La normativa vigente que regula los PS en España y Europa son el Reglamento 2017/74529 y el Real Decreto 192/202330, donde se describen los aspectos que los PS deben cumplir para su introducción en el mercado, los requisitos para la evaluación de la conformidad y obtención del marcado CE, así como aspectos relativos al seguimiento poscomercialización o al sistema de vigilancia de PS.

Por tanto, la información que se puede reclamar al proveedor sería:

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  Declaración CE de conformidad.

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  Etiquetado del PS con marcado CE.

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  Confirmación de comunicación a registro de comercialización de la AEMPS.

Otro aspecto esencial a tener en cuenta es que el PS tenga previsto el uso IO, o al menos, que no esté contraindicado. Para ello, se debe consultar las Instrucciones de uso (Instructions For Use [IFU]) que son un documento que recoge la información facilitada por el fabricante para informar al usuario sobre la finalidad prevista de un producto, su uso correcto y las precauciones que deban tomarse.

La norma ISO 7864:2017 establece los requisitos a cumplir por parte de las agujas hipodérmicas estériles de un solo uso, previstas para inyectar o aspirar fluidos. El tamaño de las agujas hipodérmicas se describe indicando el diámetro exterior y la longitud del tubo de la aguja (ambas dimensiones en mm), por ejemplo, la aguja 0,8 x 40 mm. Habitualmente se expresa el diámetro externo en gauges (G) y la longitud en pulgadas, separados entre sí por un símbolo «x», teniendo en cuenta que, a mayor G, menor es el calibre y la aguja es más fina. El diámetro exterior de las agujas viene identificado por un código de color (ISO 6009:2016), aplicado al envase unitario y/o a una parte de la aguja, ya sea el cubo o el protector de esta.

Opcionalmente, se puede indicar el espesor de la pared de la aguja mediante las siglas RW (Regular Wall, pared normal), TW (Thin Wall, pared delgada), ETW (Extra Thin Wall, pared extra delgada) o UTW (Ultra Thin Wall, pared ultradelgada). Para agujas con un mismo diámetro externo, pueden haber pequeñas diferencias en el diámetro interno que tengan sus consecuencias en la aplicación de la fuerza necesaria para la administración de un fluido, por lo que es una dimensión también a considerar a la hora de la selección de la aguja.

La elección del tamaño de la aguja es esencial en las IO, así como en el proceso de fraccionamiento de medicamentos para ser administrados por esta vía. Suelen recomendarse agujas de 30G (código de color amarillo) o más finas para la administración por esta vía.

El tubo de la aguja suele estar lubricado para facilitar la penetración en los tejidos, debiendo ser un lubricante aceptado por la Farmacopea española o europea, como el polidimetilsiloxano. La cantidad utilizada no debe ser superior a 0,25 mg por cm2 de superficie lubricada.

La punta de la aguja posee normalmente un bisel, debiendo estar afilada y exenta de aristas estriadas, rebabas o defectos en forma de gancho, que puedan dañar los tejidos. Existen también agujas romas para la extracción de sustancias de viales y ampollas, que deben estar diseñadas para reducir al mínimo la obturación de la luz de la aguja y la fragmentación del tapón cuando la punta penetra en el cierre de los viales.

Estas agujas pueden incluir en el pabellón un filtro para evitar el paso de partículas que se hayan podido arrastrar al penetrar en el tapón de cierre de los viales o al aspirar líquido de ampollas de vidrio.

Otros aspectos que se deben tener en cuenta es el cumplimiento de la norma relativa a la protección frente a lesiones corto-punzantes, siempre que no sea este sistema una dificultad para la administración de la sustancia, teniendo en cuenta la vía de administración considerada. En caso de seleccionar agujas sin estos sistemas de seguridad, se deben establecer en los centros sanitarios procedimientos validados para minimizar el riesgo para el usuario y el paciente y cumplir con la normativa correspondiente.

