El cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico cuya diana específica es el dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que es una glucoproteína transmembrana de la familia tirosina cinasa que se expresa en muchos tejidos del organismo humano y controla la multiplicación y la proliferación celular1,2. Pero en una gran variedad de tumores sólidos el EGFR está sobreexpresado o desregulado, incluyendo cánceres intestinales (65-75%), y esto se correlaciona con un incremento en la metástasis, reducción de la supervivencia y mal pronóstico3. Cetuximab está indicado por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) para el tratamiento de carcinoma de colon metastásico resistente a quimioterapia convencional que exprese EGFR con gen KRAS de tipo natural4 y carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado, en combinación con radioterapia o en combinación con platinos en enfermedad metastásica o recurrente1.

Esta familia de inhibidores del EGFR no incluye en su perfil de toxicidad muchos de los efectos adversos graves que presenta la quimioterapia convencional. No obstante, estos compuestos se asocian con una gran variedad de efectos adversos dermatológicos de alta prevalencia, en particular, el cetuximab. Este receptor también se expresa en la lámina basal de la epidermis donde estimula el crecimiento de la misma, inhibe la diferenciación y acelera la cicatrización de heridas5–10. El bloqueo por parte del anticuerpo en células de la epidermis lleva a reacciones adversas como erupciones acneiformes, alteraciones del cuero cabelludo y crecimiento del pelo, trastornos ungueales y oculares, xerosis y prurito. Los efectos cutáneos presentan una elevada frecuencia de aparición y suponen importantes consecuencias relacionadas con la salud psicosocial y física del paciente. Más del 80% de los pacientes presentan erupción acneiforme y un tercio requiere algún tipo de intervención5. Hasta en un 15% pueden llegar a ser graves. Este efecto aparece en las 3 primeras semanas de tratamiento y es dependiente de la dosis1,5–10. Otras reacciones adversas comunes son diarrea, hipomagnesemia11,12 y aumento de los niveles de las enzimas hepáticas. Otras reacciones más graves, pero no frecuentes, son las reacciones de hipersensibilidad13–15 y la toxicidad pulmonar16.

El objetivo del presente estudio es evaluar la incidencia y el tipo de reacciones cutáneas secundarias al tratamiento con cetuximab y describir el protocolo de tratamiento aplicado.

Estudio retrospectivo de seguridad de enero a diciembre de 2009 en un hospital general de 592 camas. Se seleccionaron todos los pacientes que recibieron cetuximab como segunda o tercera línea de tratamiento de cáncer colorrectal metastásico KRAS natural durante ese período de tiempo. A todos los pacientes se les realizó la detección del estado mutacional del gen KRAS en el propio centro empleando un método validado. Cetuximab se administró mediante perfusión intravenosa una vez por semana. La primera dosis fue de 400mg por m2 y las dosis semanales posteriores fueron de 250mg de cetuximab por m2 de superficie corporal.

Se obtuvo la información mediante consulta en una base de datos Microsoft Office Access 2003 del servicio de farmacia donde se registran las dispensaciones de medicamentos antineoplásicos; una base de datos Microsoft Access 2003 (Pigeo) del servicio de oncología donde se registran los tratamientos administrados y el régimen de visitas de los pacientes a hospital de día y consultas externas de oncología y la revisión de historias clínicas. Se registraron en una hoja de cálculo Excel: datos demográficos, grado, tipo y localización de las reacciones cutáneas y tratamiento recibido, otros efectos adversos cutáneos y si se dieron reacciones infusionales y días desde la administración de cetuximab hasta la aparición de los primeros síntomas/signos del efecto adverso.

La gravedad de las reacciones cutáneas se graduó según la clasificación NCI-CTCAE17 como grado 1: erupción maculosa o papulosa o eritema que afecta menos del 10% de la superficie corporal (SC) sin síntomas asociados, no precisan intervención terapéutica; grado 2: erupción maculosa, papulosa o eritema con prurito u otros síntomas asociados que afecta del 10 al 30% de la SC, implica un impacto psicosocial importante y precisa intervención terapéutica; grado 3: pápulas o pústulas que afectan a más del 30% de la SC que puede o no ir asociado a síntomas como prurito y asociado a sobreinfección local (estando indicado el uso de antibióticos orales) con formación de lesiones o incluso ulceraciones, afectando a la vida diaria del paciente de forma muy importante; y grado 4: dermatitis exfoliativa o ulcerativa: pápulas o pústulas que afectan a cualquier porcentaje de la SC que puede o no ir asociado a síntomas como prurito y asociado a sobreinfección que ha de ser tratada con antibióticos i.v. y con consecuencias incluso mortales.

