INTRODUCCION
El objetivo dela terapia antirretroviral es disminuir la morbimortalidad de lospacientes con infección por el VIH a través de lasupresión profunda y duradera de la replicaciónviral. Indinavir es un inhibidor potente de la proteasa del HIV-1 yHIV-2 que ha demostrado eficacia en el tratamiento de lainfección por el VIH cuando se asocia a otrosantirretrovirales (1). La dosis recomendada de indinavir es de 800mg tres veces al día (IND-tid) administrado una hora antes odos horas después de una comida o, como alternativa, conalimentos de escaso contenido graso (2).
Larelación entre la adherencia terapéutica y laefectividad del tratamiento antirretroviral ha sido ampliamentedemostrada (3-5). En un intento de simplificar la posologíade indinavir suponiendo que con ello se mejoraría laadherencia terapéutica, en 1998 se comunicaron los primerosestudios de utilización de indinavir a dosis de 1.200 mg bid(IND-bid) en lugar de 800 mg tid, y como consecuencia seimplantó en la práctica habitual esta nuevaposología (6, 7).
Existe una baseracional para suponer que la administración de dosismás altas de indinavir puede provocar una mayor toxicidad,ya que algunos efectos adversos como la nefrolitiasis secorrelacionan con unos niveles más altos en orina delfármaco y sus metabolitos (8).
El objetivo deeste estudio es valorar si indinavir a dosis de 1.200 mg bid seasocia a mayor riesgo de interrupciones de tratamiento debido atoxicidad que indinavir a dosis de 800 mg tid.
MÉTODO
El estudio sellevó a cabo en un hospital general de un área deMadrid. El hospital cuenta con unidad de consulta de pacientes VIH.La consulta médica dispone de una base de datosinformática de seguimiento de pacientes VIH en la que serecogen rutinariamente datos demográficos, clínicos,inmunológicos y microbiológicos, así comodatos referentes al tratamiento antirretroviral y medicaciónconcomitante que recibe el paciente y otros datos de interésclínico, entre ellos los motivos de cambio demedicación. La medicación antirretroviral se dispensadesde el servicio de farmacia del hospital. La cantidad dispensadacorresponde a un período de tratamiento de un mes. Al finalde este período el paciente vuelve a recogermedicación, quedando esta información registrada enuna base de datos informatizada de dispensación demedicamentos.
Serealizó un estudio de cohortes retrospectivo dedieciséis meses de duración (enero de 1998-abril de1999). Se seleccionaron, a través de la base de datos dedispensación de medicamentos, todos los pacientes queiniciaron tratamiento con indinavir durante el año 1998. Lospacientes se clasificaron en dos cohortes:
-- Pacientes VIHque comenzaron con indinavir a dosis de 800 mg tid.
-- Pacientes VIHque comenzaron con indinavir a dosis de 1.200 mg bid.
El seguimientode los pacientes se realizó hasta abril de 1999 (fecha de laúltima observación). Por tanto, el tiempomínimo de exposición de cada sujeto fue de cuatromeses, salvo que antes se interrumpiera el tratamiento. Seidentificaron todos los pacientes a los que se dejó dedispensar indinavir y se calculó el tiempo departicipación de cada sujeto (tiempo transcurrido desde laprimera dispensación a la última dispensación,añadiendo un mes que correspondía a laduración de tratamiento de la últimadispensación, salvo que antes se produjera un cambio detratamiento, en cuyo caso sólo se contabilizó hastaesa fecha).
A travésde la base de datos de la consulta médica de VIH serecogió la edad, carga viral (CV), CD-4, medicaciónconcomitante al tratamiento antirretroviral, así como lacausa de finalización de tratamiento con indinavir, que seclasificó en:
Fracasoterapéutico
No sealcanzó carga viral (CV) indetectable o se produjo undescenso < 1 log tras inicio de tratamiento, reapariciónde carga viral detectable (> 500-1.000 copias) durantetratamiento, aumento de CV plasmática en al menos 1-2 logcon respecto al valor mínimo alcanzado, descenso de CD4 osignos de progresión clínica. Los datos de CV seconfirmaron a través de dos determinaciones separadas portres meses.
Toxicidad
-- Nefrolitiasisdiagnosticada clínicamente.
-- Intolerancia:náuseas, vómitos, malestar general.
-- Otrastoxicidades.