La norma UNE-EN ISO 7886:2018 establece los requisitos que deben cumplir, con la excepción de las jeringas de insulina (ISO 8537). Estos PS están previstos para su utilización con agujas hipodérmicas especificadas en la norma ISO 786431.

Disponemos de jeringas de 2 piezas, formadas por un cilindro y un pistón o émbolo, y las de 3 piezas, donde el émbolo y la junta de estanqueidad del émbolo son 2 componentes separados de materiales diferentes.

Para jeringas con capacidad inferior a 5 ml, las normas UNE-EN ISO establecen que el cono de acoplamiento debe estar situado de forma central, coaxialmente con el cilindro. Estos conos pueden ser de tipo luer o de tipo luer-lock.

Para facilitar el movimiento del émbolo, las jeringas suelen llevar lubricantes que cumplan con la Farmacopea nacional o europea, como el SO, amidas de ácidos grasos, etc. Cuando la junta de estanqueidad del émbolo está totalmente insertada, la cantidad de lubricante aplicado en el cilindro no debería alcanzar el canal luer de acoplamiento. Para los lubricantes aplicados a la superficie interior de la jeringuilla, la cantidad de lubricante aplicada no debe ser superior a los 0,25 mg/cm2 del área de superficie interior de la jeringuilla en contacto con el fluido de inyección. Para los lubricantes incorporados en la formulación del polímero, la cantidad de lubricante no debe ser superior al 6% (p/p) de la masa del componente. En general se estima que, para una jeringa típica de 1 ml, la cantidad de silicona suele ser de entre 100 y 800 μg, pudiendo llegar en algunos casos a los 1.000 μg.

El problema de los lubricantes es que pueden liberarse y cederse al contenido de la jeringa, pudiendo causar tanto problemas de compatibilidad con el medicamento como acabar siendo administrados al paciente. Un ejemplo claro que ya se ha comentado son los casos de gotas de SO, que se han encontrado en ojos de pacientes tras la IO2,9–23. Dounce et al.21 encontraron casos similares con otros tipos de lubricante (oleamida), desconociéndose el impacto que puede tener a nivel clínico.

En consecuencia, se han diseñado sistemas con una menor cantidad de lubricante y de más difícil cesión, así como jeringas sin lubricante. Las jeringas de ciclo-olefinas sin lubricante se asocian con una menor liberación de partículas al interior de la jeringa y con una menor formación de agregados proteicos.

Otro aspecto a considerar en la administración intravítrea de sustancias es el espacio muerto o volumen residual de la jeringa2,14,17,21,27. Dado que se utilizan volúmenes muy pequeños y medicamentos de alto coste, a mayor espacio muerto, más residuo queda atrapado en la jeringa sin poder administrarse. La norma ISO 7886:201831 establece que, para jeringuillas con capacidad nominal inferior a 2 ml, el volumen residual máximo debe ser de 0,07 ml; sin embargo, puede interesar tener un menor volumen de espacio muerto para una mayor eficiencia en el proceso. Hay que tener en cuenta que, en caso de que la jeringa tenga un lubricante que pueda cederse, a mayor espacio muerto, hay menor riesgo de que el lubricante cedido al líquido se administre al paciente, ya que quedaría atrapado en este espacio de la jeringa.

Por otro lado, se han descrito una serie de maniobras con las IO que facilitan la liberación del lubricante y que deben evitarse (tabla 1).

Dispositivos para ajustes de volumen: dado el pequeño volumen que se utilizan en el fraccionamiento y elaboración de preparados destinados a la administración intravítrea, se han diseñado PS específicos que permiten un mejor ajuste de los volúmenes, reduciendo la pérdida de sustancia y, con ello, optimizando los costes. Un ejemplo es el producto Microlite Dosing Syringe, fabricado por Congruence Medical Solutions LLC, EE. UU.32.

SJJ Solutions33 ha diseñado también dispositivos de asistencia para el llenado de jeringas, teniendo por ejemplo el Zero Residual™ Bubble Adapter, que permite la carga desde un vial usando una aguja con filtro y la posterior dosificación del volumen extraído en jeringas sin espacio muerto, evitando así la presencia de aire en la jeringa.