Las variables cuantitativas estudiadas se expresaron con la mediana (mínimo-máximo) y las categóricas con la frecuencia y el porcentaje.

La realización de este estudio fue aprobada por el Comité Ético de Investigaciones Clínicas del hospital, no considerando necesaria la firma de consentimiento informado por parte de los pacientes por tratarse de un estudio retrospectivo.

En el período de enero a diciembre 2009, recibieron tratamiento con cetuximab 43 pacientes (34 hombres y 9 mujeres) con una mediana de edad de 66,2 años (34-82). Presentaron erupción acneiforme 30 (69,8%), principalmente en cara, nariz, zona perilabial, cuello, espalda y tronco. La mediana de días hasta la aparición de los primeros signos/síntomas fue de siete (4-28), siempre dentro de las cuatro primeras semanas. De estos 30 pacientes que presentaron erupción, 14 presentaron erupción de grado 1 (48,3%), 13 erupción de grado 2 (44,8%) y 3 pacientes presentaron erupción de grado 3 (10,3%).

Todos los pacientes recibieron el mismo tratamiento según protocolo del centro (fig. 1). En caso de exantema suave se pautó un tratamiento tópico que consta principalmente de hidratación abundante y, en caso de aparición de prurito, un antihistamínico. Si aparece acné se aconseja el uso de fosfato de clindamicina al 2% y crema de prednicarbato o solución de hidrocortisona al 1% en caso de inflamación. Si se dan casos de erupciones de grados 2 y 3 es necesario tratar con ciclos cortos de antibioticoterapia oral. Sólo los casos graves (grados 3 o 4) que no conseguían control de los síntomas con el tratamiento estándar, eran derivados a las consultas del servicio de dermatología.

Figura 1.

Tratamiento de la erupción acneiforme basado en la gravedad de la reacción y la sintomatología.

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Con menor frecuencia se presentó: xerosis en 10 pacientes (23,3%) con una mediana de días de aparición de 40 (20-56); fisuras en manos y pies en tres pacientes (7%), que aparecieron tras una mediana de 28 (21-35) días; trastornos ungueales en dos pacientes tras una media de 42 (35-49) días (fig. 2). Los tratamientos aplicados aliviaron considerablemente la sintomatología (fig. 3).

Figura 2.

Patrón de aparición de los efectos adversos de tipo cutáneo, tras inicio de tratamiento con cetuximab.

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Figura 3.

Tratamientos aplicados para aliviar la sintomatología de efectos adversos cutáneos menos frecuentes: xerosis, fisuras y paroniquia.

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Se observaron otras manifestaciones como alteraciones en el crecimiento del pelo: dos pacientes presentaron hipertricosis y un paciente experimentó un gran sobrecrecimiento de las pestañas. Cinco pacientes presentaron conjuntivitis de importancia, llegando incluso a aplazarse el tratamiento en dos de los casos.

Tuvieron lugar tres reacciones infusionales (6,9%) que en dos de los casos fue grave y supuso un cambio de tratamiento a panitumumab. Éste es un anticuerpo monoclonal IgG2 completamente humano, que se une con gran afinidad y especificidad al dominio de fijación al ligando del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

En cuanto al número de interrupciones de tratamiento debidas a reacciones adversas cutáneas o de tipo infusional, se interrumpió cetuximab de forma provisional o permanente en un total de nueve pacientes (20,9%). En siete casos (16,3%) se interrumpió el tratamiento reanudándose la terapia en dosis reducidas tras resolución del cuadro: debido a toxicidad cutánea importante (cinco casos), toxicidad conjuntival (dos casos) y reacción infusional moderada/grave (un caso). En dos casos (4,6%) se interrumpió de forma permanente debido a reacción infusional grave.

