TERAPÉUTICAINTERNACIONAL
TERAPÉUTICA INTERNACIONAL
Información elaborada por CEVIME. Centro AutonómicoVasco de Información de Medicamentos. Vitoria
Sibutramina (Meridia®) KnollPharmaceuticals
Comercializadoen Estados Unidos.
Presentación: cápsulas de 5, 10 y 15 mg.
Sibutramina esun compuesto estructuralmente relacionado con la anfetamina queactúa inhibiendo la recaptación de noradrenalina,serotonina y en menor medida la dopamina, provocando un aumento deestos neurotransmisores en el cerebro.
Ha sido aprobadaen los Estados Unidos para el tratamiento de la obesidad, tantopara la pérdida de peso como para el mantenimiento de lapérdida de peso, en conjunción con una dietahipocalórica. Está recomendada en pacientes obesoscon un índice de masa corporal (IMC) igual o mayor a 30kg/m2o igual o mayor a 27 kg/m2 en presencia de otros factores de riesgo(hipertensión, diabetes, dislipidemia).
El efecto de lasibutramina es atribuible a sus metabolitos animados activosprimario y secundario, y en humanos es debido a un mecanismo doble:por un lado, a la reducción de la ingesta energéticadebido a un aumento de la sensación de la saciedad y, porotro, a la prevención del descenso del gastoenergético subsiguiente a la pérdida de peso(1).
Se absorberápidamente alcanzando la concentración máximaen una o dos horas, sufriendo un extenso efecto de primer paso. Losmetabolitos activos alcanzan la concentración máximaa las tres o cuatro horas, cuando se administra sin alimentos, yseis o siete horas con alimentos. El grado de biodisponibilidad nose altera con la administración de comida. Tanto lasibutramina como sus metabolitos activos se unen fuertemente a lasproteínas plasmáticas. Es metabolizada en elhígado, principalmente por la isoenzima CYP450 (3, 4). Losmetabolitos activos sufren una nueva metabolización porhidroxilación y conjugación que los transforma enmetabolitos inactivos, excretándose por la orina enaproximadamente un 77% de la dosis inicial. No es necesario ajustarla dosis en pacientes con insuficiencia renal, aunque no serecomienda en aquellos pacientes con insuficiencia renal grave, yaque no ha sido estudiada en estos pacientes. Tampoco es necesarioajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepáticaleve o moderada, aunque no deberá administrarse en pacientescon insuficiencia grave (2).
La seguridad yeficacia de la sibutramina ha sido evaluada en diversos ensayosdoble ciego frente a placebo, de los que mencionaremos losmás importantes. Uno de los primeros estudios fue elrealizado por Weintraub et al (3), en el que se compara laadministración de 5 y 20 mg de sibutramina frente a placeboen 60 pacientes con un peso entre 130-180% del peso ideal. Trasocho semanas de tratamiento la pérdida de peso fue de 1,4 kgen el grupo placebo frente a 2,9 y 5 kg en los tratados con 5 y 20mg de sibutramina, respectivamente. Las diferencias fueronestadísticamente significativas con respecto al placeboúnicamente con la dosis de 20 mg.
Entre losestudios más importantes señalar el realizado porBray et al (4), en el que se aleatorizaron 1.047 pacientes obsesosa los que se les administró durante veinticuatro semanas unadosis diaria de distintas cantidades de sibutramina (1, 5, 10, 15,20 ó 30 mg) o placebo. En los 683 (65%) pacientes quecompletaron el estudio, la pérdida de peso era dosisdependiente y las diferencias eran estadísticamentesignificativas frente a placebo en los pacientes tratados con dosisde 5 mg o mayores.
Tambiénla sibutramina fue evaluada en un estudio de doce meses deduración en el que participaron 485 pacientes con un IMCentre 27 y 40 kg/m2. Lospacientes fueron tratados con placebo o con 10 ó 15 mg desibutramina una vez al día, siendo 256 los pacientes quecompletaron los doce meses de terapia. En ambos grupos detratamiento con sibutramina la pérdida de peso, el cambio enel IMC y el porcentaje de cambio del peso en relación alpeso inicial fue mayor que en el grupo placebo. Entre lospacientes, la pérdida de peso al final del estudio fue de1,6 kg con placebo, 3,3 kg con 10 mg de sibutramina y 4,4 kg con15 mg de sibutramina (5, 6).