Asistencia a la administración: se trata de PS que facilitan el posicionamiento del ojo para la punción y administración de sustancias por esta vía. Algunos ejemplos son: Precivia® o Invitria®34 (FCI Ophthalmic, EE. UU.), que facilita la aplicación intravítrea mediante un pinchazo valvulado, tanto para pacientes fáquicos como seudofáquicos; Sp-Eye35 (Surgitrac Instruments, UK), que combina un sistema de guía para la punción con una aguja 30G y Guía Waqar-Malosa para IO36.

Filtros: para evitar la transferencia de partículas al retirar un volumen de medicamento de un vial o de una ampolla, se debe considerar la naturaleza del medicamento o sustancia a filtrar y el material del filtro, para evitar problemas de compatibilidad que puedan afectar al preparado. Podemos encontrar filtros de disco de diferentes tamaños de poro y también filtros incorporados a las agujas.

En consecuencia, los PS destinados a la preparación, fraccionamiento y administración de la IO, deberían cumplir con los siguientes aspectos generales:

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  Disponer de marcado CE.

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  Tener reconocido el uso intravítreo/intraocular entre su finalidad prevista o, en su defecto, que no esté contraindicado este uso en las IFU.

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  Ausencia de lubricantes que se puedan ceder al medicamento y poner en riesgo la estabilidad del producto y la seguridad del paciente. En caso de tener estos lubricantes, que sean en la menor cantidad posible37.

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  Composición conocida del PS, para asegurar la compatibilidad de la medicación utilizada.

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  Mínimo espacio muerto para reducir la pérdida innecesaria de producto a administrar.

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  Para la jeringuilla se recomienda cono luer-lock.

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  Para las agujas se recomienda que tengan un bisel adecuado para no producir partículas en el proceso de fraccionamiento a partir de viales o daños en el paciente.

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  El grosor de la aguja para la administración deberá ser 30G (amarillas) o inferior, mientras que para la extracción del fármaco para su preparación se recomiendan las agujas romas de 18G.

Las jeringas y agujas que cumplen tales características en el momento actual se citan en las tablas 2 y 3.

La regulación a este respecto varía mucho entre diversos países40. En EE. UU. no se especifican requerimientos especiales en las salas donde se preparan. En Europa, desde la resolución CM/ResAP (2011)141 y en España, desde la publicación de la Guía de Buenas Prácticas de Preparación de Medicamentos en los Servicios de Farmacia Hospitalaria (GBPP)42, las preparaciones intravítreas se deben realizar bajo flujo laminar (CFL, cabinas clase A, equivalentes a clase ISO 4, según la UNE-EN ISO 14644-1). Al tratarse de preparaciones a partir de productos estériles esta cabina podría estar en un entorno clase C, equivalente a ISO 7. Una alternativa podría ser un aislador (interior clase A) en entorno clase D.

Aunque están documentados accidentes y negligencias en la preparación centralizada de medicamentos, estudios poblacionales a nivel internacional indican que la incidencia de endoftalmitis secundarias a la administración intravítrea son menos frecuentes en las preparaciones realizadas en los Servicios de Farmacia que en las preparadas en las unidades clínicas43.

La preparación de una IO en una unidad clínica, en un entorno no clasificado, debería considerarse una situación excepcional, justificable exclusivamente cuando no existan otras alternativas para una adecuada atención al paciente.

Para la extracción de medicamentos a partir de viales se recomienda usar agujas romas de 18G, mientras que para la administración se recomiendan agujas de 30G o de inferior grosor4. En ningún caso la aguja con la que se atraviesa el tapón de caucho del vial para extraer el fármaco será la empleada para la administración al paciente.

En el caso de la preparación de productos que requieren esterilización al final del proceso, se debe realizar una doble filtración esterilizante con filtros de 0,22 μm antes del llenado en el envase final42.

