Los fármacos antipsicóticos se utilizan habitualmente para tratar a personas con trastornos mentales graves, como la esquizofrenia o el trastorno bipolar, y su objetivo es reducir la frecuencia y gravedad de los episodios psicóticos. El espectro de medicamentos antipsicóticos disponibles es amplio y, cuando un único antipsicótico no resulta eficaz, puede ser necesario combinar varios fármacos. Numerosos estudios han atribuido efectos neuroprotectores a los fármacos antipsicóticos, ya que se ha observado que protegen contra la apoptosis celular, frenando potencialmente la progresión de la enfermedad1.

La neuroapoptosis se refiere a la muerte celular programada de las neuronas dañadas o disfuncionales. Varios estudios han establecido una conexión entre el aumento de las concentraciones séricas de la proteína S100B y el aumento de la actividad neuroapoptótica, así como del daño cerebral2–4. Esta proteína abunda en el cerebro, principalmente en los astrocitos. Se libera al espacio extracelular tras la muerte neuronal. Es destacable que los efectos de la proteína S100B pueden ser neurotóxicos o neurotróficos, dependiendo de su concentración. En concentraciones fisiológicas bajas parece ejercer un efecto neurotrófico o protector al promover el crecimiento neuronal y aumentar la supervivencia de las neuronas.

Por el contrario, en concentraciones elevadas la proteína S100B ejerce un efecto neurotóxico al desencadenar la neuroapoptosis mediante la activación de citoquinas proinflamatorias que, en última instancia, provocan la muerte celular5. De hecho, la proteína S100B ha ganado atención como posible marcador para evaluar los efectos neurotóxicos derivados de diversos tratamientos6. Es interesante que diversos estudios hayan documentado reducciones significativas en los niveles séricos de la proteína S100B después de varias semanas de tratamiento con antipsicóticos. Sin embargo, es importante señalar que en el metaanálisis realizado por Schroeter et al. se observó que las concentraciones séricas de la proteína S100B eran más elevadas en los pacientes con esquizofrenia que en los individuos sanos, y que estos niveles no mostraban una disminución significativa, ni siquiera tras 7 semanas de tratamiento antipsicótico7. Por lo tanto, este estudio pretende evaluar la compleja interacción entre los medicamentos antipsicóticos y la neuroprotección. Se centrará en la proteína S100B, un agente clave en la regulación de la actividad neuroapoptótica.

Se trata de un estudio observacional, transversal y con una selección prospectiva de pacientes. Evaluamos la posibilidad de un efecto neuroprotector por parte del tratamiento antipsicótico mediante la medición de las concentraciones séricas de la proteína S100B. Los participantes fueron seleccionados en la Comunidad Terapéutica de Salud Mental del Hospital Universitario de Puerto Real (Cádiz, España), que puede acoger hasta 40 residentes. Consideramos que el tamaño muestral es suficiente, asumiendo un nivel de significación estadística y una potencia de contraste del 70% (con corrección de Yates). El cálculo del tamaño de la muestra se ha realizado con Epidat 3.1, disponible en: http://lcsilva.sbhac.net/Otros/Epidat/epidat.html. Los participantes deben cumplir los siguientes criterios de inclusión: diagnóstico de un trastorno mental grave y estar en edad adulta. Los criterios de exclusión incluyen la incapacidad para leer, comprender o responder a preguntas relacionadas con el estudio, así como la falta de voluntad para participar. Todos los participantes potenciales fueron invitados a una sesión informativa en la que se presentaron los detalles del estudio. Aquellos que manifestaron interés en participar se les pidió que firmaran un formulario de consentimiento informado. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación de Cádiz. El diagnóstico de los pacientes sobre su estado mental había tenido lugar antes del inicio del estudio.

Todos los pacientes completaron la Escala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale)8,9. Esta escala consta de 30 ítems diseñados para evaluar el síndrome esquizofrénico desde una perspectiva bidimensional, usando 3 subescalas que valoran la gravedad de los síntomas positivos, de los negativos y la psicopatología general. Cada ítem se valora en una escala tipo Likert que va de 1 (ausencia del síntoma) a 7 (síntoma extremo), dando lugar a puntuaciones que oscilan entre 7 y 49 para las subescalas positiva y negativa, y entre 16 y 112 para la subescala general. La escala puede tener tanto valencia positiva como negativa, con puntuaciones que oscilan entre −42 y +42. No existen puntos de corte predefinidos para las puntuaciones obtenidas, sino que se representan puntuaciones directas. La escala PANSS debe administrarse por un clínico mediante una técnica de entrevista semiestructurada y sigue siendo uno de los instrumentos más utilizados tanto en la práctica clínica como en la investigación.

