El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuentemente diagnosticado en el mundo, con una incidencia que aumenta con la edad1. En 2008, se diagnosticaron más de 1,2 millones de nuevos casos y aproximadamente un cuarto de los pacientes presentaba enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico2. La tasa de supervivencia a 5 años en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) no supera el 10%3.

El tratamiento estándar del CCRm no resecable, consiste en una 1a línea de quimioterapia basada en un régimen de oxaliplatino o irinotecán en combinación con una fluoropirimidina. La actividad de estas combinaciones puede aumentar con la adición de un agente biológico. En España, las opciones más utilizadas en 1a línea, son los regímenes basados en oxaliplatino4. Los pacientes que no puedan ser sometidos a la resección del tumor primario y las metástasis, progresarán a la 1a línea, requiriendo una 2a línea de tratamiento4. Según las guías SEOM, en aquellos pacientes que han recibido un régimen basado en oxaliplatino como 1a línea, FOLFIRI (combinación de irinotecán, ácido folínico y 5-fluorouracilo) es el tratamiento de 2a línea recomendado4.

El factor de crecimiento vascular endotelial (Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)) interviene en la formación de la neovascularización tumoral. El uso de agentes anti-VEGF-A, como bevacizumab, para el tratamiento de CCRm, aumenta la actividad antitumoral cuando se asocia a la quimioterapia convencional5.

Aflibercept (Zaltrap®, Sanofi, Regeneron) es una proteína de fusión que se une a VEGF-A, a VEGF-B y al factor de crecimiento placentario (PIGF). Aflibercept se une a VEGF-A con una afinidad 100 veces mayor que bevacizumab6,7.

El estudio VELOUR8 demostró el beneficio de combinar aflibercept con FOLFIRI para el tratamiento del CCRm en pacientes que habían progresado tras quimioterapia previa basada en oxaliplatino. El objetivo de este trabajo fue estimar el coste incremental por año de vida ganado (AVG), de la utilización de aflibercept en combinación con FOLFIRI como tratamiento de 2a línea en pacientes con CCRm previamente tratados con un régimen con oxaliplatino. Para determinar si, como resultado de este análisis, aflibercept + FOLFIRI se puede considerar una estrategia eficiente (coste-efectiva) frente a FOLFIRI, se utilizó como rango de disponibilidad a pagar de un AVG entre 30.000 € y 45.000 €9.

El coste de manejo de cada AA evaluado fue estimado a partir de información desagregada de consumo de recursos proporcionada por el panel de expertos. La Tabla 1 incluye el coste total estimado.

Los costes farmacológicos se calcularon teniendo en cuenta el coste para el SNS, aplicando cuando correspondía la deducción establecida por el Real Decreto 8/201015 sobre el precio del fármaco para el sistema público de salud obtenidos en Octubre de 201316. Los costes unitarios de los recursos sanitarios no farmacológicos se obtuvieron de bases de datos de costes sanitarios17.

Todos los costes incluidos en el análisis se expresan en euros (€) del año 2013.

Para comprobar la robustez del modelo se realizaron análisis de sensibilidad (AS) determinísticos y probabilísticos. Los AS implican la modificación de los valores de los parámetros usados en el caso base para determinar cuáles pueden tener influencia en el sentido de los resultados.

En los AS determinísticos se modificaron de forma univariante los valores de los siguientes parámetros:

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  Horizonte temporal: 5 y 10 años.

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  Tasa de descuento: Se utilizaron valores del 0% y 5%.

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  Función para cálculo de SG: Se exploró la influencia de emplear una función Best fit log-logistic y una función Weibull.

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  Número de ciclos de 2a línea: Se aplicaron las medianas de ciclos de SLP, 7 y 9 ciclos para aflibercept y FOLFIRI y 8 para FOLFIRI y un escenario en el que en ambas ramas de tratamiento se administraban 10 ciclos.

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  Distribución de los tratamientos post-2a línea: Se analizó el impacto según el tratamiento administrado tras la progresión del paciente, considerando que el 100% de los pacientes recibiría una post-2a línea de quimioterapia.

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  Coste farmacológico de aflibercept por miligramo: se evaluó un coste un 10% por superior e inferior al caso base.

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  Coste del tratamiento post-2a línea: se evaluó un coste un 10% superior e inferior al caso base.

