La sobredosis intencionada de fármacos es una causa frecuente de ingresos hospitalarios en urgencias1. En algunos casos, puede provocar la formación de farmacobezoares, acumulación de medicamentos no digeridos o parcialmente digeridos en el tracto gastrointestinal, que pueden causar obstrucciones y complicaciones graves2,3. Aunque el proceso exacto de formación de los farmacobezoares no es del todo conocido, se cree que son el resultado de una combinación de diferentes factores, entre ellos la dosis de medicamento, las propiedades físicas y químicas del fármaco, los retrasos en el vaciado gástrico y las irregularidades anatómicas del tracto gastrointestinal3,4. Las formulaciones de liberación prolongada (LP) se asocian a menudo con la formación de farmacobezoares. Este tipo de fármaco está formulado para la liberación gradual y de forma sostenida del principio activo en el tracto gastrointestinal. Las formulaciones LP suelen contener excipientes, como los derivados de la celulosa, que podrían contribuir a la adhesión de los comprimidos y conducir a la formación de un farmacobezoar en el caso de ingestión masiva5,6. En la literatura científica se describen varios casos de farmacobezoares asociados a la ingestión de aspirina con recubrimiento entérico, quetiapina de liberación prolongada, verapamilo, venlafaxina y quinidina, así como de suplementos de potasio y hierro7.

En los casos de intoxicación grave, se utiliza la descontaminación gastrointestinal para reducir la absorción de la sustancia ingerida8. Sin embargo, el uso de carbón activado y sondas de lavado gástrico podrían resultar clínicamente ineficaces en el caso de farmacobezoares, cuyo tratamiento a menudo implica la extracción mediante endoscopia3,8. Además, el bezoar prolonga el periodo de absorción, lo que retrasa que se alcance la concentración plasmática máxima. Esto suele acompañarse de concentraciones elevadas del fármaco, cercanas al máximo, durante un periodo prolongado, algo ya descrito en casos clínicos previos. Esto puede provocar una toxicidad retardada y síntomas más duraderos9.

El divalproato sódico, una mezcla de ácido valproico (AVP) y valproato sódico, es un fármaco antiepiléptico de uso común para tratar diversos tipos de epilepsia, el trastorno bipolar y las migrañas10. En casos graves, la toxicidad por divalproato sódico se suele manifestar como depresión del sistema nervioso central, así como encefalopatía hiperamonémica y la hepatotoxicidad, que pueden suponer riesgos potencialmente letales11,12.

Este estudio se realizó a raíz de un caso real: una mujer de 16 años, con antecedentes de problemas de salud mental, tratada con olanzapina, zolpidem, clonazepam y comprimidos de divalproato sódico LP (Depakine Chrono® 500 mg), ingirió 47 comprimidos de 500 mg cada uno (23,5 g; 427,27 mg/kg). Al ingresar en el servicio de urgencias, 2 horas después de la sobredosis, se le realizó una descontaminación gastrointestinal con carbón activado. La concentración sérica inicial de valproato era de 154 μg/ml, y se le administró una segunda dosis de carbón activado 13 horas más tarde, tras un empeoramiento de los síntomas, que incluían disminución del nivel de conciencia, midriasis, náuseas, vómitos y movimientos coreiformes. Posteriormente, la concentración sérica de valproato aumentó a 309 μg/ml y subieron los niveles de amonio. La concentración sérica máxima de valproato alcanzó un pico de 656 μg/ml, 22 horas después de la ingestión, lo que supone una demora de 10-12 horas respecto a lo habitual con presentaciones de acción retardada. Esta progresión inusual, junto con los síntomas iniciales leves, sugería la formación de un farmacobezoar. El perfil farmacocinético, también atípico, junto con la toxicidad progresiva, hizo sospechar también la formación de un farmacobezoar.

A sugerencia del departamento de toxicología, la unidad de farmacotecnia realizó un estudio in vitro para investigar si era posible que los comprimidos de divalproato sódico LP se agregaran en una masa sólida (farmacobezoar) en condiciones similares a las gástricas. Esto podría explicar la absorción retardada y la toxicidad observadas en este caso.