Desconocido
--Pérdida de seguimiento: pacientes que abandonaron elseguimiento en la consulta y en el servicio de farmacia. Secontrasta que no volvieron al servicio de farmacia a recogermedicación.
-- Abandono detratamiento: pacientes que voluntariamente decidieron no seguirtomando la medicación y se lo comunicaron al médicoresponsable.
Muerte
A travésde la base de dispensación de medicamentos del servicio defarmacia se recogieron datos de adherencia y medicaciónantirretroviral dispensada.
Secalculó la incidencia acumulada de suspensión detratamiento por toxicidad de IND-bid y de IND-tid y la tasa mediade incidencia por intención de tratar. Como medida de riesgose calculó el riesgo relativo de interrupción detratamiento por toxicidad de IND-bid respecto a IND-tid porintención de tratar, así como la razón detasas.
RESULTADOS
Durante 1998iniciaron tratamiento con indinavir un total de 127 pacientes. Deellos, 78 recibieron 800 mg tid y 49 1.200 mg bid. Lascaracterísticas clínicas, inmunológicas yvirológicas de los pacientes, así como lamedicación concomitante que recibían se recoge en latabla 1.
| Tabla 1.Características de los pacientes y medicaciónconcomitante | ||||
| IND-bid (n =49) | IND-tid (n =78) | p | ||
| Edad, años(media) | 30,9 | 32,7 | 0,104 | |
| Carga viral (mediana,log) | 4,8 | 4,6 | 0,330 | |
| CD4/ml (mediana)1 | 298 | 219 | 0,338 | |
| % estadio: | ||||
| -- A | 27,1 | 30,9 | 0,961 | |
| -- B | 37,5 | 38,2 | 0,695 | |
| -- C | 35,4 | 30,9 | 0,352 | |
| Antirretrovirales: | ||||
| -- Lamivudina | 39 | 63 | 0,871 | |
| -- Estavudina | 25 | 40 | 0,977 | |
| -- Didanosina | 16 | 11 | 0,013 | |
| -- Zidovudina | 17 | 38 | 0,121 | |
| -- Zalcitabina | 0 | 3 | 0,165 | |
| -- Nevirapina | 1 | 1 | 0,738 | |
| Otrosmedicamentos: | ||||
| -- Cotrimoxazol | 19 (38,7%) | 33 (42,3%) | 0,694 | |
| -- Dapsona | 1 (2,1%) | 5 (7,4%) | 0,259 | |
| -- Pentamidina | 1 | 1 | 0,738 | |
| Probabilidades calculadas portest de Student y Chi cuadrado. | ||||
En la fecha dela última observación se mantenían entratamiento con IND-tid 37 pacientes (47,4%), mientras que entreaquellos que iniciaron tratamiento con IND-bid se mantenían15 pacientes (30,6% del total). Las causas de interrupcióndel tratamiento se recogen en la tabla2.
| Tabla 2. Causas deinterrupción de tratamiento con indinavir | ||||
| IND-bid (n =49) | IND-tid (n =78) | p (Chicuadrado) | ||
| Interrupciones del tratamiento | 34 (69,4%) | 41 (52,6%) | 0,061 | |
Causas de interrupción del tratamiento: | ||||
| -- Falloterapéutico | 3 (6,1%) | 6 (7,7%) | 0,737 | |
| -- Toxicidad | 16 (32,7%) | 12 (15,4%) | 0,022 | |
| * Nefrolitiasis | 9 (18,4%) | 4 (5,1%) | 0,017 | |
| * Intolerancia gastrointestinal | 6 (12,2%) | 4 (5,1%) | 0,147 | |
| * Otrastoxicidades | 1 (2%) | 4 (5,1%) | 0,384 | |
| -- Desconocido | 14 (28,6%) | 23 (29,5%) | 0,912 | |
| * Abandono | 2 (4,1%) | 6 (7,7%) | 0,415 | |
| * Pérdida de seguimiento | 12 (24,5%) | 17 (21,8%) | 0,725 | |
| -- Muerte | 1 (2%) | -- | 0,205 | |
En el grupo deIND-bid se interrumpe el tratamiento por toxicidad en 16 pacientes(32,7% de los que iniciaron tratamiento), mientras que entre lospacientes que iniciaron tratamiento con IND-tid, un total de 12pacientes interrumpen tratamiento por efectos adversos (15,4%); RR= 2,1 (IC95%: 1,1-4,1).
