La anemia es una de las complicaciones más frecuentes en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), especialmente en estadios avanzados, y afecta aproximadamente al 60-80% de los pacientes1. Entre los factores que causan o contribuyen a la anemia renal destaca el déficit de producción de eritropoyetina endógena en el riñón, lo que conduce a una disminución de los valores de hemoglobina (Hb) y afecta a la utilización tisular de oxígeno en el organismo. Las consecuencias en estos pacientes son diversas y de distinta gravedad y, en general, se considera que la anemia empeora el pronóstico de los pacientes con ERC2. Así, además de afectar a su calidad de vida, se producen alteraciones en el sistema inmunológico, nervioso -reducción de la capacidad cognitiva y de concentración- y, especialmente, cardiovascular -hipertrofia ventricular izquierda-, lo que se ha asociado en varios estudios con un incremento de morbilidad y mortalidad de los pacientes con ERC en hemodiálisis3-5.

La factores estimulantes de la eritropoyesis (FEE), como la eritropoyetina humana recombinante (α y β) y la darbepoetina-α, se administran a los pacientes con ERC en hemodiálisis para el tratamiento de la anemia y la prevención de sus complicaciones. Así, el tratamiento con FEE suele iniciarse cuando en 2 determinaciones consecutivas, espaciadas al menos 2 semanas, la Hb del paciente es < 10 g/dl, siempre que se descarten otras posibles causas de la anemia y se normalicen los índices de hierro6.

Los beneficios del tratamiento de la anemia renal con FEE se plantean actualmente en términos de mejora de la calidad de vida del paciente -especialmente la tolerancia al ejercicio y la capacidad funcional- y reducir o evitar transfusiones sanguíneas y sus riesgos asociados, como la sobrecarga de hierro, la potencial transmisión de enfermedades o la sensibilización frente a futuros trasplantes6,7. Sin embargo, el balance beneficio-riesgo individualizado debe considerar la presencia de enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus y otros factores de riesgo cardiovascular, ya que estudios recientemente publicados8,9 han reabierto el debate acerca de los valores de Hb que pueden considerarse óptimos y la seguridad de los FEE en los pacientes con ERC10,11.

Así, en el estudio CHOIR8, un ensayo clínico aleatorizado y abierto (n = 1.432), se observó un mayor riesgo cardiovascular y de hospitalizaciones en los pacientes con valores de Hb elevados (13,5 g/dl) frente a los que presentaron valores inferiores (11,3 g/dl), sin demostrarse mejoras en la calidad de vida. En el estudio CREATE9, ensayo clínico aleatorizado (n = 603), los autores concluyen que la corrección temprana y completa de la anemia no reduce el riesgo de episodios cardiovasculares. Un metaanálisis12 publicado recientemente demuestra un incremento del riesgo de episodios adversos graves, incluyendo la muerte, cuando en estos pacientes se alcanzan valores de Hb por encima de 12,0-16,0 g/dl. A partir de estos hallazgos, tanto las agencias reguladoras como las sociedades profesionales han abordado la revisión de la evidencia científica acerca de la efectividad y la seguridad de los FEE, con la intención de proporcionar recomendaciones explícitas para mejorar su utilización y los resultados del tratamiento en los pacientes. Estos análisis han conducido a modificaciones en las condiciones de uso autorizadas de los FEE13,14 y a la actualización de las guías clínicas del tratamiento de la anemia en la ERC6,7, sin embargo, se han observado ciertas discrepancias (tabla 1).

Esta situación genera una elevada variabilidad en el manejo de la anemia renal15 y pone de manifiesto las oportunidades de mejora del tratamiento con FEE en estos pacientes. En este contexto se plantea este estudio, cuyo objetivo es evaluar los resultados de un programa interdisciplinario de mejora de la calidad de la farmacoterapia y la seguridad de los pacientes con ERC en hemodiálisis tratados con FEE, basado en la participación corresponsable del farmacéutico en la individualización del tratamiento y el seguimiento del paciente, mediante su integración en el equipo interdisciplinario de un centro de diálisis.

Estudio observacional y longitudinal, en el que se incluyeron todos los pacientes con ERC tratados con FEE y sometidos a hemodiálisis en un centro de diálisis concertado con un hospital general público y universitario. El estudio se ha dividido en 2 períodos: el período A, previo a la implantación del programa, en el que se analizaron de forma retrospectiva los datos correspondientes a los meses de febrero de 2005 hasta febrero de 2006 (13 meses), y el período B, en el que se analizaron de forma prospectiva los resultados correspondientes a los primeros 20 meses de implantación del programa (desde marzo de 2006 a octubre de 2007).