El modelo tenía como objetivo simular las condiciones en el entorno gástrico y estudiar cómo los comprimidos podían agregarse en conglomerados sólidos, con el consecuente aumento del riesgo de efectos tóxicos retardados.

El líquido gástrico simulado (LGS) se preparó en el laboratorio de farmacotecnia, siguiendo el procedimiento de la Farmacopea Europea, disolviendo 2 g de cloruro sódico (Acofarma. N.º de lote: 191426-P-1) y 80 ml de ácido clorhídrico 1,0 M (ITW Reagents. N.º de lote: 0002055967) en 1 litro de agua purificada (Fresenius Kabi. N.º de lote: 13SIP101)13. A continuación, se vertió el LGS en un recipiente de vidrio y se agitó en un agitador magnético a 30 rpm y a una temperatura de 37 °C durante 24 h. El LGS resultante era una solución clara y transparente, con un pH de 1–2 a lo largo del ensayo in vitro. Estos valores se controlaron mediante tiras indicadoras de pH (fig. 1A).

Figura 1.

Ensayo con modelo in vitro. a) Comprimidos de divalproato sódico dentro de LGS. b) Comprimidos de divalproato sódico fuera de LGS.

Se colocaron un total de 47 comprimidos de 500 mg (23,5 g) de divalproato sódico LP (Depakine Chrono®, Sanofi Aventis S.A. N.º de lote: 2R38L), equivalente a la dosis ingerida, dentro de una bolsa de malla de poliéster de 70 x 50 cm (fig. 1B). La bolsa de malla se utilizó para simular el entorno gástrico, manteniendo los comprimidos en contacto estrecho y continuo con el LGS, imitando su posición en el estómago después de la ingestión. La bolsa de malla se fijó de forma segura a una varilla de cristal situada en la parte superior del vaso de precipitados, asegurando la inmersión completa de los comprimidos en el LGS. Se observó la formación del conglomerado y se midió su tamaño en diferentes intervalos de tiempo (30 min, 1, 2, 4, 8, 12 y 24 h).

La concentración de AVP en la solución se midió en los mismos intervalos de tiempo en alícuotas de 3 ml, utilizando un inmunoensayo turbidimétrico (Atellica® Solution CH 930). Antes del muestreo, se agitó toda la solución de LGS durante 10 segundos a 150-300 rpm, para lograr la homogeneización adecuada del medio y una distribución uniforme del AVP disuelto.

Tras 2 horas de inmersión en el LGS, se observó la formación de un farmacobezoar sólido de 5 x 6 cm (pH = 1,5) (fig. 2A). Además, la figura 2B muestra que no se pudo utilizar un tubo de lavado orogástrico estándar 30F para eliminar el farmacobezoar. Con el tiempo, los comprimidos se adhirieron más entre sí, formando un conglomerado más compacto. Tras 24 horas del procedimiento experimental, los comprimidos de divalproato sódico estaban intactos (fig. 3A) y habían formado un farmacobezoar estable en la bolsa de malla. Este se mantuvo constante durante la duración del ensayo y era relativamente firme y resistente a la manipulación mecánica (fig. 3B).

Figura 2.

Examen visual de la formación de un farmacobezoar compuesto por 47 comprimidos LP de 500 mg de divalproato sódico. a) Todos se congregaron en una sola bolsa tras una incubación de 2 horas en un fluido gástrico simulado y b) comparación con un tubo de lavado orogástrico 30F.

Figura 3.

a) Observación del farmacobezoar de 5 x 6 cm formado a las 24 h después de iniciar la inmersión, b) intento de romper el farmacobezoar con un palillo de cristal (b).