El AS probabilístico (ASP) se efectuó mediante 5.000 iteraciones de una simulación de Montecarlo. Las funciones aplicadas fueron distribución beta para tasas de AA, distribución normal para el peso y superficie corporal y gamma para los costes. En la distribución de los tratamientos tras discontinuación en enfermedad estable se aplicó una distribución Dirichlet para mantener la premisa de disponibilidad de tan solo un tratamiento subsecuente tras la discontinuación. La distribución asociada al análisis de los tratamientos post-progresión se realizó mediante una función beta. Los resultados del ASP se muestran gráficamente en un plano coste-efectividad18,19.

La administración de aflibercept en combinación con FOLFIRI como 2a línea de quimioterapia en pacientes con CCRm tras el fracaso con una 1a línea que contuviera oxaliplatino aporta 1,78 AVG descontados. Con FOLFIRI se consiguen 1,43 AVG (Tabla 7).

El coste del manejo clínico de aflibercept en combinación con FOLFIRI supone una inversión adicional de 13.564 € frente a FOLFIRI a lo largo de toda la vida del paciente, siendo el coste total de 38.346 € para aflibercept + FOLFIRI y 24.782 € para FOLFIRI.

En el ACE se obtiene un RCEI de 38.931 € por AVG adicional obtenido con aflibercept en combinación con FOLFIRI frente a FOLFIRI.

En los AS determinísticos realizados los parámetros con mayor influencia en los resultados fueron el horizonte temporal, la distribución que ajusta los datos de la SG y el número de ciclos administrados en 2a línea (Tabla 8, Figura 2).

Figura 2.

Análisis de sensibilidad univariante - TORNADO.

(0.09MB).

Los resultados del resto de análisis realizados sobre las variables descritas supusieron modificaciones en márgenes inferiores a ± 7% sobre el resultado del caso base.

En la figura 3 se representan gráficamente los resultados del ASP mediante el plano coste efectividad.

Figura 3.

Plano coste-efectividad.

(0.09MB).

Los resultados del presente análisis, concluyen que la administración de aflibercept en combinación con FOLFIRI como 2a línea de tratamiento en pacientes con CCRm, que progresaron tras una 1a línea de tratamiento con un régimen basado en oxaliplatino, es una estrategia más efectiva que la administración de FOLFIRI, aportando 1,78 AVG frente a 1,43 AVG. Estos resultados, que equivalen a un incremento en SG de 4,2 meses, corresponden a la utilización en el modelo de la curva de supervivencia con mejor ajuste estadístico a partir de los datos de SG del ensayo clínico13. Esta extrapolación se ha realizado de acuerdo con las recomendaciones del NICE sobre análisis de supervivencia para evaluaciones económicas12. En términos de costes, la terapia de aflibercept con FOLFIRI conlleva una inversión adicional de 13.564 €. En el presente modelo, la administración de aflibercept con FOLFIRI supone, por tanto, un coste de 38.931 € por AVG frente a la administración de FOLFIRI.

La teoría económica sugiere que, en la relación coste-efectividad, el valor umbral de disponibilidad a pagar debería reflejar el coste de oportunidad, aunque no es lo que realmente sucede en la práctica20. Asimismo, el NICE en el Reino Unido, admite que en la evaluación de fármacos dirigidos a un número reducido de pacientes en fase terminal, con una esperanza de vida inferior a los 24 meses y que hayan demostrado aportar beneficios en términos de supervivencia, los umbrales fijados deberían fle-xibilizarse21.

La creación de la Cancer Drugs Fund (Fundación de Fármacos para el Cáncer) en Inglaterra, pretendía facilitar el acceso de los pacientes a fármacos pendientes de evaluación por el NICE o que tras su evaluación hubieran sido rechazados en base a criterios de coste-efectividad22.

Estrategias similares que apliquen criterios más flexibles para el reembolso de algunas innovaciones terapéuticas, principalmente de medicaciones oncológicas, han sido también propuestas en otros entornos como Nueva Zelanda23.

Aunque la mayoría de las publicaciones utilizan como referencia un valor entre 30.000 y 45.000 €/AVG9, en España no existe consenso público oficial sobre la disponibilidad a pagar por cada AVG, y sería recomendable utilizar argumentos similares a los anteriormente expuestos a la hora de decidir la inclusión de nuevos fármacos, particularmente de medicamentos oncológicos, en el sistema público.

Como limitaciones y posibles sesgos del ACE, cabría comentar el carácter teórico inherente a cualquier modelización, que en ocasiones no refleja la práctica clínica.