Para la implantación del programa se diseñó un procedimiento normalizado de trabajo (PNT), consensuado entre el equipo médico y de enfermería del centro de diálisis y los farmacéuticos del servicio de farmacia del hospital responsable de la dispensación de FEE, en el que se establecieron, entre otros, los siguientes parámetros: ámbito de Hb objetivo, valor límite de seguridad de Hb, parámetros analíticos de seguimiento y frecuencia de monitorización, así como recomendaciones de modificación de dosis y/o intervalo posológico en diferentes situaciones (tabla 2). El farmacéutico participó en el seguimiento farmacoterapéutico y clínico de los pacientes mediante visitas periódicas al centro de diálisis cada 2-4 semanas, con el fin de consensuar con el equipo interdisciplinario las decisiones respecto a la personalización del tratamiento con FEE, en función de la respuesta obtenida. La dispensación de FEE se realizó mensualmente, previa petición individualizada por paciente del centro de diálisis al servicio de farmacia.

Los valores de Hb (g/dl) y la dosis de FEE por paciente fueron las variables de resultado recogidas mensualmente y analizadas cada 4 meses durante los períodos A y B. Estos tiempos se establecieron basándose en las recomendaciones realizadas para evaluar la respuesta en valores de Hb tras inicio o modificación de las pautas posológicas con FEE16,17.

La mejora de la calidad de la farmacoterapia con FEE se evaluó mediante los siguientes indicadores: proporción de pacientes con valores de Hb dentro del ámbito objetivo (10,5-12,5 g/dl), obtenido cada 4 meses durante los períodos A y B, y porcentaje medio de tiempo de seguimiento en que los pacientes mantuvieron valores de Hb dentro de este ámbito en cada período. La mejora de la seguridad de los pacientes se evaluó mediante la proporción de pacientes con valores de Hb superiores al límite de seguridad establecido (≥ 12,5 g/dl), obtenido cada 4 meses durante los períodos A y B, y el porcentaje medio de tiempo de seguimiento en que los pacientes mantuvieron valores de Hb superiores a dicho límite en cada uno de los períodos.

El tratamiento estadístico se realizó en el programa informático SPSS v.12.0. Todas las variables cuantitativas se sometieron a la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Los valores de Hb, las dosis medias semanales de FEE por paciente y el porcentaje medio de tiempo de seguimiento con Hb óptima y por encima del límite de seguridad se compararon entre ambos períodos mediante el análisis de medias, con el test de la t de Student. Se calculó la diferencia en la proporción de pacientes dentro del ámbito de Hb objetivo y por encima del límite de seguridad, la reducción absoluta del riesgo (RAR) de presentar valores de Hb por encima del límite de seguridad recomendado y el riesgo relativo (RR), con sus respectivos intervalos de confianza (IC) del 95%, entre el resultado final (medido el mes 20 del período B) y el inicial (medido el mes 1 del período A). Además, se calculó el número necesario de pacientes a tratar (NNT), calculado como la inversa de la RAR y su IC del 95%. El nivel de significación se estableció en p < 0,05.

El número de pacientes evaluados en el período A fue de 59 y en el período B, de 52; los motivos de pérdida de pacientes entre ambos períodos fueron: fallecimiento (4 pacientes; 6,8%), trasplante renal (2; 3,4%) o traslado a otros centros de diálisis (1; 1,7%). Las características de la población de pacientes estudiada se presentan en la tabla 3, observándose una distribución de las variables estudiadas, tanto demográficas como clínicas, similar a otros estudios8,9.

La Hb media de los pacientes en el período A fue de 12,4 ± 1,5 g/dl (IC del 95%, 12,3-12,5) y en el período B de 11,6 ± 1,4 g/dl (IC del 95%, 11,5-11,7) (p < 0,01). En la figura 1 semuestra la evolución de la proporción de pacientes con valores de Hb en el ámbito objetivo óptimo y por encima del límite de seguridad, analizadas cada 4 meses en los períodos A y B.

Fig. 1.

Evolución de la proporción de pacientes con valores de hemoglobina (Hb) dentro del ámbito objetivo óptimo (10,5-12,5 g/dl) y por encima del limite de seguridad (12,5 g/dl) en los periodos A y B.

(0.13MB).

Para evaluar los resultados del programa, en primer lugar se compararon las proporciones de pacientes con valores de Hb en el ámbito objetivo y superiores al límite de seguridad obtenidos en el mes 1 del período A y el mes 20 del período B, que se muestran en la tabla 4 como resultado inicial y final, respectivamente. Como se observa, antes del programa el 28,8% de los pacientes tenía valores de Hb dentro del ámbito objetivo, y esta proporción se incrementó significativamente hasta el 65,4% con el programa interdisciplinario (RR = 2,27; IC del 95%, 1,56-3,30). A su vez, la proporción de pacientes con Hb superior al límite de seguridad fue inicialmente de 57,6% y se redujo significativamente a 19,2%.