La familia anti-EGFR continúa actualmente ampliando su número de aplicaciones clínicas y, por tanto, cada vez toman más importancia sus efectos tóxicos. El tratamiento con cetuximab supone la aparición de efectos adversos cutáneos en más del 80% de los pacientes. La mayor parte de las reacciones cutáneas aparecen durante las primeras 3 semanas de tratamiento y generalmente suelen resolverse sin secuelas con el tiempo tras la interrupción del tratamiento, si se respetan los ajustes de la posología recomendados. Pero estas reacciones cutáneas, aunque no sean de alto riesgo para el paciente y sean reversibles, pueden suponer un gran impacto en su salud física y psicosocial, debido al aspecto estético de las lesiones que causan malestar cosmético. Esto puede afectar negativamente la adherencia a su tratamiento y, por supuesto, su calidad de vida. El manejo adecuado de la toxicidad, por tanto, ayudará a maximizar el beneficio y minimizar los efectos negativos sobre el curso del tratamiento y, por tanto, mejorar de calidad de vida del paciente5,9.

Desde que Busam et al18 describieran por primera vez la toxicidad cutánea secundaria al tratamiento con anti-EGFR, se publican numerosos trabajos19–23 que describen la aparición de casos anecdóticos. Walon et al20 ya proponían en el año 2003 la inclusión del cetuximab en la lista de medicamentos susceptibles de inducir erupción acneiforme a propósito de 2 casos. Posteriores revisiones5–9 evaluaban la incidencia y el tipo de reacciones que se presentan en los pacientes que reciben tratamiento, relacionándolas con una línea de tiempo y con la eficacia del tratamiento. Si revisamos la literatura médica, este exantema cutáneo ha recibido muy diferentes denominaciones: exantema acneiforme, exantema maculopapuloso, exantema acné-like, foliculitis, etc. Lacouture et al7 consideran que el término erupción papulopustulosa es el que da una descripción más precisa, pero quizá sea más común el término erupción o reacción acneiforme6 que es el que hemos empleado para describir la reacción adversa tipo exantema en nuestro estudio y que se debe a la distribución que presenta la reacción en la superficie corporal.

Dentro de nuestro grupo de pacientes en estudio, el 69,8% presentaron erupción acneiforme principalmente en cara, nariz, zona perilabial, cuello, espalda y tronco. La primera semana aparecen trastornos de la sensibilidad, eritema y edema, la segunda semana aparece una erupción papulopustulosa y la tercera semana se forman costras. Este porcentaje de reacciones registradas evidencia la elevada incidencia de toxicidad cutánea que se corresponde con lo encontrado en la literatura médica5–7,10. No ocurre lo mismo con la aparición de fisuras que se dio en un 7% de nuestros pacientes comparado con el 100% de la serie de Busam et al18 o el 60% observado por Roé et al10 y sólo el 5% de nuestros pacientes presentó lesiones en las uñas, frente al 40% objetivado por Busam et al18 o el 30% de la serie de casos de Roé et al10. Esto puede deberse a la infranotificación de eventos cutáneos no exantemáticos en las historias clínicas.

El tiempo hasta la aparición de la sintomatología, se alinea con los tiempos reportados por otros grupos10. En la mayor parte de los casos la intensidad de las reacciones cutáneas se suavizaban tras dosis repetidas del fármaco y los efectos son reversibles tras interrupción del tratamiento. Pero en algunos casos se ha de reducir las dosis, posponer el tratamiento o incluso suspenderlo precozmente debido a toxicidades intolerables. Li et al9 habla de hasta un 10% de interrupciones de tratamiento. En nuestra serie, un 16,3% de los tratamientos se vieron interrumpidos en algún momento de la terapia y en un 4,6% se interrumpió de forma permanente.

Es interesante resaltar el bajo porcentaje de reacciones infusionales comunicadas en nuestro estudio. Lee et al16 analizan el impacto de estas reacciones infusionales en tiempo y costes de personal cuidador debido a su frecuencia de aparición y objetivan este tipo de reacciones en un 32% de los pacientes. Según nuestros datos, sólo 3 (6,9%) presentaron reacciones infusionales durante el tratamiento, pero esto es debido a que sólo se registraron las reacciones infusionales graves y no las de grado leve/moderado.

