AZT y ddI], daño directo (macrólidos) o lesiones en el conducto biliar (amoxicilina-ácido clavulánico) y reacciones alérgicas10.

La patogenia de la hepatotoxicidad por imatinib no está clara y en algunos casos parecen haber contribuido otros factores, como la reactivación por VHB7 y el uso conjunto con otros fármacos hepatotóxicos como el paracetamol3,4, así como otros fármacos que se metabolizan también por el citocromo P4508. La mayoría de los casos ocurrieron antes del primer año de tratamiento, excepto en el caso de Cross (18 meses). En 3 de los casos se realizó trasplante hepático6,8,9, sobreviviendo 2 de ellos8,9. En uno de ellos se inició tratamiento con nilotinib después del trasplante con buena tolerancia8. En ningún caso excedían la dosis de 400mg al día. Aquí presentamos el tercer caso de hepatitis fulminante por imatinib con supervivencia tras el trasplante hepático.

En nuestro caso el paciente estaba tomando anticonceptivos orales (ACO) concomitantemente con imatinib. Levonergestrol, etinilestradiol, y la ciproterona presente en algunos anticonceptivos, son sustratos del CYP3A4 al igual que el imatinib, por lo que es posible que se produjera una interacción aumentando los valores plasmáticos de imatinib. Las bases de datos consultadas (ficha técnica, drugdex, lexi-comp, y el propio laboratorio) no especifican claramente la interacción y no contraindican su uso, por lo que sería aconsejable el seguimiento de pacientes en tratamiento concomitante con ACO e imatinib por la posibilidad de interacción. A parte de ACO, nuestra paciente estaba siendo tratada con suplementos de hierro. Según ficha técnica no interaccionan con imatinib, ni producen toxicidad hepática como efecto secundario. Existe en la literatura médica un caso en el que el paciente desarrolló hemosiderosis hepática atribuida a la terapia con imatinib. En este caso la paciente no tomaba suplementos de hierro y aunque todavía está por dilucidar el mecanismo que provoca este tipo de hepatitis parece que no se debe a la ingesta de hierro2.

No existen marcadores específicos de diagnóstico de hepatotoxicidad. La mejoría clínica tras la retirada del medicamento parece ser la mejor confirmación de la relación de causalidad. En España, para evaluar la causalidad, es decir, establecer el grado de asociación entre los fármacos sospechosos con una determinada reacción adversa a medicamentos (RAM), se utiliza generalmente el algoritmo Karch-Lasagna modificado11. En nuestro caso, la relación fue catalogada como posible.

En la actualidad no podemos diagnosticar la toxicidad de los fármacos que utilizamos. En un futuro, esperamos que próximo, los polimorfismos genéticos serán de gran ayuda para identificar a estos pacientes susceptibles y evitar la toxicidad. Hasta entonces, debemos realizar una estrecha vigilancia de la función hepática en medicamentos que se sospeche previamente que pueden ser causa de toxicidad hepática y pensar siempre en toxicidad en ausencia de otra enfermedad hepática.