En caso de partir de sustancias estériles, se deben usar filtros de partículas (5 μm) para evitar la presencia de restos de vidrio de las ampollas o del elastómero de los viales en la preparación. Antes del llenado en el envase final se pueden usar filtros de 0,22 μm, para mayor seguridad.

• En las fichas técnicas de los medicamentos anti-VEGF comercializados en España hasta la fecha44–46 para este tipo de tratamientos, recomiendan la extracción del fármaco del vial a través de una aguja con filtro de 5 micras de succión (para evitar la presencia de restos de vidrio de las ampollas o del elastómero de los viales en la preparación) y que aportan en la caja del vial, por lo que se puede considerar una recomendación general para este tipo de preparaciones.

• En cualquier caso se deberá verificar la compatibilidad del producto a filtrar con los componentes del filtro.

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  Los medicamentos comercializados hasta la fecha para este tipo de administración44–46, consideran que el vial es de un solo uso. En estos casos, de acuerdo con lo previsto en el artículo 7 del Real Decreto Ley 16/201247 y la GBPP42, los servicios médicos prescriptores y el servicio de farmacia hospitalaria decidirán (conjuntamente por medio de la Comisión de Farmacia y Terapéutica o aquellas creadas al efecto) la inclusión en los protocolos asistenciales del fraccionamiento y preparación de la IO.

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  Si se realiza el fraccionamiento de viales, para mejorar su aprovechamiento una posible técnica sería5,48:

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  Revisar todo el material de partida para verificar que cumple las especificaciones requeridas. Se debe prestar especial atención a medicamentos que presenten comercialmente varias concentraciones.

• 2)

  Dejar reposar unos segundos el vial en posición vertical sobre la superficie de la cabina para favorecer que todo el medicamento resbale por las paredes hasta el fondo del vial.

• 3)

  Extraer el medicamento en jeringa a través de una aguja con filtro de succión incorporado, cuya compatibilidad se haya verificado previamente.

• 4)

  Cargar el volumen acordado de medicamento con el servicio de oftalmología en jeringas con el mínimo espacio muerto. La selección del tamaño y características de la jeringa y la aguja se consensuará entre los servicios de oftalmología y de farmacia. La carga de estas jeringas (contenedores finales) se realizará a través del cono de una jeringa de mayor volumen cargada previamente con el medicamento. En este caso, se deben extremar las precauciones para evitar que la microaguja de la jeringa con mínimo espacio muerto roce cualquier superficie de la jeringa que contiene el medicamento. La utilización de un portapipetas (previamente esterilizado y preparado para trabajo en campana) para la sujeción de la jeringa cargada con el medicamento en posición vertical puede facilitar la extracción a través del cono con las jeringas sin espacio muerto.

Otra posibilidad es preparar las jeringas finales preenrasadas en un volumen preespecificado según el fármaco, llenándose a través de su cono desde la jeringa de mayor volumen cargada previamente con el medicamento.

Una técnica alternativa para el fraccionamiento de medicamentos de alto coste consistiría en cargar el medicamento por la parte posterior de la jeringa, habiendo retirado previamente el émbolo de la misma. Este método requiere extremar las precauciones al reinsertar el émbolo y al eliminar el aire de la jeringa, con el fin de minimizar la pérdida de producto. Se debe garantizar la ausencia de burbujas en la preparación final.

Si se emplean dispositivos comerciales específicos para la preparación de IO, se recomienda seguir las instrucciones proporcionadas por el fabricante24,25,33.

La utilización de abridores de cápsulas metálicas de viales evitarían el desprendimiento de sus partículas al contenido del vial y a la aguja, además de contribuir al mayor aprovechamiento del vial, ya que se evita la pérdida de medicamento en las paredes del caucho5,48.