Finalmente, enotro ensayo doble ciego frente a placebo de doce meses deduración, Apfelbaum et al (7) evaluaron el efecto de lapérdida de peso continuada y/o sostenida de 10 mg desibutramina tras una dieta muy baja en calorías. El 86% delos pacientes tratados con sibutramina perdieron al menos un 5% desu peso inicial frente al 55% de los tratados con placebo. El 55%de los tratados con sibutramina perdieron un 10% o más de supeso frente al 23% del grupo placebo. Además, a los docemeses el 75% de los tratados con sibutramina mantenía latotalidad de la pérdida de peso frente al 42% del grupoplacebo.
Por otra partese han realizado dos ensayos clínicos en los que secomparaba la sibutramina frente a otro agente anorexígeno,la dexfenfluramina; en dichos ensayos ambos agentes mostraron unaeficacia y tolerabilidad similar (8).
Con respecto alos efectos adversos señalar que aparecen en un 5% omás de los pacientes tratados, los más comunes son:sequedad de boca, aumento y disminución del apetito,estreñimiento, dolor de cabeza, vértigo, insomnio,náuseas, irritabilidad y nerviosismo (8). En cuanto a laposibilidad que pueda causar trastornos en las válvulascardíacas, en un estudio comparativo con 210 pacientes desibutramina frente a placebo la aparición de disfuncionesvalvulares cardíacas era baja y similar en ambos grupos:2,3% en el grupo de sibutramina y 2,6% en el de placebo(9).
Los datosreferentes a posibles interacciones indican que la sibutramina nodebe administrarse junto con IMAOs; ambos tratamientosdeberán espaciarse al menos en dos semanas; tampocodeberá administrarse con fármacosserotoninérgicos ante la posibilidad de que se produzca elsíndrome serotoninérgico; no se ha evaluado su usocon otros agentes activadores del SNC, con lo que suadministración conjunta requerirá precaución;no se recomienda su uso con alcohol, y deberá utilizarse concuidado en pacientes tratados con fármacos que aumenten lapresión arterial o el ritmo cardíaco (2).
La dosis inicialde sibutramina recomendada es de 10 mg una vez al día,administrada con o sin comida. Si tras cuatro semanas detratamiento la pérdida de peso no es la adecuada se puedeaumentar la dosis hasta 15 mg al día. Aquellos pacientes queno toleren la dosis de 10 mg pueden ser tratados con 5 mg aldía. No se recomiendan dosis superiores a 15 mg aldía (8).
Para finalizardecir que la sibutramina puede considerarse como un agentefarmacoterapéutico útil en pacientes que claramentecumplan con la definición de obesidad o de sobrepeso confactores de riesgo añadidos. No obstante, seránecesaria una evaluación previa de estos pacientes conrespecto a enfermedad arterial coronaria, insuficienciacardíaca congestiva, arritmias o infarto, estandocontraindicado su uso en estos casos. Debido a que los datos deeficacia están limitados a un año, se recomienda larealización de ensayos clínicos de mayorduración para definir mejor el papelfarmacoterapéutico de la sibutramina en la pérdida depeso y evaluar los posibles efectos adversos a largoplazo.
BIBLIOGRAFÍA
1. Hansen DL,Toubro S, Stock MJ, Macdonald IA, Astrup A. The effect ofsibutramine on energy expenditure and appetite during chronictreatment without dietary restriction. Int J Obes Relat MetabDisord 1999; 23:1016-24.
2. Levien T,Baker DE. Raloxifene and sibutramine. Hosp Pharm1998;33:968-96.
3. Weintraub M,Rubio A, Golik A, Byrne L, Scheinbaum ML. Sibutramine in weightcontrol: a dose ranging, efficacy study. Clin Pharmacol Ther1991;50:330-7.
