El tratamiento de pacientes en estado crítico supone atender las afecciones potencialmente letales y reducir su riesgo; además, los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI) pueden presentar comorbilidades ya existentes1,2. Debido a las tendencias demográficas mundiales, una mayoría de los pacientes ingresados en la UCI son mayores de 60 años3. La asistencia clínica a estos pacientes debe tener en cuenta los cambios fisiológicos relacionados con la edad y que afectan a la farmacocinética y a la farmacodinámica, así como los problemas de salud crónicos y la polifarmacia2.

En la población de edad más avanzada, la selección cuidadosa de los medicamentos es crucial para prevenir problemas farmacoterapéuticos. Debido al riesgo de medicamentos potencialmente inadecuados (MPI) para las personas mayores, la UCI requiere una prescripción meticulosa4. Las revisiones de expertos y el consenso han llevado al desarrollo de herramientas como las listas de MPI, las escalas de carga anticolinérgica (p. ej. ACB, Anticholinergic Cognitive Burden) y las herramientas tipo triggers para las reacciones adversas a medicamentos (RAM). El análisis de la causalidad y de las bases de datos de interacciones farmacológicas (IF) también ayuda a evaluar la farmacoterapia y a promover la seguridad de la medicación en las personas mayores.

Los criterios de Beers y STOPP/START (Screening Tool of Older Persons' Prescriptions/Screening Tool to Alert to Right Treatment) son las listas MPI más importantes y mejor establecidas5,6. La escala ACB (Anticholinergic Cognitive Burden) estima el carga anticolinérgica (CA) de los medicamentos y ayuda a evaluar los efectos cognitivos en los pacientes mayores, que son más susceptibles de padecer RAM graves debido al bloqueo de la acción de la acetilcolina en el sistema nervioso central (SNC)7.

La identificación de las RAM en pacientes mayores en estado crítico es un verdadero reto debido a las diversas opciones de tratamiento farmacoterapéutico. La evaluación de la causalidad es esencial para confirmar el episodio y descartar procesos patológicos o acontecimientos adversos relacionados con el estado fisiológico. Establecer un mayor acuerdo sobre los vínculos causales de las RAM refuerza la hipótesis sobre el uso de la medicación y las reacciones adversas, lo que ayuda a optimizar el tratamiento y a reducir el tiempo de hospitalización, las recurrencias y las complicaciones iatrogénicas8.

La detección de las IF es crucial en la farmacoterapia de pacientes mayores críticamente enfermos. El uso de medicamentos, alimentos o diluyentes concomitantes puede alterar el efecto de los fármacos, y potencialmente amplificar o reducir su acción farmacológica8. El objetivo de este estudio es evaluar la farmacoterapia y el posible desarrollo de RAM en pacientes mayores ingresados en una UCI.

Se trata de un estudio de cohortes realizado en la UCI de adultos del Hospital das Clínicas de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (HCFMRP-USP), Brasil. Durante el periodo de estudio, el hospital contaba con 727 camas, 9 de las cuales pertenecen a la UCI de adultos (≥18 años). El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en la Investigación de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto, Universidad de São Paulo (CAAE 44000715.6.0000.5403).

Los pacientes incluidos fueron aquellos con edad mayor de 60 años y hospitalizados en la UCI durante más de 48&#¿;h entre septiembre de 2016 y septiembre de 2017. Se excluyeron los individuos cuyo análisis sobre la causalidad de las RAM se clasificó como condicional o dudosa. La muestra se seleccionó por conveniencia, ya que los participantes se eligieron en función de la accesibilidad y disponibilidad para el estudio, facilitando así la recopilación de datos. Los participantes que experimentaron posibles RAM durante el estudio fueron asignados al grupo «expuestos», mientras que los que no lo hicieron fueron clasificados como «no expuestos». La muestra de conveniencia fue seleccionada por el farmacéutico clínico y primer autor, Fabiana Angelo Marques Carizio. Se evaluó diariamente la farmacoterapia prescrita, y se tuvo en cuenta la aparición de RAM, los errores de medicación, el uso de MPI y las IF.