•Es esencial en todo el proceso de preparación, almacenamiento y distribución evitar la formación de burbujas e introducción de aire en las jeringas, ya que esto puede promover la inestabilidad de las proteínas. Aunque en las fichas técnicas de algunos medicamentos intravítreos se recomienda agitar o golpear suavemente la jeringa para deshacer estas burbujas, la bibliografía internacional recomienda evitar estos procedimientos pues favorecerían la liberación de partículas o gotas de la propia jeringuilla2,9–23. Se debe observar que no hay turbidez en el fármaco, lo cual indicaría la formación de agregados49.

Mantener una temperatura estable y evitar la congelación y descongelación involuntaria/accidental2,5.

Dadas las dificultades de disponer de etiquetas estériles en el medio hospitalario, las jeringas preparadas no se deben etiquetar nunca directamente. Se embolsarán dentro de la CFL en bolsas estériles autosellables, siendo recomendable que al menos un lado sea transparente, que serán las que se etiqueten5.

Según los circuitos de cada centro, puede ser recomendable utilizar una doble bolsa estéril para el acondicionamiento de cada jeringa. Es decir, cada bolsa que contenga una jeringa se volverá a embolsar en una segunda bolsa estéril, que será la que se etiquete.

Dependiendo de los medios disponibles en cada centro, y al tratarse casi todos de medicamentos con nombres o fonética similar (medicamentos LASA - Look Alike Sound Alike), en el diseño de la etiqueta se incluirán medidas para reducir posibles errores de distribución o administración: códigos de colores consensuados, tallman-lettering, código de barras, QR, etc.

Si no se dispone de administración electrónica de medicamentos, se puede valorar el envío de etiquetas suplementarias que identifiquen el lote y caducidad de la preparación para añadir a la historia clínica del paciente y mejorar la trazabilidad de las preparaciones.

Todas las bolsas etiquetadas se embolsarán a su vez, en una bolsa fotoprotectora para su conservación y transporte5.

El personal auxiliar de apoyo del área estéril debe realizar la verificación del volumen en la jeringa, el etiquetado de las bolsas etc. para evitar que el manipulador que prepara las jeringas saque las manos del campo estéril y/o toque el material no esteril5.

Como regla general se recomienda hacer el fraccionamiento próximo a la administración.

El periodo de validez deberá determinarse en función de la evidencia de calidad existente en cada momento y las recomendaciones de las autoridades sanitarias y sociedades científicas. En la tabla 4 se puede consultar los periodos de validez fisicoquímicas recomendados para las IO más habituales.

En el caso de medicamentos biológicos, los estudios meramente cuantitativos no se considerarán válidos. Deberán incluir técnicas que garanticen la estabilidad de la conformación tridimensional de la molécula o su actividad biológica.

Como regla general, los medicamentos biológicos no se deben congelar2. Solo si existe bibliografía de calidad que garantice que se mantiene la estructura tridimensional del medicamento, se podrá recurrir a esta técnica5,49.

Según la GBPP, las preparaciones de riesgo medio preparadas en CFL con ambiente controlado, tienen un periodo de validez microbiológico de 9 días en nevera (2 °C-8 °C) siempre que la caducidad fisicoquímica no sea inferior y la sustancia se pueda conservar en el frigorífico42. Se podrán asignar periodos de validez superiores cuando estén documentados bibliográficamente en una publicación de reconocido prestigio y la formulación sea igual a la recogida en la bibliografía, o cuando el farmacéutico responsable lleve a cabo el test de esterilidad final para validar la preparación y realizar test periódicos de forma rutinaria para ratificar la validez asignada5,42.

Todos los materiales de partida y materiales de acondicionamiento deben revisarse antes de su uso para asegurar que cumplen las especificaciones42.

Según la GBPP, lotes de más de 25 unidades necesitarían un control microbiológico del mismo42,70.

La realización de pruebas de esterilidad en preparaciones extemporáneas individualizadas por paciente no se considera necesaria71. En estos casos, será necesaria la comprobación visual del aspecto y limpidez del producto final42.

En todo caso es necesario la validación de la técnica aséptica de los manipuladores, por medio de simulaciones de la preparación con un medio de cultivo que sustituya al medicamento72.

