La combinación de oxaliplatino con 5-fluorouracilo (5-FU) en infusión continua forma parte de la primera línea del tratamiento estándar del cáncer colorrectal metastásico (CCRm), asociados o no a un anticuerpo monoclonal1,2.

El esquema FOLFOX (folínico+fluorouracilo+oxaliplatino), abreviatura con la que se conoce a dicha combinación, está formado por oxaliplatino asociado a 5-FU, administrado en bolo y en infusión continua, junto con el ácido folínico. El ácido folínico se utiliza en la modulación bioquímica de 5-FU, aumentando su actividad citotóxica. Asimismo, la administración del 5-FU en infusión continua aumenta la eficacia de 5-FU administrado en bolo, alargando su vida media al prolongar el tiempo de perfusión. La combinación de ambas estrategias ha permitido aumentar la eficacia de 5-FU3.

Hay distintos regímenes FOLFOX, que se diferencian en las dosis y formas de administración de sus componentes4. Actualmente, el esquema FOLFOX-6 es la combinación de referencia en el tratamiento de primera línea del CCRm2. Está formado por oxaliplatino 85 mg/m2, administrado el día 1, con 5-FU a dosis de 400 mg/m2 en forma de bolo y modulado con ácido folínico 400 mg/m2, seguido de 2.400 mg/m2 en infusión continua de 48 horas, cada 2 semanas.

Pero la adición de ácido folínico y la combinación de administración de 5-FU en bolo con infusión continua no solo han aumentado la eficacia del esquema FOLFOX, sino también su toxicidad5. Se trata de un tratamiento intensivo cuyos principales efectos tóxicos, la neuropatía periférica sensorial, la neutropenia y la diarrea, pueden limitar su uso. Si bien la neuropatía sensorial es una reacción adversa asociada a oxaliplatino, la neutropenia y diarrea están principalmente relacionadas con 5-FU6. En el estudio MOSAIC, la frecuencia de aparición de neutropenia y diarrea grado 3/4 con el esquema FOLFOX fue 41 y 11%, respectivamente7. En otros estudios fase III en primera línea de CCRm las cifras fueron similares8–10.

Por este motivo se han realizado diferentes estudios buscando combinaciones de oxaliplatino con distintas formas de administración de 5-FU, que reduzcan al máximo la toxicidad del esquema sin comprometer la eficacia. En este sentido, el grupo español de tratamiento de los tumores digestivos ha desarrollado una extensa línea de investigación con esquemas combinados, que prescinden del bolo de 5-FU y/o de la modulación con ácido folínico11. Uno de los esquemas estudiados está formado por oxaliplatino 85 mg/m2, administrado el día 1, seguido de 5-FU a dosis de 2.500 mg/m2 administrado en infusión continua de 48 horas, cada 2 semanas (TTD). Con este esquema, la frecuencia de aparición de neutropenia y diarrea grado 3/4 fue 16 y 11%, respectivamente11. En otro estudio del mismo grupo que emplea otras dosis de 5-FU sin bolo ni modulación, la neutropenia y diarrea 3/4 ocurrieron en el 11 y 24% de los pacientes12. Aunque estos esquemas se empleen actualmente en la práctica clínica, los estudios que los avalan son pocos y de baja evidencia clínica11–14.

A la vista de estas apreciaciones, resulta de interés la realización de un estudio de toxicidad comparativa de los esquemas FOLFOX-6 y TTD, que aporte nueva información al respecto.

Con base en lo anteriormente expuesto, el objetivo principal del estudio es evaluar la toxicidad de los esquemas FOLFOX-6 y TTD, asociados o no a un anticuerpo monoclonal, en primera línea de CCRm, en condiciones de uso real. Como objetivo secundario, evaluar la efectividad de ambos esquemas de tratamiento.

Estudio unicéntrico, observacional y retrospectivo, englobado dentro del cambio del protocolo asistencial de tratamiento oncológico del CCRm del centro y autorizado por el Comité Coordinador de Ética de la Investigación Biomédica de Andalucía (CCEIBA), con código FAB-OXA-2023-01 protocolo v.3.0 con fecha de aprobación el 27/Junio/2023.