Para asegurar la calidad de los datos recogidos, se utilizaron 2 herramientas de evaluación de los posibles errores de medicación: Micromedex® Solutions y Drug Interactions Checker Drugs.com®. Estas herramientas se eligieron por su facilidad de uso, su alcance y las puntuaciones de calidad pertinentes. La magnitud de los errores de medicación se clasificó como contraindicado, grave, moderado o leve. En el análisis solo se tuvieron en cuenta las interacciones contraindicadas y las de mayor importancia clínica, ya que ambas tienen mayor probabilidad de presentar relevancia clínica. Los criterios utilizados para la clasificación se basaron en las bases de datos consultadas9,10.

Los MPI se evaluaron mediante los criterios de Beers y los STOPP/START. Los criterios de Beers de 20195 clasifican los medicamentos en 5 grupos, en función de su adecuación para los pacientes mayores. La categoría 1 contiene los MPI, mientras que la categoría 2 comprende los medicamentos que dependen de la enfermedad subyacente. La categoría 3 enumera los medicamentos que requieren precaución, mientras que la categoría 4 incluye medicamentos con interacciones perjudiciales. Por último, la categoría 5 incluye medicamentos que requieren ajustes de la dosis dependiente de la función renal.

Los criterios STOPP/START se desarrollaron para detectar las prescripciones de las personas mayores, incluidos los MPI (STOPP) y las posibles omisiones de fármacos que son importantes para un tratamiento adecuado (START). Incluyen un total de 114 criterios: 80 para STOPP y 34 para START6. En este estudio solo se utilizaron los criterios STOPP, divididos en secciones A-M según los sistemas fisiológicos o las clases terapéuticas.

La escala ACB se utilizó para clasificar los medicamentos en 3 categorías, según su efecto anticolinérgico: mínimo (puntuación 1), moderado (puntuación 2) e intenso (puntuación 3). Se considera clínicamente significativa cuando la suma de las puntuaciones de todos los medicamentos prescritos es 3 o superior11. A efectos de este estudio, se consideró la puntuación más alta obtenida por el participante durante el periodo de seguimiento de la investigación.

Se seleccionaron un total de 28 factores desencadenantes, basados en la herramienta tipo trigger del IHI (Institute for Healthcare Improvement) para medir reacciones adversas12, y otras herramientas tipo triggers para la búsqueda activa de RAM (tabla 1). Dichos triggers se complementaron mediante la consulta de los medicamentos estandarizados, la analítica de laboratorio y los protocolos UCI del HCFMRP-USP. Los factores desencadenantes se identificaron en las prescripciones médicas, las pruebas de laboratorio y la evolución clínica, de acuerdo con la historia clínica del paciente y se utilizaron para la búsqueda activa de disfunciones relacionadas con la medicación. También se emplearon las herramientas triggers de Rozich, Haraden y Resar13.

La evaluación de la causalidad se realizó con la ayuda del algoritmo de Naranjo (NARANJO), el sistema de evaluación de la causalidad de la OMS-UMC y la herramienta LCAT (Liverpool ADR Causality Assessment Tool). En caso de diferencias entre las evaluaciones, se consideró correspondencia cuando al menos 2 de ellos presentaban concordancia en el coeficiente Kappa de Cohen, según la propuesta de calidad de la clasificación de Landis y Koch (tabla complementaria 1) Además, las RAM se clasificaron según los criterios propuestos por Rawlins y Thompson, que las agrupan en tipos de reacciones según su mecanismo de acción14. La valoración de la gravedad de las RAM se realizó según la propuesta adaptada del NCCMERP (National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention) de los Estados Unidos15.

Las asociaciones entre las variables cualitativas se verificaron mediante el test exacto de Fisher. La asociación lineal entre 2 variables cuantitativas se determinó mediante el coeficiente de correlación de Pearson (r). Para verificar la diferencia entre las medias, se utilizaron la prueba t de Student y la prueba de Mann–Whitney. El nivel de significación (α) se estableció en 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences® SPSS Inc., versión 17.1.0).

La muestra de este estudio fue de 41 pacientes. De ellos, 21 (51,2%) eran varones y la edad media de los pacientes mayores era de 66,8 años (±5,2). Antes del ingreso en la UCI, el 41,5% (n&#¿;=&#¿;17) ya había estado hospitalizado durante más de 14 días, y el ingreso del 85% (n = 35) no era planificado (no se había programado con un mínimo de 12&#¿;h de antelación). Mediante una estrategia de herramientas tipo triggers, el uso de 22 factores desencadenantes ayudó a identificar 15 posibles RAM, que afectaron a 11 (26,8%) pacientes y, en consecuencia, fueron asignados al grupo «expuestos». Por otra parte, el 73,2% de la muestra (30 pacientes mayores) no manifestaron ninguna RAM y constituyeron el grupo «no expuesto».