Para cuantificar los niveles séricos de la proteína S100B, se recogieron 3 muestras de sangre venosa periférica por paciente. Para ello, se utilizó un inmunoanálisis de electroquimioluminiscencia en el autoanalizador Hitachi Cobas Modular E-170 (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Suiza). Los valores de referencia para individuos sanos suelen oscilar entre 5 y 105 ng/l. Las 2 primeras muestras se recogieron con un intervalo de 3 meses entre ellas, un periodo suficientemente largo como para observar cambios a corto plazo en los niveles de la proteína S100B por el uso de medicamentos. La tercera muestra se obtuvo 6 meses después de la anterior, sirviendo así como medición de los efectos a largo plazo, aproximadamente 9 meses después de la medición inicial.

Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirmov para comprobar la normalidad de la distribución. Los resultados se expresan como la media ± desviaciones estándar, a menos que las variables no se ajusten a una distribución normal, en cuyo caso se expresan la mediana (valor mínimo-valor máximo). Los cambios en la proteína S100B a lo largo del estudio se evaluaron mediante la prueba ANOVA de Friedman, seguida de la prueba de rangos con signo de Wilcoxon con corrección de Bonferroni para comparaciones post hoc entre diferentes puntos temporales de medición. Estos valores de proteína S100B se compararon posteriormente entre los grupos mediante la prueba U de Mann–Whitney.

Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa IBM SPSS Statistics versión 25 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.). Se estableció una p < 0,05 como límite de significación estadística, y cuando se aplicó la corrección de Bonferroni se estableció una p < 0,017 (0,05/número de comparaciones).

En el estudio participaron 40 pacientes, con edades comprendidas entre 22 y 55 años (media = 38,15 años). En cuanto al género de los participantes, 10 eran mujeres y 30 hombres, y todos ellos contaban con un diagnóstico de trastorno mental grave. En concreto, 34 pacientes habían sido diagnosticados con esquizofrenia en alguna de sus formas clínicas, 4 con trastorno esquizoafectivo, uno con trastorno bipolar y uno con trastorno límite de la personalidad. La duración del tratamiento antipsicótico de estos pacientes se prolongó durante al menos 3 años, con una media de 17 años de tratamiento.

De los 40 pacientes, 12 recibían un único antipsicótico, mientras que 28 recibían una terapia antipsicótica combinada. Entre los que recibían terapia combinada, 17 tomaban 2 antipsicóticos, 10 tomaban 3 y un paciente tomaba 4 antipsicóticos diferentes.

El índice de masa corporal medio de los 40 pacientes estaba dentro del rango de la preobesidad (28,29 ± 5,1 kg/m2). Los datos de la Escala PANSS mostraron un valor medio de 32,23 ± 6,01 puntos para la escala positiva, 38,36 ± 6,26 puntos para la escala negativa y 71,91 ± 11,73 puntos para la escala general.

Los resultados obtenidos se resumen en las tablas 1 y 2. Entre todos los antipsicóticos estudiados, las medianas de los niveles séricos de la proteína S100B no mostraron variaciones significativas (p = 0,287) en las 3 muestras analizadas: p = 0,605 entre la 1.ª y la 2.ª muestra, p = 0,655 entre la 2.ª y la 3.ª muestra y p = 0,342 entre la 1.ª y la 3.ª muestra. Los valores de todos los antipsicóticos fueron inferiores a 50 ng/l, valor inferior al rango máximo de 105 ng/l. El valor medio de la concentración sérica de la proteína S100B en las 3 muestras osciló entre 22 y 96 ng/l. La mediana del valor medio de las 3 muestras en todos los pacientes correspondió a una concentración baja de la proteína S100B (40,5 ng/l). Además, no se encontraron diferencias significativas en los niveles séricos de la proteína S100B entre los pacientes que recibían monoterapia y los que recibían tratamiento antipsicótico combinado (p = 0,873).

Los resultados de este estudio sugieren que los pacientes de nuestro estudio presentaban concentraciones fisiológicas normales de la proteína S100B en suero. Esto indica una actividad neuroapoptótica preservada y apoya la idea del posible efecto neuroprotector del tratamiento antipsicótico. Además, la falta de diferencias significativas encontradas en los niveles séricos de la proteína S100B sugiere que la terapia antipsicótica combinada no aumentó la actividad neuroapoptótica ni tuvo efecto neuroprotector.