El tiempo deexposición de los sujetos con IND-bid fue de trescientosdieciséis meses y de los que recibieron IND-tid fue dequinientos ochenta y dos meses, lo que supone una tasa media deincidencia de episodios de toxicidad que requiereninterrupción de tratamiento de 5,1 episodios/100pacientes-mes en el grupo IND-bid frente a 2,1 episodios/100pacientes-mes en el grupo IND-tid RR = 2,5 (IC95%:1,2-5,1).
Los efectosadversos más frecuentes fueron en ambos grupos lanefrolitiasis y la intolerancia digestiva. En ambos casos elporcentaje fue superior en el grupo tratado con IND-bid (18,4%frente al 5,1% de nefrolitiasis y 12,2% frente al 5,1% deintolerancia), aunque sólo en el caso de la nefrolitiasislas diferencias son estadísticamente significativas. Otrosefectos adversos fueron toxicidad cutánea (dos casos en elgrupo de IND-tid), hepatopatía (un caso con IND-tid) y doscasos en los que consta cambio de tratamiento por toxicidad sinespecificar cual (uno en cada grupo).
El porcentaje depacientes que interrumpen la recogida de medicación porcausa desconocida es similar en ambos grupos, resultando lasdiferencias estadísticamente no significativas. En elsupuesto más conservador de que todos los sujetos queinterrumpen tratamiento por causa desconocida fueran en realidadinterrupciones por toxicidad, se mantiene la tendencia a mayortoxicidad asociada a IND-bid, pero los resultados no sonconcluyentes (RR = 1,4; IC95%: 0,98-1,9). Tampoco son concluyenteslos resultados si se asume que las pérdidas fueroninterrupciones por toxicidad únicamente para el grupoIND-tid, aunque la tendencia se invierte (RR = 0,73; IC95%:0,46-1,17).
DISCUSION
En nuestraexperiencia, la toxicidad asociada a indinavir que requirióinterrupción de tratamiento resultó superior condosis de 1.200 mg bid que cuando se administró a dosis de800 mg tid. Estos resultados son coherentes con el mecanismo dealgunos efectos adversos. Así, la nefrolitiasis parece estarrelacionada con concentraciones en orina superiores allímite de solubilidad. El mecanismo de otro tipo detoxicidad como la intolerancia gastrointestinal no estáclaramente establecido, pero pudiera deberse igualmente aconcentraciones elevadas del fármaco, bien a nivel localcomo sistémico.
En los ensayosclínicos con indinavir a dosis de 800 mg tid la incidenciaobservada de nefrolitiasis ha sido de 4-5%, similar a la observadaen este estudio (5,12%).
El porcentajedescrito en los ensayos clínicos de pacientes queexperimentan náuseas y vómitos es bastante superioral que se observa en los pacientes que recibieron indinavir 800 mgtid. Puesto que el estudio sólo recoge aquellos episodios deseveridad alta que requirieron interrupción de tratamiento,no es posible realizar la comparación. Probablemente elporcentaje de pacientes que experimentaron algún episodiogastrointestinal fue superior.
El estudiopresenta limitaciones. En primer lugar no hayaleatorización. Sin embargo, los dos grupos de tratamientoson similares en las características virológicas,clínicas e inmunológicas. Lo ideal hubiera sidoefectuar una distribución de los pacientes siguiendo laclasificación del CDC de 1993. Sin embargo, el tamañode la muestra de nuestro estudio es un factor limitante para larealización de un análisis estadístico si sehubieran clasificado así los pacientes. La exposicióna otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos como elcotrimoxazol es similar en ambas ramas de tratamiento.
Únicamente se observaron diferencias en el porcentaje depacientes expuestos a didanosina, que fue superior en el grupo querecibió indinavir en dos tomas/día. Los efectosadversos gastrointestinales están descritos con todos losantirretrovirales, aunque no se conoce el riesgo relativo de cadauno de ellos. Sin embargo, la nefrotoxicidad es unacaracterística de indinavir. Sólo se ha encontrado enla literatura científica un caso de nefrotoxicidad consíndrome de Fanconi que se asoció a tratamiento condidanosina (9). En nuestro estudio, en todos los casos, losepisodios de nefrolitiasis se resolvieron al interrumpir eltratamiento con indinavir aun manteniendo el tratamiento condidanosina, lo que descarta la posible litiasis por hiperuricemia.Por tanto, parece poco probable que la mayor exposición adidanosina haya podido influir en el resultado.