En la evaluación de la concordancia entre los algoritmos para evaluar la causalidad de las RAM, el OMS-UMC y el LCAT obtuvieron una concordancia moderada (Kappa&#¿;=&#¿;0,43). La concordancia entre NARANJO y LCAT resultó mínima, seguida de NARANJO y OMS-UMC que mostraron una concordancia moderada, con valores Kappa de 0,17 y 0,43, respectivamente.

Teniendo en cuenta la evaluación de causalidad y considerando la concordancia entre al menos 2 algoritmos, las 15 sospechas de RAM se clasificaron como definitiva en un caso (n&#¿;=&#¿;1), como probable en 3 (n&#¿;=&#¿;3) y como posible en los 11 restantes (n&#¿;=&#¿;11) (tabla 2). Respecto a la prevalencia de RAM según el mecanismo de acción, se identificó un tipo A (aumentadas/relacionadas con la dosis) (80%, n&#¿;=&#¿;12); un mecanismo tipo C (crónicas/relacionadas con la dosis y el tiempo) y 2 casos no se clasificaron. Las RAM relacionadas con el uso de linezolid no se podían clasificar por tipo, ya que no existía una relación con el mecanismo de acción y se describieron como reacciones por uso prolongado. El linezolid se utilizó dentro de las dosis recomendadas (600&#¿;mg cada 12&#¿;h), durante un periodo inferior al recomendado para el tratamiento (duración del tratamiento entre 2 y 8 días, con una duración recomendada de 10–14 días) y sin ningún efecto acumulativo, lo que impide establecer una relación causal. En la evaluación de la severidad de las RAM, el 66,7% (n&#¿;=&#¿;10) se clasificaron en la categoría E (contribuyeron o provocaron un daño temporal al paciente y requirieron intervención), mientras que las 5 restantes pertenecían a la categoría F (contribuyeron o provocaron un daño temporal al paciente y requirieron hospitalización inicial o prolongada). No se identificaron daños permanentes ni medidas de soporte vital, ni se produjo ninguna muerte como consecuencia de las RAM.

En cuanto a la evaluación realizada con los criterios STOPP (tabla 3), los pacientes de mayor edad utilizaban una media de 3,3 (±1,6) MPI, en un intervalo que oscilaba entre 1 y 9 medicamentos. Según los criterios de Beers (tabla complementaria 2), los pacientes utilizaban una media de 3,1 (±1,4) MPI, con un intervalo que oscilaba entre 1 y 8 fármacos. Cabe destacar que, en ambos análisis realizados, solo un paciente no presentaba prescripción de un MPI.

Solo un paciente no tomaba medicamentos con propiedades anticolinérgicas. La puntuación media estimada de la escala ACB fue de 3,0 (±1,8), y el 53,6% (n&#¿;=&#¿;22) tenía una puntuación clínicamente relevante (escala ACB mayor que 3). Entre los fármacos con propiedades anticolinérgicas (tabla complementaria 3), el fentanilo fue el más prescrito (24,8%), seguido de la furosemida (14,5%) y la hidrocortisona (14,5%).

Se identificaron un total de 672 IF clasificadas como severas, que afectaron al 97,5% (n&#¿;=&#¿;40) de los pacientes mayores, con una media de IF por paciente de 16,8 (± 9,5) durante su hospitalización en la UCI. El estudio reveló varias IF que incluían combinaciones terapéuticas habituales en la UCI y que conducen a la exacerbación de la depresión del SNC como el uso de opioides y benzodiacepinas, y la interacción entre fentanilo y midazolam resultó la más prevalente9,10 (tabla complementaria 4). El fentanilo fue el fármaco con mayor número de IF identificadas, y estaba presente en el 27% de las interacciones notificadas (n&#¿;=&#¿;181). Además, las IF en las que uno de los fármacos pertenece a los opioides ocupan los 3 primeros puestos en las interacciones más detectadas, posiblemente debido a su uso generalizado en el tratamiento del dolor. Se observó que el número de medicamentos utilizados durante la hospitalización en la UCI y el número de IF se asociaba con la aparición de RAM (tabla 4).