4. Bray GA,Blacburn GL, Ferguson JM, et al. Sibutramine produces dose-relatedweight loss. Obes Res 1999;7:189-98.
5. Jones SP,Smith IG, Kelly F, Gray JA. Long term weight loss with sibutramine(abstract). Int J Obes 1995;19(Supl 2):41.
6. Jones SP,Heath MJ. Long term weight loss with sibutramine: 5% responders(abstract). Int J Obes 1996;20: 157.
7. Apfelbaum M,Vague P, Ziegler O, Hanotin C, Thomas F, Leutenegger E. Long-termmaintenance of weight loss after a very-low-calorie diet: arandomized blinded trial of the efficacy and tolerability ofsibutramine. Am J Med 1999;106:179-84.
8. Luque CA, ReyJA. Sibutramine: a serotonin-norepinefphrine reuptake-inhibitor forthe treatment of obesity. Ann Pharmacother1999;33:968-78.
9. Bach DS,Rissanen AM, Mendel CM, et al. Absence of cardiac valve dysfunctionin obese patients treated with sibutramine. Obes Res1999;7:363-9.
Trastuzumab(Herceptin®) LaboratorioGenentech
Comercializadoen Estados Unidos.
Presentación: vial de 440 mg de trastuzumab más 30 mlde disolvente.
En el 25-30% delos cánceres de mama metastásicos se ha observado unasobreexpresión de la proteína del receptor 2 delfactor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en lasuperficie de las células cancerosas. En estudiosretrospectivos la sobreexpresión del HER2 ha sido asociada atumores agresivos y de mal pronóstico (1).
El trastuzumabes un anticuerpo monoclonal humano recombinante que se une aldominio extracelular del HER2. Al parecer, la unión deltrastuzumab al HER2 inhibe la proliferación de lascélulas tumorales humanas en las que hay unasobreexpresión de la proteína HER2. Además, eltrastuzumab in vitro estimula la citotoxicidad celulardependiente de anticuerpos en las células cancerosas quesobreexpresan el HER2. Por otra parte, para detectar si existe o nouna sobreexpresión del HER2 en células cancerosasexiste un test inmunohistoquímico que nos permite determinarqué mujeres con cáncer de mama metastásicoserían susceptibles de beneficiarse de un tratamiento contrastuzumab (2).
Laindicación aprobada en EE. UU. por la Food and DrugAdministration (FDA) para el trastuzumab es el tratamiento decáncer de mama metastásico con tumores en los quehaya una sobreexpresión de la proteína HER2, comomonoterapia en pacientes que hayan sido refractarios a algúnrégimen quimioterápico, o en combinación conpaclitaxel en pacientes que no hayan recibido quimioterapiapreviamente (2).
Tras una dosisinicial de 4 mg/kg de trastuzumab intravenoso, y continuando conuna dosis de mantenimiento de 2 mg/kg a la semana, se ha observadouna semivida de eliminación de 5,8 días (intervalo:uno-treinta y dos días). Por otra parte, laadministración concomitante con paclitaxel aumenta lasconcentraciones séricas de trastuzumab, al parecer debido auna disminución de su aclaramiento plasmático.Presenta un volumen de distribución de 44 ml/kg y por elmomento no se conoce su metabolismo ni su vía deeliminación (2, 3).
Existenpublicados dos ensayos clínicos en fase III realizados conel trastuzumab. Cobleigh et al (4) realizaron un ensayoclínico multicéntrico abierto en el que participaron222 mujeres con cáncer de mama metastásico consobreexpresión de la proteína HER2 (estadio 2+ o 3+),refractario a uno o dos regímenes de quimioterapia. Laspacientes recibieron una dosis inicial de 4 mg/kg por víaintravenosa de trastuzumab y posteriormente dosis de mantenimientosemanales de 2 mg/kg. Se observó respuesta completa en ochopacientes (4%) y una respuesta parcial en 26 (12%), considerandorespuesta parcial una regresión superior al 50% en la sumade las medidas de los diámetros de las lesiones. Laduración media de la respuesta y de la supervivencia fue de9,1 y trece meses, respectivamente.