La validez de los modelos económicos está condicionada por la calidad de los datos en los que se basa. En nuestro caso, la fuente principal de información fue el estudio pivotal VELOUR8, a través del que se obtuvo la indicación analizada en el modelo. La utilización en evaluaciones económicas de datos procedentes de ensayos clínicos, enmascarados y aleatorizados es discutible, debido a que la rigidez de los criterios de inclusión hace que no sean representativos de la práctica clínica habitual, principalmente cuando se emplean datos de estudios multinacionales en evaluaciones económicas a nivel local24. Sería ideal que en el proceso de inclusión de nuevas terapias, los decisores pudieran disponer de resultados obtenidos con datos prospectivos de los tratamientos a lo largo del tiempo. Sin embargo la imposibilidad de contar con esta información, hace que el empleo de datos procedentes de ensayos clínicos sea necesario a pesar de sus limitaciones25.

Otra limitación es el diseño basado en función de una cohorte poblacional que imposibilita tener en cuenta las características individuales de los pacientes, y las posibles variaciones entre sujetos.

A pesar de las limitaciones comentadas, las premisas adoptadas son razonables y conservadoras y los AS confirman la robustez del modelo y de los resultados obtenidos.

El horizonte temporal, la distribución para ajustar la SG y el número de ciclos administrados en 2a línea, parecen ser los parámetros asociados a mayor variación. En el caso base, se optó por el horizonte temporal de toda la vida del paciente para poder incluir todos los costes y efectos relevantes del tratamiento, pero dado que la perspectiva a largo plazo requiere extrapolación de los datos de supervivencia, el horizonte temporal fue uno de los parámetros modificados en el AS. Los resultados muestran que a partir de los 5 años sólo se obtienen mejoras marginales del RCEI. Respecto a la distribución utilizada en el modelo, aunque la que mejor se ajusta es la log-logistic, se analizaron otras distribuciones y el AS muestra que los resultados del RCEI se encuentran en un rango de 31.409 €/AVG y 50.569 €/AVG con las distribuciones best-fit log-logistic (sin límite temporal) y la distribución Weibull (15 años), respectivamente.

Otros estudios han estimado la eficiencia de tratamientos para el CCRm en España. La eficiencia de cetuximab con irinotecán en pacientes con CCRm refractarios al tratamiento previo con irinotecán se estimó en 49.118 €/AVG26. Por otro lado, la combinación de bevacizumab con FOLFIRI en 1a línea se asoció con un RCEI de 149.126 €/AVG27. Ambos RCEI son superiores al obtenido en el presente modelo, para aflibercept con FOLFIRI.

Las evaluaciones económicas de intervenciones oncológicas son cada vez más frecuentes en la literatura médica, debido probablemente al elevado coste que se suele asociar al tratamiento del cáncer28,29. Sin embargo, el debate no sólo se centra en los costes económicos, sino en las relativas mejoras a nivel de efectividad, ya que los fármacos orientados a población con enfermedades metastásicas aportan ganancias en supervivencia o calidad de vida, marginalmente superiores a otras alternativas existentes en el mercado30.

Aflibercept en combinación con FOLFIRI incrementa la supervivencia global frente a FOLFIRI. Teniendo en cuenta un umbral aceptable en España de disponibilidad a pagar para un AVG adicional por debajo de 45.000€9, aflibercept en combinación con FOLFIRI, además de una estrategia efectiva, se puede considerar una estrategia eficiente en el tratamiento de pacientes con CCRm, siendo el RCEI de aflibercept con FOLFIRI frente a FOLFIRI de 38.931€ por AVG. Resultados de evaluaciones económicas como los del presente estudio deberían ayudar en la toma de decisiones en la práctica clínica, dado que la incorporación de aflibercept al tratamiento del CCRm supone la adopción de una tecnología innovadora que aumenta la supervivencia a un coste razonable para el SNS.

Este estudio ha sido financiado por Sanofi. Empleados de Sanofi han estado involucrados en el diseño del estudio, la edición, revisión del manuscrito y en la decisión de su publicación.

Este estudio ha sido realizado por Pharmacoeconomics & Outcomes Research Iberia, una empresa consultora independiente que ha recibido financiación de Sanofi. Los miembros del panel de expertos recibieron financiación de Sanofi y han actuado como consultores para otras empresas farmacéuticas.