Se obtuvieron indicios de que los pacientes que desarrollaron RAM presentaban tiempos de hospitalización más prolongados (diferencia media&#¿;=&#¿;5,21 días; IC, 95%&#¿;=&#¿;2,32-8,10, p&#¿;<&#¿;0,001). No se encontraron indicios de que los pacientes que fallecieron estuvieran expuestos a más episodios de RAM respecto a aquellos que fueron enviados a planta o a cuidados paliativos. Aunque el presente estudio no encontró una asociación entre el uso de MPI y la aparición de RAM (tabla 4), entre los medicamentos clasificados como MPI según los criterios de Beers, 3 fueron responsables de RAM (lorazepam, quetiapina y risperidona). En la evaluación con los criterios STOPP, 3 situaciones condujeron a la aparición de RAM: duplicidad por clase de medicamento (tramadol y metadona); uso de furosemida; y uso de 2 o más medicamentos con propiedades anticolinérgicas (quetiapina y risperidona).

La prevalencia estimada de las RAM en otras publicaciones científicas y según las herramientas triggers se sitúa entre el 10,7 y el 16,5%, y la mayoría de las reacciones se clasificaron como causadas probable o posiblemente por un medicamento16–18. Estos datos corroboran nuestros hallazgos, y es importante destacar que la investigación se realizó en el contexto específico de los cuidados intensivos, en el que se recomienda utilizar más de una herramienta para determinar la causalidad19; además, la población presentaba unas características (personas mayores hospitalizadas) que limitaban el tamaño de la muestra. Por lo tanto, estos aspectos justifican la baja prevalencia de factores desencadenantes que detectaron posibles RAM.

Varallo et al.16, observaron algunos factores de confusión que pueden interferir a la hora de identificar sospecha de RAM mediante las herramientas triggers. Estos factores de confusión están relacionados con las condiciones clínicas de los pacientes (por ejemplo, insuficiencia renal o hepática y deterioro del estado general de la salud) e implican directamente una atribución causal, lo que permite sobreestimar o subestimar las RAM. Por lo tanto, para confirmar la sospecha de una reacción adversa debida a un medicamento, deben utilizarse, de forma simultánea, herramientas triggers y de causalidad de las RAM16. Esto concuerda con nuestros hallazgos, en los que la mayoría de los factores desencadenantes identificados se asociaron con la aparición de enfermedades en los pacientes, y la evaluación de la causalidad del evento, proporcionó orientación para su gestión.

En varios estudios de investigación realizados en hospitales, el uso de antihistamínicos y antieméticos también se encontraba entre los factores detonantes más notificados17,18,20. También destacaron la interrupción brusca del uso de un medicamento, la sedación excesiva (letargo y caídas) y la elevación de la creatinina sérica16,18,20. Según Pandya et al.17 los efectos adversos detectados con mayor prevalencia eran los trastornos gastrointestinales (21%) y los trastornos cardíacos (19,3%), seguidos de las reacciones cutáneas (17,7%). En el presente estudio, las posibles RAM se manifestaron como problemas gastrointestinales y trastornos de los sistemas nervioso circulatorio o linfático.

La evaluación de la CA con la escala ACB en la farmacoterapia de personas mayores es una práctica conocida para identificar posibles RAM que puedan comprometer la evolución cognitiva y física de estos pacientes y, además, este tipo de monitorización puede contribuir a conocer con antelación el riesgo de aparición de la RAM8. En el estudio realizado por Wolters et al.21, en el que también se evaluaron pacientes de UCI, el fentanilo fue uno de los fármacos con mayor CA administrada a pacientes en cuanto a número de días, también destacaron la morfina y el midazolam. Estos datos son similares a nuestros resultados, además de coincidir en el perfil de los pacientes del estudio, caracterizados por la necesidad de analgesia y sedación. Sin embargo, hay que tener en cuenta que no existe consenso respecto a la CA como un factor de riesgo de las RAM en el contexto de la UCI, ya que la vulnerabilidad fisiológica de los pacientes críticos aumenta su exposición a factores nocivos22. Por lo tanto, en teoría, los individuos que presentan situaciones fisiológicas de vulnerabilidad, como aquellas que alteran la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, pueden presentar un mayor riesgo de desarrollar RAM ante una CA elevada y necesitan mayor vigilancia respecto al tratamiento con agentes anticolinérgicos.