Por otro lado,se trata de un análisis retrospectivo, por lo que esimposible conocer si los pacientes seguían lasrecomendaciones hídricas para la prevención denefrolitiasis asociada a indinavir. Sin embargo, tanto desde launidad de infecciosas como desde el servicio de farmacia lapráctica habitual es informar a los pacientes de lasreacciones adversas más frecuentes y de la forma deevitarlas. Aun suponiendo que los pacientes que desarrollannefrolitiasis no hayan ingerido la cantidad recomendada delíquidos, esta indisciplina reflejaría lapráctica habitual. Teniendo en cuenta el mecanismo deproducción de la nefrolitiasis asociada a indinavir, esposible que cuando los pacientes no cumplen las recomendaciones dehidratación el riesgo de nefrolitiasis sea superior condosis de 1.200 mg bid. Tampoco se ha controlado la dieta comofactor de riesgo para el desarrollo de nefrolitiasis. No obstante,la naturaleza unicéntrica del estudio con lainclusión de pacientes pertenecientes a un áreageográfica muy limitada no hace sospechar grandesdiferencias entre las dos cohortes.
Igualmente,aunque el análisis retrospectivo no permite una vigilanciaintensiva de la adherencia terapéutica, de acuerdo con losdatos de dispensación y calculando la relación entrelas dosis dispensadas y las dosis necesarias durante elperíodo de seguimiento, la adherencia resultó similaren ambos grupos (92,4% con IND-bid frente al 90,6% conIND-tid).
Finalmente, elporcentaje de pérdidas es elevado. Por tratarse de unapoblación con situaciones sociales difíciles quereciben tratamientos complejos es difícil realizar estudiosno experimentales que no tengan esta limitación. En losensayos clínicos hay una selección de pacientescolaboradores que son los que aceptan participar en el estudio.Además se produce una monitorización estrecha de lossujetos del ensayo que es poco reproducible en la prácticaasistencial. Esta limitación está presente en otrosestudios no experimentales. Así, Sulkowski et al (10) en unestudio de cohortes prospectivo para evaluar la hepatotoxicidad deinhibidores de la proteasa, de 381 pacientes que cumplen criteriosde inclusión sólo puede evaluar 298 (22% depérdidas, a las que habría que añadir 25muertos). En nuestro estudio el porcentaje de pérdidas essimilar en ambos grupos, sin que existan diferencias significativasentre ambos. Únicamente se obtiene una estimación delriesgo superior para la pauta IND-tid cuando se asume que laspérdidas en este rama son debidas a toxicidad, no asílas de bid. En cualquier caso los resultados de esteanálisis no son concluyentes (RR = 0,73; IC85%:0,46-1,17).
Finalmente nohay que olvidar que la administración de dosis de indinavirde 1.200 mg bid no se sostiene en base a criterios de eficacia. Laposología de indinavir avalada por ensayos clínicosaleatorizados, controlados y publicados es de 800 mg tid.Además, recientemente, Merck realizó un estudioaleatorizado en el que la pauta de indinavir 1.200 mg bidresultó menos eficaz que la administración de 800 mgtid (11). La existencia de una posología, IND-tid, que hademostrado un beneficio claro para los pacientes VIH, obligaba aconsiderar la posología bid, menos validada, comotratamiento de segunda línea en pacientes que nocumplían la pauta de 800 mg tid en un intento de aumentar laadherencia. Sin embargo, los resultados de este estudio ponen enduda la utilidad de esta medida. Puesto que la toxicidad de lostratamientos es un factor que influye en el cumplimientoterapéutico, ni siquiera desde un punto de vistateórico se puede afirmar que IND-bid sea una pauta de mejoradherencia que IND-tid.
En resumen, yasumiendo las limitaciones del estudio realizado, nuestrosresultados de este estudio proporcionan informaciónadicional en contra de la utilización de indinavir a dosisde 1.200 mg bid. La hipótesis de que este régimenpueda ser útil en pacientes poco cumplidores puede sererrónea, ya que esta pauta se asocia a mayor númerode interrupciones de tratamiento debido a toxicidad.