Se seleccionaron todos los pacientes con CCRm que iniciaron una primera línea de tratamiento con los esquemas FOLFOX-6 y TTD, asociados o no a un anticuerpo monoclonal (bevacizumab, cetuximab o panitumumab), desde julio de 2019 hasta diciembre de 2022, con un seguimiento suficiente de al menos 6 meses. Se excluyeron pacientes incluidos en ensayos clínicos, con otras neoplasias activas y los que iniciaron el tratamiento paliativo por progresión durante la adyuvancia con el esquema XELOX (capecitabina + oxaliplatino), por la consecuente toxicidad acumulada.

Los datos se extrajeron de la historia clínica digital (DIRAYA) y los softwares de farmacia oncológica (Oncogest®).

Se recogieron variables demográficas y clínicas: edad, sexo, localización del tumor primario, perfil molecular y lateralidad del cáncer colorrectal, clasificación ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) y estadio de la enfermedad según la clasificación TNM 8.ª edición (M1a = una sola localización metastásica u órgano, M1b = múltiples localizaciones u órganos metastásicas, M1c = metástasis peritoneales).

También variables relacionadas con el tratamiento: intencionalidad del tratamiento (neoadyuvante/paliativo), aspectos farmacogenéticos (determinación del fenotipo de la enzima DPD = dihidropiridina deshidrogenasa, para dosificación de 5-FU), número de ciclos administrados y duración de tratamiento.

La variable principal fue la toxicidad del tratamiento, expresando su gravedad según los criterios Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute versión 5.0 (NCI CTCAEv5.0), estableciendo la toxicidad diferencial y la toxicidad común entre ambos esquemas de tratamiento. También se recogieron retrasos de administración de ciclos, reducción de dosis de 5-FU, suspensiones del tratamiento por toxicidad y uso de factores estimulantes de colonias.

Como variable secundaria se evaluó la efectividad del tratamiento. Tasa de respuesta objetiva (porcentaje de pacientes con respuesta completa y respuesta parcial) y la tasa de control de la enfermedad (porcentaje de pacientes con respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable), según criterios RECIST (Response Evaluation criteria in Solid Tumors). También se calculó la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento de la enfermedad metastásica con los esquemas del estudio, hasta la progresión radiológica (determinada mediante tomografía computarizada), progresión clínica o analítica y/o muerte. Los casos fueron censurados en el momento que abandonaron (descanso terapéutico o abandono de tratamiento), suspendieron (principalmente por toxicidad o por progresión iniciando otra línea) y también cuando se perdieron (seguimiento en otra comunidad).

Para el procesamiento estadístico de los datos se empleó la plataforma de software IBM SPSS Statistics v.26.0. Se realizó un análisis descriptivo utilizando medidas de tendencia central y dispersión para variables cuantitativas y distribución de frecuencias para variables cualitativas. Se evaluó la incidencia de las variables relacionadas con la toxicidad según el esquema utilizado, evaluando diferencias mediante el test de chi-cuadrado. La comparación entre variables cuantitativas se realizó con la prueba estadística t de Student. Se utilizó el método Kaplan–Meier para estimar los resultados de supervivencia. El nivel de significación se fijó para una p ≤ 0,05.

Se incluyeron 71 pacientes, 35 en el grupo de tratamiento con el esquema FOLFOX-6 y 36 con el esquema TTD. Las características demográficas y clínicas se recogen en la tabla 1.

Efectividad

La respuesta objetiva fue 57% en el grupo FOLFOX-6 y 59% en el grupo TTD, no encontrándose diferencias significativas entre ambas (test exacto de Fisher, p = 0,705). El control de la enfermedad también fue similar en ambos grupos. No se pudo medir la respuesta en 4 pacientes, 2 del grupo FOLFOX-6 y otros 2 del grupo TTD (tabla 4).

Tabla 4.

Respuesta al tratamiento

	TTD(n = 36)		mFOLFOX-6(n = 35)
	n	(%)	n	(%)
Respuesta objetiva (RC + RP)	21	59	20	57
RC	2	6	0	0
RP	19	53	20	57
Enfermedad estable (EE)	5	14	6	17
Control de la enfermedad (RC + RP + EE)	26	72	26	74
Progresión enfermedad (PE)	8	22	7	20
No evaluable	2	6	2	6

EE: enfermedad estable; RC:  respuesta completa; RP:  respuesta parcial;   PE:  progresión de la enfermedad.