Según los criterios de Beers y STOPP, las benzodiacepinas y los diuréticos son las clases de MPI más habituales en las unidades hospitalarias, incluidas aquellas que prestan cuidados intensivos23. Otros entornos apuntan también a la aspirina, a los antiinflamatorios no esteroideos, los agentes antiplaquetarios/anticoagulantes y los inhibidores de la bomba de protones (IBP) como medicamentos potencialmente inadecuados más habituales 24,25. En nuestra investigación, el omeprazol también fue uno de los MPI más detectado por los instrumentos. Sin embargo, en nuestra muestra, y de forma similar a los demás estudios, destacaron la insulina (de acción rápida) y la amiodarona. No obstante, aunque sean medicamentos inadecuados para su uso en la población anciana, se debe tener en cuenta que a veces no se dispone de una terapia alternativa, como en el caso de la insulina y de los inhibidores de la bomba de protones. En algunos casos, otras clases de medicamentos pueden no estar disponibles debido a su elevado coste.

Por lo tanto, se necesitan medidas para el manejo del uso de MPI, tales como administrar la medicación en la dosis terapéutica más baja posible, ajustada de acuerdo con la funciones renal y hepática, y realizar un manejo cauteloso con un uso restringido al control de la situación aguda que lo requiera26. Las estrategias de prevención mediante la revisión de la prescripción y la comunicación multidisciplinar son otras herramientas necesarias, y eso incluye la posibilidad de poner en práctica la desprescripción. Como estrategia preventiva, se debe considerar el riesgo-beneficio del uso de los MPI y, tan pronto como desparezca la necesidad de su uso, se debe realizar la desprescripción: por ejemplo, en casos en los que la extubación ha sido exitosa o no existen riesgos de úlceras por estrés.

En cuanto a las RAM, los pacientes críticos se caracterizan por el uso de fármacos que causan asociaciones que implican a los anticoagulantes/antiagregantes plaquetarios, antimicrobianos y anticonvulsivos27,28. También es evidente que los medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso están relacionados con más del 50% de las RAM en este segmento de población28. Esto también está en consonancia con las particularidades de nuestra muestra y la farmacoterapia recomendada para las afecciones de esta población: es habitual que los pacientes en la UCI presenten ansiedad, agitación y dolor y, por lo tanto, que se utilicen mucho los analgésicos y sedantes.

Un estudio multicéntrico mostró que el valor medio de las posibles RAM en la UCI era de 70,1/1.000 administraciones de fármaco, y se reducía a 31,0/1.000 administraciones cuando solo se consideraban las posibles RAM con relevancia clínica29. Algunas estrategias para reducir las RAM pueden ser: evitar las combinaciones de fármacos de alto riesgo, aumentar la monitorización del paciente cuando no sea posible evitarlo y aumentar las alertas en caso de relevancia clínica30. Además, los sistemas de apoyo para la toma de decisiones clínicas deberían limitarse a las alertas de posibles RAM con relevancia clínica y así evitar la fatiga por alertas del equipo sanitario29,30.

Nuestros hallazgos demuestran una asociación entre la aparición de RAM en la UCI y la polifarmacia. La polifarmacia, inherente a los cuidados intensivos, constituye una situación de riesgo, también en sí misma, para la aparición de acontecimientos adversos, como los errores de medicación y las RAM. Además, la aparición de posibles RAM es elevada en el ámbito de la UCI y, además de la vulnerabilidad individual de cada paciente, pueden contribuir a las mismas la polifarmacia y situaciones en las que el resultado clínico de la RAM es deseable (por ejemplo, aumentar la sedación). Por lo tanto, es necesario dirigir los esfuerzos del equipo multidisciplinar hacia acciones que garanticen la seguridad del paciente, con la ejecución de estrategias que aseguren el uso racional de los medicamentos.

El uso de herramientas específicas para identificar la posibilidad de aparición de RAM en la población anciana, y concretamente en pacientes ancianos críticamente enfermos, ayuda a la detección y prevención de importantes problemas farmacoterapéuticos.

El proyecto de investigación fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (CAAE 44000715.6.0000.5403).

Este estudio fue financiado en parte por el CAPES-Código de Financiación 001. Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq, Brasil).

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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