Slamon et al (5)realizaron un ensayo clínico en el que participaron 469mujeres con cáncer de mama metastásico consobreexpresión de la proteína HER2 (estadios 2+ o 3+)y que previamente no habían sido tratadas. Estas pacientesfueron aleatorizadas para recibir quimioterapia o quimioterapiamás trastuzumab. Los regímenes de quimioterapiaconsistían en ciclofosfamida más una antraciclina(doxorrubicina o epirubicina) o paclitaxel. La tasa de respuestageneral (incluyendo respuesta completa o parcial) fue del 45% en elgrupo de quimioterapia más trastuzumab frente al 29% en losque únicamente recibieron quimioterapia (p < 0,001). Eltiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 7,2 y 4,5meses, respectivamente (p < 0,0001). La supervivencia alaño de haber iniciado el ensayo fue del 79% en el grupo dequimioterapia más trastuzumab y del 68% en el grupo de laquimioterapia únicamente (p < 0,01). El efecto deltratamiento fue mayor en los pacientes que recibieron paclitaxelmás trastuzumab.
En general, losefectos adversos se dan con mayor frecuencia cuando el trastuzumabse administra con otros quimioterápicos. Los efectosadversos más significativos son los que ocurren a nivelcardíaco: disnea, edema periférico, arritmia,reducción de la fracción de eyección; ocurrenen el 7% de los pacientes tratados con trastuzumab en monoterapia yen el 28% de los pacientes tratados con trastuzumab yantraciclinas. Insuficiencia cardíaca congestiva se observaen el 5% de los pacientes y puede ser grave. El riesgo de sufrirefectos adversos cardíacos aumenta en pacientes previamenteexpuestos a antraciclinas, en ancianos y en aquellos con enfermedadcardíaca previa. Al igual que ocurre con laadministración de otros anticuerpos monoclonales humanos, seobservan un conjunto de síntomas que comprende fiebre,escalofríos, astenia, dolor, náuseas, vómitosy cefalea en el 40% de los pacientes con la primera infusióny ocasionalmente en infusiones posteriores. Además cabedestacar los siguientes efectos adversos: diarrea (25%),infecciones (20%), anemia (4%) y leucopenia (3%) (1, 2,6).
Laposología recomendada es una dosis inicial de 4 mg/kg detrastuzumab administrado en infusión intravenosa durantenoventa minutos. Posteriormente dosis semanales de 2 mg/kgadministrados en infusión intravenosa durante treintaminutos (si la dosis inicial fue tolerada). Una vez reconstituidoslos viales la solución es estable durante veintiochodías (2). Se estima que el coste de tratar a una mujer de 55kg durante veintitrés semanas con trastuzumab es de 13.575dólares (2.200.000 pesetas) (1).
En resumen, esun fármaco que puede ser útil en el tratamiento demujeres con cáncer de mama metastásico consobreexpresión de la proteína HER2. Sin embargo, sonnecesarios más estudios para determinar qué pacientespueden obtener el mayor beneficio de dicho tratamiento. Al igualque la mayoría de los fármacos utilizados enoncología, sus beneficios son modestos, retrasando unosmeses la progresión de la enfermedad, y su precio muyelevado. Por todo ello se recomienda utilizar únicamente enlos casos que se ajusten a las indicaciones aprobadas por laFDA.
BIBLIOGRAFÍA
1. Trastuzumab ycapecitabina para el cáncer de mama metastásico. MedLett Drugs Ther 1998;40:106-7.
2. Olin BR, ed.Trastuzumab. En: Drug facts and com-parison. St. Louis: Facts andComparisons; 2000.
p. 1959-62.
3. Gelman CR,Rumack BH, Hess AJ, eds. Trastuzumab. Drugdex® System. Micromedex, Inc. Englewood, Colorado;2000.
4. Cobleigh MA,Vogel CL, Tripathy D, Robert MJ, Scholl S, Fehrenbacher L, et al.Multinational study of the efficacy and safety of humanizedanti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressingmetastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy formetastatic disease. J Clin Oncol 1999;17:2639-48.
5. Slamon D,Leyland-Jones B, Shak S, et al. Addition of herceptin (humanizedanti-HER2 antibody) to first line chemotherapy for HER2overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/MBC) markedlyincreases anticancer activity: a randomized multinationalcontrolled phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol1998;17:98.
Valrubicina(Valstar®) MedevaPharmaceuticals
Comercializadoen Estados Unidos.
Presentación: solución para instilaciónvesical, viales de 200 mg/5 ml.