En segundo lugar, también se obtuvieron indicadores del tiempo medio, medido en porcentaje respecto al total de meses de seguimiento, que los pacientes mantuvieron valores de Hb dentro del ámbito objetivo y por encima del límite de seguridad, respectivamente. Así, en la tabla 4 se observa que antes del programa los pacientes estaban una media del 41,0% del tiempo con valores de Hb en el ámbito objetivo y un 52,1% con valores superiores al límite de seguridad recomendado. Esta situación se modificó con el programa, incrementándose al 56,7% el tiempo con valores de Hb en el ámbito objetivo y reduciéndose al 23,3% el tiempo con valores de Hb que pueden comprometer la seguridad de los pacientes.

En la figura 2 se muestra la evolución de la dosis media semanal de FEE en los períodos A y B, para eritropoyetina-β (arriba) y darbepoetina-α (abajo). Las diferencias de dosis entre ambos períodos se observan en la tabla 5.

Fig. 2.

Evolución de las dosis media semanal de eritropoyetina-β (EPO) (A) y darbepoetina-α (darbe) (B) durante los períodos A y B. IC: intervalo de confianza.

(1.36MB).

Las complicaciones potenciales de la anemia renal en los pacientes con ERC3,15 y la variabilidad observada en su manejo15,18 ponen de manifiesto las oportunidades de mejora de la farmacoterapia con FEE y la seguridad de estos pacientes. Los resultados obtenidos con este estudio demuestran cómo a través de un programa de seguimiento interdisciplinario que consensúe y adapte las recomendaciones de sociedades científicas y agencias reguladoras al entorno asistencial propio, se establecen las directrices generales para la individualización del tratamiento con FEE, con el fin de obtener los máximos beneficios y reducir riesgos para el paciente con ERC en hemodiálisis.

Sin embargo, todavía hay cierta controversia en cuanto a los valores de Hb objetivo óptimos y, especialmente, el límite superior de seguridad que no debería superarse10,11,19. Tras el análisis de la evidencia científica disponible y las alertas de seguridad emitidas por las agencias reguladoras de medicamentos, el grupo interdisciplinario acordó establecer el ámbito de Hb objetivo entre 10,5-12,5 g/dl y el límite de seguridad en 12,5 g/dl. Aun cuando las recomendaciones de las sociedades científicas más representativas6,20 establecen el ámbito de Hb objetivo entre 11,0-12,0 g/dl, este intervalo se consideró excesivamente estrecho dada la variabilidad intraindividual de la Hb en estos pacientes18, lo que hubiera motivado un mayor número de cambios de posología posiblemente no justificados desde el punto de vista clínico. Al mismo tiempo, considerando la recomendación de las guías K-DOQI6 de no superar 13 g/dl y las alertas emitidas por la FDA13 y la EMEA14, que establecen que los valores de Hb no deben superar 12 g/dl, el PNT propuesto consideró el límite de seguridad en 12,5 g/dl.

La mejora de la calidad de la farmacoterapia con FEE y la seguridad de los pacientes se ha evaluado mediante 2 tipos de indicadores (tabla 4): los que proporcionan una medida puntual obtenida cada 4 meses durante los períodos A y B –proporción de pacientes con valores de Hb dentro del ámbito objetivo y superiores al límite de seguridad– y los que contemplan el período global de seguimiento de los pacientes –tiempo medio (%) de seguimiento que los pacientes mantuvieron valores de Hb dentro del ámbito objetivo y fuera del límite de seguridad durante los períodos A y B completos–. Así, estos últimos consideran no sólo los valores aislados de Hb sino también su variabilidad intraindividual y, por tanto, el porcentaje del tiempo que los pacientes se situaron en valores de Hb efectivos y seguros, lo que puede tener mayor impacto en los riesgos asociados, tanto al fracaso terapéutico como a la toxicidad de los FEE. Con ambos tipos de indicadores, se confirma la mejora de la calidad de la farmacoterapia y la seguridad de los pacientes tratados con FEE.

Así, como se observa en la figura 1, antes del programa, entre el 28,8 y el 52,4% de los pacientes presentó valores de Hb en el ámbito objetivo, mientras que tras la implantación del programa estas proporciones se incrementaron a valores entre el 43,4 y el 65,4%; para el límite de seguridad, antes del programa entre el 34,9 y el 57,6% de los pacientes tenía valores de Hb superiores y después esta proporción se redujo a valores entre el 19,2 y el 34,0%. Las diferencias obtenidas en estas proporciones oscilaron según los meses considerados, pero se mantuvo la tendencia, confirmándose (tabla 4) que prácticamente se duplica el porcentaje de pacientes que alcanzaron valores de Hb en el ámbito objetivo, y además que el porcentaje medio de tiempo dentro de este ámbito se incrementara un 15,7% (IC del 95%, 7,1-24,4).