Se ha demostrado que los niveles séricos de la proteína S100B son elevados en pacientes con trastornos mentales, principalmente en la esquizofrenia, en comparación con individuos sanos7. De hecho, el nivel de S100B en pacientes adultos se considera un marcador de respuesta al tratamiento10. Esto podría ser debido a las alteraciones dinámicas de la glía producidas por la enfermedad11. En el contexto de la esquizofrenia, la distrofia y la inflamación de los astrocitos (que contienen la proteína S100B) pueden liberar la proteína en caso de suministro energético reducido o de daño celular, lo que podrían aumentar los niveles de esta proteína12. Cabe destacar que nuestros resultados parecen diferir de las investigaciones anteriores, que a menudo han observado niveles elevados de proteína S100B en individuos con trastornos mentales, especialmente en esquizofrenia, en comparación con individuos sanos. Los resultados de nuestro estudio mostraron que los pacientes medicados tenían niveles fisiológicos normales de la proteína S100B, lo que no concuerda con los datos de otros autores7. Esta diferencia en los resultados podría atribuirse al tratamiento, ya que los pacientes que toman la medicación neuroléptica/antipsicótica durante más tiempo tienden a presentar menos síntomas que aquellos con esquizofrenia de inicio reciente, y así muestran puntuaciones PANSS más bajas, pero posiblemente también niveles elevados de S100B con una mayor duración de la enfermedad12. Así pues, los valores del biomarcador S100B no son específicos para el diagnóstico de la esquizofrenia, pero pueden ser un factor potencial para predecir la gravedad de los síntomas y el grado de daño cerebral y disfunción glial13. En este sentido, caben destacar los resultados de este estudio, ya que no se observó un aumento significativo de esta proteína en los pacientes que recibían tratamiento. Esto sugiere que tanto la monoterapia como la politerapia son opciones seguras para los pacientes con trastornos mentales en términos de daño cerebral y disfunción glial, y que deben centrarse en lograr los efectos terapéuticos deseados. Aunque la politerapia pueda parecer una opción segura, el objetivo principal debe ser siempre tratar a los pacientes con el mínimo número de medicamentos posible. La polifarmacia solo debe considerarse cuando el uso de un solo fármaco no logra todos los efectos beneficiosos necesarios para la afección del paciente.

No obstante, es esencial señalar que un análisis de metarregresión realizado por Schümberg et al.11 sugiere una tendencia a la reducción de los niveles séricos de S100B con la medicación, lo que respalda el posible impacto terapéutico de los tratamientos antipsicóticos. Nuestros hallazgos se suman a este campo en evolución, y sugieren que los pacientes con trastornos mentales medicados de forma adecuada pueden alcanzar niveles de proteína S100B sérica dentro del rango fisiológico normal.

Curiosamente, se observaron niveles fisiológicos normales de la proteína S100B tanto en los pacientes que recibieron monoterapia como en los que recibieron una combinación de antipsicóticos. Esto es de particular interés, pues sugiere que la combinación de varios fármacos no parece influir en los niveles de la proteína S100B. Esta ausencia de influencia puede estar asociada a una posible reducción de la actividad neuroapoptótica, así como del daño cerebral2–4.

Este estudio no está exento de limitaciones. Debido a la capacidad del hospital, el número máximo de participantes fue de 40. Por este motivo, la muestra puede ser insuficiente para generalizar los hallazgos a toda la población de personas con trastornos mentales. Además, al tratarse de un estudio de cohortes, no pueden establecerse relaciones causales. Por otra parte, este estudio no investigó otros aspectos relacionados con la neuroprotección y los trastornos mentales, como los efectos sobre los niveles de la proteína S100B de una mayor duración del tratamiento o de su interrupción. Serán necesarios más estudios para abordar estas cuestiones y proporcionar una visión más completa de la cuestión.

En conclusión, nuestro estudio reveló que los pacientes con trastornos mentales graves en tratamiento antipsicótico durante un período prolongado presentaban niveles séricos fisiológicos normales de la proteína S100B. Estos hallazgos apoyan la noción de un posible efecto neuroprotector asociado a los tratamientos antipsicóticos de larga duración.

Este estudio arroja luz sobre el posible efecto neuroprotector del tratamiento antipsicótico a largo plazo en trastornos mentales graves, lo que indicaría que ayuda a mantener los niveles fisiológicos de la proteína S100B, potencialmente salvaguardando contra el daño y la disfunción neuronales. Estos hallazgos ofrecen valiosos conocimientos sobre los mecanismos neuroprotectores de los fármacos antipsicóticos.

Este estudio clínico cumplió las recomendaciones éticas internacionales, en estricta conformidad con el protocolo y los principios delineados en la versión revisada actual de la Declaración de Helsinki. Además, el estudio siguió los requisitos normativos aplicables, en particular la directriz tripartita «Buenas prácticas clínicas» de la ICH. Antes de iniciar el estudio, el investigador principal solicitó y obtuvo la aprobación y autorización oportunas del Comité Ético de Investigación Clínica. Este compromiso con la supervisión ética garantiza la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes durante toda la investigación.

Los autores declaran que no han recibido financiación para la realización de este estudio.

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses.

José D. Santotoribio: Writing – original draft, Investigation, Data curation, Conceptualization. Pilar Lozano: Writing – review & editing, Investigation, Formal analysis. Consuelo Cañavate-Solano: Writing – review & editing, Methodology, Investigation. Juan Corral-Pérez: Writing – review & editing, Investigation, Conceptualization. Cristina O'Ferrall: Writing – review & editing, Formal analysis, Conceptualization.