Las concentraciones de AVP obtenidas en el modelo in vitro se compararon con las comunicadas in vivo (fig. 4). El AVP se determinó mediante un método de inmunoanálisis validado (Atellica™ CH Valproic Acid, Siemens). La figura 4 muestra que, en esta paciente, la concentración inicial del fármaco en sangre fue de 154 μg/ml y, tras 6 h, disminuyó a 81 μg/ml. Doce horas después de la ingestión, la concentración sérica del fármaco había aumentado a 309 μg/ml sin ninguna administración adicional, indicando absorción continua de divalproato sódico. La concentración máxima de AVP en suero (656 μg/ml) se produjo aproximadamente 22 horas después de la ingestión. El ensayo in vitro también alcanzó una concentración máxima unas 24 horas después de sumergir los comprimidos en el líquido gástrico simulado. Las directrices para la monitorización terapéutica de fármacos antiepilépticos indican que la vida media de eliminación del AVP oscila entre 11 y 12 h, aunque aumenta en casos de sobredosis12. El hecho de que la concentración máxima se produjera 22 h después de la ingestión indica un retraso en la absorción («cinética flip-flop»), que podría estar causado por la formación de un farmacobezoar.

Figura 4.

Concentraciones de AVP en nuestro experimento in vitro (línea continua) y concentraciones séricas de AVP en la paciente (línea discontinua) a lo largo del tiempo.

Este experimento tuvo como objetivo proporcionar información sobre las características específicas que podrían contribuir a la formación de farmacobezoares en casos de sobredosis de divalproato sódico.

Una sobredosis de divalproato sódico puede provocar diversos síntomas, entre ellos una disminución del grado de conciencia, hipotensión, hipernatremia e hiperamonemia, que pueden dar lugar a una encefalopatía grave. En casos graves, pueden producirse hiperlactacidemia y acidosis metabólica14.

En esta paciente, se observó una notable discrepancia entre los leves síntomas experimentados inicialmente y la gran cantidad de ácido valproico ingerida (>400 mg/kg). La concentración sérica de AVP medida 6 horas después de la ingestión fue de 81 μg/ml, lo que se encuentra dentro del rango terapéutico de 50-100 μg/ml13. Las concentraciones máximas demoradas de AVP en el rango tóxico pueden no coincidir siempre con los síntomas clínicos de toxicidad. Ingels et al. publicaron una serie de casos clínicos sobre 173 pacientes intoxicados, de los cuales el 15% presentaba concentraciones de AVP que no se encontraban en el rango tóxico tras una sobredosis aguda15. Por lo tanto, las concentraciones séricas iniciales de AVP podrían ser engañosas o mostrar distintas posibilidades, como una dosis ingerida menor que la notificada o la formación potencial de un farmacobezoar. Tras la realización del ensayo in vitro, esta última parece ser la opción más plausible en este caso.

Se han observado picos tardíos de concentración sérica del fármaco y formación de farmacobezoares con diversos medicamentos de LP, entre ellos el paracetamol16,17, la nifedipina18, la venlafaxina19, la quetiapina20 y la clomipramina5,21. Las formulaciones LP están diseñadas para mantener concentraciones séricas del fármaco estables, lo que reduce los efectos adversos propios de concentraciones elevadas y evita la aparición de síntomas por debajo del rango terapéutico6. Para lograrlo, estos preparados están diseñados de modo que preserven su tamaño y forma en el tracto gastrointestinal durante un periodo prolongado3. El recubrimiento LP de los comprimidos de divalproato sódico suele contener hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio (E-171) y poliacrilato. En condiciones de humedad, la hipromelosa o la hidroxipropilmetilcelulosa pueden adquirir una consistencia pegajosa, lo que causa la adherencia de los comprimidos entre sí y la formación de un conglomerado relativamente sólido10. La formación de farmacobezoares puede ralentizar la liberación del fármaco respecto a las unidades individuales, ya que la reducción de la relación superficie-volumen prolonga el tiempo de disolución y retrasa la absorción máxima del fármaco3. Además, aparte del retraso en el aumento de concentraciones séricas del fármaco, el riesgo de complicaciones podría aumentar debido a la retención gástrica o intestinal del farmacobezoar3.

Los tubos de lavado orogástrico estándar tienen una anchura máxima de 30-32F, un diámetro de aproximadamente 9 mm y orificios laterales de 4-11 mm (30F). Ni los farmacobezoares formados ni los preparados farmacéuticos en forma de comprimidos individuales de divalproato sódico podían pasar a través de las aberturas de un tubo de lavado orogástrico estándar de 30F3. Dado que la mayoría de los farmacobezoares forman masas gelatinosas y pegajosas, pasar a través del tubo no depende únicamente del tamaño del comprimido. El farmacobezoar formado en el ensayo in vitro medía 5 x 6 cm, lo que respalda el hecho de que, cuando las formulaciones LP no se desintegran en el estómago o tienden a formar bezoares, los tubos de lavado son insuficientes para eliminar todo el fármaco ingerido5.