En el momento del cierre del estudio, 10 y 7 pacientes seguían en tratamiento activo con los esquemas FOLFOX-6 y TTD, respectivamente. La mediana de SLP fue de 8,4 meses (IC95%: 6,7–9,5 meses) en el grupo FOLFOX-6 y 6,7 meses (IC95%: 6,4–9,3 meses) en el grupo TTD, no encontrándose diferencias significativas entre ambos (HR = 0,567; IC95%: 0,261-1,231; p = 0,146, logrank test) (fig. 1).

Figura 1.

Supervivencia libre de progresión con FOLFOLX-6 y TTD.

(0.14MB).

En el estudio realizado, los perfiles de toxicidad global de ambos esquemas fueron similares, pero hay que distinguir entre un perfil de toxicidad común, condicionado por los fármacos que comparten, que son los anticuerpos monoclonales (panitumumab, cetuximab y bevacizumab) y oxaliplatino, y una toxicidad diferencial, asociada al modo de administración de 5-FU en infusión continua, combinado o no con un bolo y ácido folínico.

En lo que a los anticuerpos monoclonales se refiere, los esquemas FOLFOX-6 y TTD se emplearon mayoritariamente en combinación con este grupo de fármacos y las reacciones adversas asociadas se pusieron de manifiesto con una frecuencia muy similar en ambos grupos. Los inhibidores VEGF (bevacizumab) producen toxicidad vascular, que se manifiesta principalmente con hipertensión arterial y enfermedad tromboembólica. Los inhibidores EGFR (cetuximab y panitumumab) también producen tromboembolismo, aunque la toxicidad cutánea es su principal reacción adversa. La erupción acneiforme es la manifestación más frecuente de la misma, con una incidencia del 60–80% (5–20% grado 3/4)15. En el estudio PRIME, que evaluó la eficacia y seguridad de panitumumab en combinación con 5-FU en infusión continua, ácido folínico y oxaliplatino (FOLFOX-4), en primera línea de CCRm, la incidencia de toxicidad cutánea de cualquier grado fue de 96%10. En nuestro estudio también ha sido relevante, afectando al 34% de los pacientes del grupo FOLFOX-6 y al 31% del grupo TTD, aunque bastante inferior a la registrada en el estudio PRIME. Si nos centramos únicamente en los pacientes tratados con panitumumab, los resultados se aproximan bastante, alcanzando una incidencia global en torno al 90% en ambos grupos. Estas cifras son también comparables a las obtenidas en el estudio PEAK, que evaluó la eficacia y seguridad del esquema FOLFOX-6 en combinación con anticuerpo monoclonal, en primera línea de CCRm16.

Respecto al oxaliplatino, su perfil toxicológico también se pone de manifiesto de manera muy similar en ambos grupos. Tiene un patrón de presentación doble: produce neuropatía periférica aguda, que afecta a más del 85% de los pacientes y neuropatía periférica de aparición tardía (10–20% de los pacientes), que aumenta en intensidad dependiendo de la dosis acumulada, persiste entre ciclos de quimioterapia, es limitante de dosis, puede seguir empeorando tras suspender el tratamiento y es parcialmente reversible17. En el estudio MOSAIC7, los resultados de seguridad del esquema FOLFOX-4 mostraron que el 92% de los pacientes manifestaban neuropatía periférica, clasificada de grado 3/4 en el 12%. En nuestro estudio, la neuropatía periférica se registró en el 80% de los pacientes del grupo FOLFOX-6 y el 75% del grupo TTD, siendo de grado 3 en el 14% en el grupo FOLFOX-6 y 19% en el TTD. Estos resultados se asemejan también a los obtenidos en varios estudios Fase III en primera línea de CCRm, en combinación o no con anticuerpo monoclonal8,10,11,13,14.

Otras reacciones comunes, menos frecuentes, con incidencia similar en ambos grupos fueron náuseas y vómitos, astenia, anemia, trombocitopenia, tromboembolismo y alopecia.