Diferentes estudios han demostrado un riesgo bajo de endoftalmitis tras la inyección intravítrea, independientemente de la localización en la que se lleve a cabo. Así, no hay una recomendación específica sobre donde se realice la inyección (en consulta, sala de curas o quirófano), siempre y cuando este espacio sea cómodo para el paciente y el personal que participe en el procedimiento y permita una técnica estéril4. En un metaanálisis73 de reciente publicación, en el que se incluyeron un total de 276.774 inyecciones de anti-VEGF, se demostró que el lugar en el que se realice la inyección (quirófano o consulta) no tiene un efecto significativo en el riesgo de endoftalmitis. (nivel de evidencia 1A/grado de recomendación A)4.

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  Realizar análisis visual antes de su uso para asegurarse de que el empaquetado es correcto y cumple las especificaciones. Desechar aquellos envases que generen duda de su conservación y calidad.

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  Incluir el número de lote en la historia del paciente, bien mediante pegatina o bien mediante lectura del código de barras/QR.

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  Extracción a campo limpio. Con delicadeza para evitar movimientos bruscos del contenido2.

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  Colocación de la aguja en la jeringa (caso de no disponer de ella). Se recomienda aguja entre 13 y 18 mm de longitud3 y de calibre 30G o menor4.

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  Enrasado a la dosis de administración, preferiblemente con el capuchón de la aguja puesto para que el sobrante no se disemine en la sala. No golpear la jeringa para eliminar la burbuja de aire2 y evitar las maniobras que pudieran facilitar la cesión de lubricante, formación de burbujas o agregados (tabla 1)

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  Para el procedimiento de inyección se recomienda seguir las Guías de Práctica Clínica (GPC) de la SERV4 o las propias del centro.

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  Perpendicularmente, a través de la esclera, con la punta apuntando hacia el centro del globo para evitar dañar el cristalino o inyección biselada para evitar el reflujo2,4.

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  Hay que tener especial cuidado en no contaminar la aguja por contacto.

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  La inyección del producto (0,05-0,1 ml según el fármaco) se realizará de manera suave y constante para evitar un efecto difusor4 y que los fármacos más viscosos se pierdan a través de la unión jeringa-aguja, en los casos que la jeringa no sea luer-lock. En este caso se deberá sujetar la aguja durante la inyección para evitar su desensamblaje de la jeringa.

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  Se recomienda avisar a los pacientes que los fármacos más viscosos son percibidos de forma más marcada cuando son inyectados y que, como generan más burbujas, en caso de que observen una burbuja, la duración de esta oscilará entre 24 y 48 horas.

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  La extracción de la aguja debe realizarse suavemente. Se puede utilizar un bastoncillo de algodón estéril o el instrumento de medición por el lado opuesto, para prevenir el reflujo del fármaco o vítreo acuoso y el sangrado posterior4. Si se comprueba la existencia de una mecha vítrea al retirar la aguja o al tocar con el bastoncillo de algodón o hemosteta la zona de inyección, se recortará con una tijera desde su base.

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  Comprobar la percepción lumínica del paciente tras la inyección4.

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  Desechar la jeringa, aguja y capuchón en contenedor de residuos según normativa local, teniendo especial cuidado con los materiales cortopunzantes.

Para la prescripción de estas sustancias, se recomienda la utilización de la aplicación informática que disponga el hospital para pacientes ambulantes. Esta prescripción servirá, además, para confirmar la programación de la inyección, gestionar la dispensación por paciente y facilitar la trazabilidad y estadísticas de los fármacos usados5.

De forma consensuada con el servicio de oftalmología y con el fin de contribuir a asegurar la trazabilidad de las preparaciones, se recomienda enviar una etiqueta que identifique el lote y caducidad de la preparación para pegar en la historia clínica del paciente en caso de tener historia de papel o escanear el código de barras, o el QR, en caso de disponer de administración electrónica.