Por otro lado, el impacto del programa en la mejora de la seguridad de los pacientes fue mayor, ya que se obtuvo una RAR de presentar valores de Hb por encima del límite recomendado de 0,39 (IC del 95%, 0,19-0,55). En este aspecto, el número de pacientes a incluir en el programa para evitar que uno presente valores de Hb que potencialmente comprometen su seguridad fue entre 2 y 3 (NNT = 2,6; IC del 95%, 2,5-2,7). De igual forma, se observó una reducción del 26,9% (IC del 95%, −35,1 a −18,6) en el tiempo medio que los pacientes presentaron valores de Hb superiores al límite de seguridad potencialmente asociado con riesgo de morbilidad cardiovascular.

También se comparó, como variable secundaria, la diferencia en las dosis de FEE utilizadas por los pacientes en los períodos A y B, y se comprobó que la mejora de los indicadores de calidad y seguridad de la farmacoterapia con FEE se acompañó de una reducción de las dosis medias, tanto de eritropoyetina-β (11,7%) como, especialmente, de darbepoetina-α (28,9%) (tabla 5), con la consiguiente reducción en los costes del tratamiento. Aunque la evaluación económica excede los objetivos definidos en este estudio, los resultados obtenidos pueden ser un primer paso para establecer la relación coste-efectividad o coste-beneficio de programas interdisciplinarios de mejora de la calidad de la farmacoterapia en estos pacientes.

La efectividad de los diferentes algoritmos propuestos para el tratamiento de la anemia renal21,22, para alcanzar los objetivos establecidos en las guías clínicas es difícil de evaluar, dada la limitada disponibilidad de resultados clínicos obtenidos con su aplicación. Además, resulta compleja la comparación con otros autores, fundamentalmente por la variabilidad en el ámbito de Hb objetivo y en el límite de seguridad establecidos, así como los sucesivos cambios que a este respecto se han ido produciendo en los últimos años. Un estudio con un planteamiento similar23, obtiene un aumento significativo del porcentaje de pacientes con Hb óptima (Hb > 11g/dl) desde el 42,2 inicial al 60% tras 21 meses de seguimiento. Otro estudio reciente24 evalúa el uso de los FEE durante 9 meses en 40 pacientes, obteniendo un 46% de pacientes con determinaciones de Hb dentro del ámbito óptimo (Hb: 11-13,5 g/dl para menores de 60 años y 11-12 g/dl para mayores de 60 años o pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares). En estudios observacionales se ha puesto de manifiesto la amplia variabilidad en el manejo de la anemia renal en pacientes en hemodiálisis, ya que la proporción de pacientes con Hb < 11 g/dl se sitúa, según los diferentes países, entre el 23 y el 77% y la proporción de pacientes con Hb > 11 g/dl varía entre el 19 y el 76%, y los datos relativos de España son de 31-67%, respectivamente15, aunque sin establecer un límite superior de valores de Hb recomendados.

Una importante limitación de este estudio es la derivada de la utilización de los valores de Hb como variable resultado principal, como indicador subrogado de riesgo cardiovascular, así como de los beneficios potenciales del tratamiento con FEE. Sin embargo, está ampliamente aceptado que la anemia renal constituye un factor de riesgo de morbimortalidad –por cada gramo de descenso en los valores de Hb se incrementa el riesgo de hipertrofia del ventrículo izquierdo (6%), dilatación cardíaca (46%) y muerte (14%)25,26– y diversos estudios8,9,12 sugieren un incremento del riesgo de episodios adversos cardiovasculares, incluyendo la muerte, con valores de Hb por encima de un límite todavía no definitivamente establecido, pero que podría situarse entre 12,0 y 14,0 g/dl. La medida de episodios cardiovasculares hubiera requerido un tamaño de muestra y, sobre todo, un período de seguimiento mucho más prolongado, que excede las posibilidades de un programa asistencial de mejora de la calidad de la farmacoterapia. A su vez, diversos estudios y guías clínicas reconocen los beneficios potenciales del tratamiento con FEE en los pacientes con ERC en términos de mejora de la calidad de vida de los pacientes, la tolerancia al ejercicio y transfusiones sanguíneas evitadas27,28.

En conclusión, la implantación de un programa de mejora de la calidad de la farmacoterapia con estimulantes eritropoyéticos en pacientes con ERC en hemodiálisis aumenta significativamente la proporción de pacientes con valores de hemoglobina dentro del ámbito de efectividad y seguridad recomendados. Además, esta mejora se consigue con una reducción de las dosis medias mensuales por paciente y, en consecuencia, un menor coste del tratamiento. Fundamentalmente, el mayor beneficio del programa se demuestra en la reducción significativa del riesgo de los pacientes de presentar valores de Hb superiores a los límites de seguridad recomendados para prevenir la morbimortalidad cardiovascular.