La toxicidad diferencial entre los 2 esquemas de tratamiento fue la neutropenia y las reacciones adversas gastrointestinales, principalmente mucositis y diarrea, que están más relacionadas con la administración de 5-FU. Este fármaco presenta una toxicidad dependiente del método de administración y de la dosis. Los esquemas que combinan un bolo con la infusión continua presentan mayor incidencia de mielosupresión y mucositis que los de infusión continua sola y consecuentemente, mayor frecuencia de diarrea, cuyo riesgo también aumenta con la asociación de ácido folínico18. La incidencia de diarrea y mucositis con el esquema TTD se aproximó más al estudio de Diaz Rubio et al.13, que emplea una combinación sin bolo de 5-FU ni modulación con ácido folínico, mostrando unas cifras más bajas de diarrea y mucositis que con el esquema FOLFOX-6, cuyos datos de toxicidad se aproximan más a los estudios con esquemas que combinan el bolo y la modulación con ácido folínico7–9,14.

La neutropenia ha sido la toxicidad diferencial más relevante, afectando al 46% (20% grado 3/4) de los pacientes tratados con el esquema FOLFOX-6 y solamente al 8% (ningún paciente grado 3/4) de los tratados con el esquema TTD. Asimismo, junto con la mucositis y diarrea, ocasionó la mayoría de las suspensiones de tratamiento por toxicidad en ambos grupos y estuvo presente en los 2 únicos pacientes del estudio que fallecieron como consecuencia de la toxicidad asociada al esquema FOLFOX-6. Aunque los datos de neutropenia fueron inferiores a los observados en los diferentes estudios, la mayor incidencia de neutropenia del esquema FOLFOX-6 se aproxima a la de los estudios que combinan el bolo de 5-FU y la modulación con ácido folínico, como ocurrió con la diarrea y mucositis7–9,14. La incidencia de neutropenia grado 3/4 con el esquema TTD es inferior incluso a la registrada en el estudio de Diaz Rubio et al., hecho que podría explicarse por las diferencias en la pauta de administración continua 5-FU con una periodicidad semanal en lugar de la pauta quincenal de nuestro estudio13.

El cumplimiento del plan terapéutico ha sido peor en los pacientes que recibieron FOLFOX-6, como se desprende de las reducciones de dosis de 5-FU y retrasos en la administración del tratamiento, relacionados con la toxicidad diferencial de ambos esquemas. Este hecho es más importante en el ámbito del tratamiento neoadyuvante, de cara a una cirugía inicial o de rescate de las metástasis, habitualmente hepáticas y pulmonares.

En lo que a efectividad se refiere, fue similar con ambos esquemas. Los datos de SLP se aproximan a los de otros estudios que combinan oxaliplatino y 5-FU en primera línea de CCRm, en combinación o no con agentes biológicos8–11,13,14.

Las características demográficas de la población del estudio concuerdan con los datos epidemiológicos del CCRm19. La representación del sexo femenino fue significativamente superior en el grupo de pacientes tratados con el esquema FOLFOX-6. En recientes estudios se ha observado que en las mujeres hay un riesgo significativamente mayor de presentar eventos adversos más comunes20–22. En este trabajo no se ha estudiado el impacto del sexo del paciente en la aparición de eventos adversos asociados al tratamiento quimioterápico.

Paralelamente, la frecuencia de determinación de la enzima DPD también fue superior en el grupo FOLFOX-6. Este hecho se debe que a la determinación de este polimorfismo no se incluyó de forma rutinaria en el protocolo de tratamiento de CCR hasta el año 2020, siendo la mayoría de los pacientes del grupo TTD diagnosticados y tratados previamente. No obstante, no es previsible que este hecho haya influido en las diferencias de resultados ya que es un polimorfismo que afecta a menos del 5% de la población general y en cualquier caso hubiera favorecido a una menor incidencia de toxicidad en el grupo FOLFOX-623.

Las principales limitaciones de este estudio incluyen su diseño retrospectivo y observacional, ser un estudio unicéntrico con un bajo número de pacientes, además de los posibles sesgos derivados de la ausencia de datos en las historias clínicas, que puede contribuir a una incidencia más baja, especialmente de la toxicidad (sesgo de información). Sin embargo, se trata de un estudio en práctica clínica habitual que hace que los resultados obtenidos puedan ser extrapolados a otros entornos hospitalarios.