La valrubicinaes un nuevo antineoplásico perteneciente al grupo de lasantraciclinas. Es un análogo semisintético de ladoxorubicina. Penetra en el interior de las célulasinhibiendo la incorporación de nucleósidos a losácidos nucleicos, causando daños en los cromosomas ydeteniendo el ciclo celular en la fase G2. El principal mecanismode acción por el que actúan los metabolitos de lavalrubicina es interfiriendo en la acción de la DNAtopoisomerasa II (1).
En EE. UU. laFood and Drug Administration (FDA) ha aprobado la valrubicina en eltratamiento intravesical del cáncer de vejiga urinariacuando el carcinoma in situ es refractario a la terapiaintravesical con bacilo de Calmette-Guerin (BGC) en pacientes enlos que una cistectomía inmediata estaría asociadacon una elevada morbilidad o mortalidad (1).
Tras laadministración de 800 mg de valrubicina intravesical estefármaco penetra en la pared vesical y las concentraciones devalrubicina en tejido vesical exceden los niveles que causan el 90%de citotoxicidad en células vesicales humanas cultivadas in vitro. Tras un período de retención de doshoras el fármaco se elimina prácticamente alcompleto. Durante las dos horas de retención no pasan aplasma más que cantidades ínfimas del fármaco,del orden de nanogramos (1).
En un ensayoclínico en el que participaron 90 pacientes con carcinoma devejiga in situ refractario a tratamiento con BCGintravesical (el 70% de los pacientes habían recibido por lomenos dos sesiones con BCG y el 30% una sesión de BCG, y porlo menos otra sesión con otro tratamiento) se observóque tras la administración de instilaciones semanales de 800mg de valrubicina durante seis semanas, 16 pacientes (18%)mostraron a los seis meses una respuesta completa al tratamiento(la respuesta fue medida por biopsias de vejiga ycitologías) (2).
Los principalesefectos adversos observados con valrubicina son locales y seresuelven dentro de los primeros siete días, una vez que lainstilación de valrubicina es eliminada de la vejiga. Estosefectos son irritación vesical, aumento de la frecuenciaurinaria, disuria, urgencia urinaria y espasmo vesical. Por otraparte, debido a que la valrubicina no se absorbe, no se hanobservado interacciones con otros medicamentos (3).
Valrubicinaestá contraindicada en personas con hipersensibilidad a lasantraciclinas o al cremophor EL (polioxietilenglicoltriricinoleato), así como en personas con perforaciónde vejiga o en aquellas en las que la integridad de la mucosavesical no esté asegurada, ya que se podría absorberla valrubicina (1).
Laposología es de una instilación vesical de 800 mg devalrubicina reteniendo la solución en la vejiga durante doshoras, una vez por semana, durante seis semanas. La valrubicina secomercializa en viales de 5 ml que contienen 200 mg. Lasolución para instilación vesical se preparaañadiendo al contenido de cuatro viales (800 mg), 55 ml decloruro sódio al 0,9%. A través de un catéterse introduce la solución de valrubicina en la vejiga,reteniendo dicha solución durante dos horas. Tras pasar esetiempo, el paciente debe vaciar su vejiga. Debe instruirse alpaciente para mantener una hidratación adecuada tras eltratamiento para asegurar la eliminación del fármaco(2).
La valrubicinarepresenta una alternativa a la cistectomía en pacientes concarcinoma in situ de vejiga, en los que éste recurreo persiste tras el tratamiento con BCG intravesical. Sin embargo,debido a que la cistectomía puede prevenir metástasisposteriores y disminuir la mortalidad, mientras que el tratamientocon valrubicina intravesical no ha mostrado poseer estos beneficiosse recomienda este tratamiento únicamente para pacientes enlos que una cistectomía inmediata esté contraindicada(4).
BIBLIOGRAFÍA
1. Olin BR, ed.Valrubicin. En: Drugs and comparisons. St. Louis: Facts andComparisons; 2000. p. 1959-62.
2. Prospecto deValstar® valrubicina. En: http//www.fda.org
3. Valrubicin.En: Gelman CR, Rumack BH, Hess AJ, eds. Drugdex® System. Micromedex, Inc. Englewood, Colorado;2000.
4. Valrubicinfor bladder cancer. Med Lett Drugs Ther 1999;41:32.