Se han registrado casos de extracción forzada de farmacobezoares mediante procedimientos muy diversos, como la ingestión de bebidas gaseosas y la inyección intrabezoar22,23, la extracción por endoscopia, la irrigación intestinal completa9, a veces con fragmentación previa5,19,21,24–26, y la extracción rectal27 o la intervención quirúrgica19.

Por cuestiones éticas, la investigación de farmacobezoares en seres humanos plantea dificultades, lo que nos ha llevado a optar por un estudio experimental in vitro. Sin embargo, es fundamental reconocer que las condiciones experimentales in vitro difieren del entorno dinámico de las circunstancias in vivo. Estas últimas implican la secreción continua de jugos gástricos, la ingesta concomitante o posterior de líquidos y alimentos, cambios de pH, liberación hormonal, absorción, digestión y vaciamiento gástrico.

Aunque resulte difícil replicar por completo estas condiciones in vitro, es fundamental desarrollar procedimientos que las simulen para validar y confirmar los resultados de nuestro experimento. Además, el experimento duró solo 24 horas, y unos períodos de observación más largos podrían haber dado lugar a una mayor disolución de los grumos formados. En esta investigación in vitro no se llevó a cabo una evaluación de la técnica más eficaz para erradicar los farmacobezoares, y sigue sin estar claro si la eliminación de un farmacobezoar consolidado mejora los resultados del paciente.

En conclusión, este experimento colaborativo entre los departamentos de farmacia y toxicología ha validado la hipótesis de la formación de farmacobezoares tras la ingestión excesiva de comprimidos de divalproato sódico LP. Comprender qué formulaciones farmacéuticas pueden favorecer la formación de farmacobezoares es esencial para el manejo toxicológico. Esto facilita evaluar los métodos adecuados para la descontaminación digestiva y ayuda a esclarecer la evolución temporal de las concentraciones séricas del fármaco y la aparición de efectos adversos.

Este estudio contribuye a explorar los efectos de la ingestión masiva de comprimidos de divalproato sódico LP y la formación de farmacobezoares. Proporciona información sobre cómo estos comprimidos pueden aglutinarse en conglomerados sólidos en el estómago, retrasando la liberación del fármaco y aumentando el riesgo de efectos tóxicos. La investigación también contribuye a mejorar la comprensión de la intoxicación por divalproato sódico y el comportamiento atípico de su concentración plasmática en casos de sobredosis, lo cual es crucial para el tratamiento de la intoxicación.

En general, el estudio supone un avance en el conocimiento de la farmacocinética de los fármacos de LP en situaciones de sobredosis y respalda el desarrollo de modelos de simulación para futuras investigaciones en toxicología y farmacia clínica.

Los autores declaran que todos los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y normativas pertinentes. No se utilizaron muestras biológicas en el estudio in vitro. En cuanto al caso clínico, se obtuvo el consentimiento informado de la paciente antes de redactar este artículo. Todos los datos analíticos comunicados, incluidas las concentraciones séricas de ácido valproico, se analizaron como parte del proceso de seguimiento clínico-toxicológico de la paciente, siguiendo la práctica habitual.

Los autores declaran que no recibieron financiación para este estudio.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses relacionado con este estudio.

Thais Lizondo López: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Methodology, Conceptualization. Silvia González Suárez: Validation, Methodology, Investigation, Conceptualization. Carmen López-Cabezas: Writing – review & editing, Supervision, Methodology, Conceptualization. Judit Julian Peña: Validation, Methodology. Naira Rico Santana: Validation. Dolors Soy Muner: Supervision, Conceptualization. Núria Fernández Hernández: Validation, Data curation. Emilio Salgado García: Visualization, Validation, Project administration, Methodology, Investigation, Formal analysis, Conceptualization.