Resumiendo todo lo comentado hasta el momento, el esquema TTD podría considerarse como un esquema más seguro que el de referencia actual FOLFOX-6, con una efectividad comparable. La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) clasifica a los pacientes con CCRm en «fit» y «unfit», con base en características del tumor y la comorbilidad asociada. Los pacientes ancianos pueden entrar en cualquiera de los 2 grupos, de manera que la edad, por sí sola, no debe ser limitante para beneficiarse del tratamiento con todos los fármacos activos y disponibles. La combinación de dosis reducidas de fluoropirimidinas junto con oxaliplatino, es una opción recomendable para la primera línea de tratamiento de CCRm, en pacientes ancianos «unfit»1. En esta misma línea se posicionan, Sáez-López et al. en un trabajo de revisión del tratamiento quirúrgico y quimioterápico del CCRm en el anciano, ofreciendo pautas estandarizadas y/o individualizadas, especialmente si el deterioro que presenten estuviera más relacionado con la enfermedad oncológica que con su comorbilidad previa23.

Como conclusión, podemos afirmar que el esquema TTD podría ser una opción beneficiosa en primera línea de tratamiento de CCRm, con menor toxicidad que FOLFOX-6 y efectividad equivalente. Podría ofrecerse como una alternativa más segura en pacientes ancianos, frágiles, candidatos a esquemas combinados de 5-FU a dosis reducidas con oxaliplatino, en combinación o no con agentes biológicos. Son necesarios más estudios en los cuales se comparen la seguridad y la eficacia de ambos esquemas para tener resultados más consistentes.

Los resultados del presente estudio permitirían conocer en qué medida ha contribuido el cambio del protocolo asistencial de tratamiento oncológico del CCRm del centro en una mejora de salud de los pacientes.

En nuestro centro, se ha observado que la omisión de factores estimulantes de colonias se justifica por motivos de seguridad, ya que el uso de estimulantes de colonias puede corregir la neutropenia pero pueden incrementar el riesgo de trombocitopenia, y en muchas ocasiones, se trata de pacientes con sangrados activos. Además, se debe tener en cuenta los efectos adversos producidos por los factores estimulantes, como el síndrome seudogripal, y la dificultad posológica que supone dentro de las sesiones bisemanales del tratamiento quimioterápico.

Los resultados del estudio reflejarían una mejora en la salud de los pacientes tras la implementación del nuevo protocolo asistencial y demostraría que esta práctica podría tener la misma eficacia y menor toxicidad que la que se realiza dentro de los ensayos pivotales. Por tanto, este estudio proporcionaría información clave para la toma de decisiones clínicas, ofreciendo una comparación detallada de la seguridad y eficacia de los diferentes esquemas en la práctica clínica habitual, lo cual sería esencial para optimizar el manejo terapéutico del CCRm.

Proyecto autorizado por el Comité Coordinador de Ética de la Investigación Biomédica de Andalucía (CCEIBA), con código FAB-OXA-2023-01 protocolo v.3.0 con fecha de aprobación el 27 de Junio de 2023.

El estudio ha recibido una ayuda por parte de la Fundación Andaluza de Farmacia Hospitalaria (FAFH).

La totalidad de autores responsables del manuscrito han colaborado en la recogida de datos/análisis/interpretación de los datos; en la escritura del artículo o su revisión crítica. Dando aprobación a la versión final para su publicación.

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.

A la Fundación Andaluza de Farmacia Hospitalaria (FAFH).

María Teresa Garrido Martínez: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Software, Resources, Project administration, Methodology, Investigation, Funding acquisition, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. María Rodríguez Jorge: Writing – review & editing, Supervision, Investigation, Data curation. Ignacio García Giménez: Writing – review & editing, Visualization, Validation, Supervision, Investigation, Data curation. María Isabel Guzmán Ramos: Writing – review & editing, Supervision, Data curation. Salvador Grutzmancher Sáiz: Writing – review & editing, Supervision. Victoria Aviñó Tarazona: Writing – review & editing, Supervision.