El protocolo de tratamiento que se utiliza en nuestro centro es similar a lo encontrado en la literatura médica5–10. No hay un tratamiento estandarizado fundamentado en estudios clínicos aleatorizados, sino que hasta ahora las actuaciones se han basado en la práctica clínica. Segaert et al en 2005 presentan un manuscrito en el que se desarrolla un algoritmo de tratamiento de la toxicidad cutánea y en 2007 lo hacen Lacouture et al8. En 2008 se publican los resultados de la reunión de un panel de expertos, de los que se desprenden recomendaciones para el tratamiento de la erupción cutánea en los pacientes que reciben erlonitib23 y en 2009 se publican las guías canadienses de práctica clínica para el manejo del exantema cutáneo secundario a tratamiento con anti-EGFR5. Para el tratamiento de la erupción leve las opciones incluyen tratamiento tópico con corticoides de baja o media potencia, geles de clindamicina al 2% o solución de hidrocortisona al 1%5,8. Algunos autores desaconsejan el uso de corticoides9,24 debido a que son causa conocida de erupción acneiforme. El pimecrolimus se ha empleado con éxito en casos aislados pero un reciente estudio prospectivo no controlado no demostró beneficio clínico25. Otras opciones tópicas que se han utilizado son el peróxido de benzoilo, ácido fusídico, eritromicina, metronidazol6,7 con escasas mejorías. Se utilizan también los retinoides7, aunque hay que valorar la posible exacerbación de una xerosis, por lo que otros grupos no apoyan su utilización al no considerar estas erupciones un acné9,26. Por último, las tetraciclinas orales suponen una buena opción terapéutica19.

Otra posibilidad que se ha estudiado es el buscar estrategias preventivas: el estudio controlado STEPP27 compara la aplicación de tratamiento en el momento de comenzar la terapia o una vez aparezca toxicidad. Fue observada una reducción en un 50% de la incidencia de reacciones moderadas/graves (grado ≥ 2) en la rama que recibía tratamiento preventivo5.

Hay diversas estrategias de tratamiento que se están estudiando actualmente en estudios clínicos. Scope et al, tras realización de un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, proponen que el tratamiento profiláctico con minociclina oral una vez al día, disminuye la aparición de casos moderados/graves, mientras que la aplicación de tazaroteno tópico no supone beneficio clínico alguno en estos pacientes28. Posteriormente se publica un ensayo aleatorizado controlado con placebo y doble ciego, en el que se concluye que el tratamiento con tetraciclina oral dos veces al día no previene el desarrollo de la erupción, pero reduce la aparición de casos graves29. Están en estudio otras opciones de tratamiento, basadas en el mecanismo de aparición de la toxicidad cutánea, como la aplicación de menadiona vía tópica dos veces al día, en prevención o como tratamiento9.

Son necesarios estudios aleatorizados que avalen el tratamiento profiláctico en estos pacientes y que establezcan un tratamiento estandarizado basado en la evidencia.

La principal limitación de este estudio es su carácter retrospectivo, lo que en nuestro caso introduce sesgos de información por la cumplimentación incompleta de las historias clínicas, sobre todo para acontecimientos adversos considerados menos graves o conocidos. Pero proporciona información sobre la toxicidad cutánea de cetuximab en la práctica clínica.

En conclusión, este estudio sobre el perfil de seguridad de cetuximab demuestra que los efectos adversos de tipo cutáneo son muy frecuentes y que presentan un patrón de aparición predecible, en concordancia con lo descrito en otros estudios publicados. Conocer la gran frecuencia de toxicidad cutánea secundaria al tratamiento con cetuximab y el perfil de aparición de la sintomatología nos ayuda a predecir estas manifestaciones cutáneas, monitorizarlas y tratarlas de forma precoz.

En los diferentes consensos se puede leer la importancia de una atención activa por parte de un equipo multidisciplinario hacia estos efectos adversos al tratamiento, por sus importantes consecuencias relacionadas con el cumplimiento terapéutico y, por tanto, la efectividad de la terapia. Es muy importante el seguimiento de estos pacientes, con el objetivo de prevenir los episodios de reducción de dosis o interrupciones del tratamiento. Se debe establecer un algoritmo terapéutico adecuado basado en la gradación del exantema, que limite la incidencia de efectos adversos graves y mejore la tolerancia al tratamiento. Se ha de conseguir un paciente bien informado mediante una buena atención farmacéutica, un rápido reconocimiento de la sintomatología y el tratamiento de las lesiones con la mayor prontitud lo que favorecerá un mayor cumplimiento terapéutico y, en definitiva, una mejora de la calidad de vida del paciente.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.