El tratamiento del cáncer ha evolucionado hasta llegar a la oncología de precisión, en la que los tratamientos dirigidos, la inmunoterapia y la farmacogenética definen un nuevo escenario terapéutico con avances notables1. Sin embargo, parte de los pacientes con cáncer no presentan mutaciones o marcadores que les permitan beneficiarse de las nuevas terapias, mientras que en aquellos que sí pueden recibirlas los beneficios no son siempre remarcables2–4.

Otro de los retos es el incremento en el coste de los nuevos fármacos, que, aunque podría justificarse por los gastos en investigación, producción e individualización de los tratamientos, no guarda relación con la calidad de la evidencia o la magnitud del beneficio aportado5.

Paralelamente, se han producido cambios en el diseño de los ensayos clínicos (EECC) en oncohematología hacia un mayor uso de variables subrogadas o menor proporción de estudios clínicos aleatorizados (ECA), lo que puede traducirse en mayor incertidumbre a la hora de conocer su beneficio6,7.

Existe el deseo de acortar plazos en la llegada de nuevas alternativas terapéuticas satisfactorias. En el caso de los sistemas sanitarios públicos, donde los recursos son limitados, cobra especial relevancia la toma de decisión en financiación que, en un tiempo razonable, debe seleccionar intervenciones que supongan un beneficio clínico relevante, que sean eficientes y tomen en cuenta otros factores socioeconómicos8–10.

Patients W.A.I.T. (waiting to access innovative therapies) indicator survey, elaborado por IQVIA para EFPIA desde 2004, desglosa para 39 países europeos la proporción de los nuevos medicamentos autorizados de forma centralizada en los 4 años previos que están disponibles y el tiempo hasta su disponibilidad. Excluye nuevas indicaciones de fármacos previamente autorizados, excepto para enfermedades raras. Se define disponibilidad como inclusión en la lista de medicamentos financiados por el sistema público, matizado según el proceso de decisión de financiación de cada país. EFPIA patients W.A.I.T. Indicator 2021 Survey11, con datos hasta el 1 de enero de 2022, incluye 41 autorizaciones de nuevos medicamentos en oncología entre 2017 y 2020. En España, estaban disponibles 25 (61,0%), ligeramente superior a la media europea (24; 58,5%). El tiempo hasta la financiación fue de 469 días, inferior a la media (545 días). Este indicador no aporta información acerca de la calidad de la evidencia o magnitud del beneficio clínico de las nuevas autorizaciones.

El objetivo de este trabajo es describir las autorizaciones y resoluciones de financiación de nuevos fármacos oncohematológicos en España entre 2017 y 2020 a las que hace referencia EFPIA patients W.A.I.T Indicator 2021 Survey, así como el diseño y resultado de sus ensayos clínicos pivotales y el coste asociado a los nuevos tratamientos.

Se realizó un estudio observacional, descriptivo y de corte transversal llevado a cabo entre octubre y diciembre de 2022. Se incluyeron los nuevos medicamentos oncohematológicos aprobados por la EMA entre 2017 y 2020, de acuerdo con EFPIA patients W.A.I.T Indicator 2021 Survey.

Se recogieron variables sobre el medicamento (principio activo, nombre comercial, mecanismo de acción, tipo de molécula, innovación tecnológica [considerando innovación tecnológica un nuevo mecanismo de acción no superponible con otro previamente autorizado para esa neoplasia]), la autorización (fecha y tipo de autorización [total o condicional]), la indicación (neoplasia, escenario y objetivo terapéutico, línea de tratamiento), estudio principal (fase del ensayo, comparador, enmascaramiento, variable principal y resultado obtenido [ejemplo, Hazard ratio y diferencia en meses en variables de tiempo hasta el evento], ganancia en supervivencia global [SG], efectos adversos [EA] [frecuencia total y grado≥3], magnitud de beneficio clínico según ESMO-MCBS12), coste, disponibilidad y fecha del informe de posicionamiento terapéutico (IPT) y fecha y resolución de financiación.

La información acerca del medicamento, su autorización e indicación fue obtenida de la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) y de las fichas técnicas. Los datos y resultados del estudio principal fueron extraídos del apartado estudio principal del Informe de evaluación público europeo (EPAR, por sus siglas en inglés), sin incluir actualizaciones posteriores de los EECC. En caso de precisarse algún dato adicional, se recurrió al informe de posicionamiento terapéutico (IPT) y a la publicación original del ensayo correspondiente. El beneficio clínico según ESMO-MCBS fue obtenido de las scorecards publicadas si coincidían con los datos presentados en el estudio principal del EPAR. En caso de corresponder con actualizaciones posteriores, la puntuación fue otorgada por los autores de acuerdo con las instrucciones para completarlos. Una puntuación de 4 o 5 (escenario paliativo) o A o B (escenario curativo) fue categorizada como beneficio clínico sustancial. Para calcular el coste se utilizaron los precios de venta del laboratorio (PVL) notificados, disponibles en nomenclátor y Botplus. Los IPT fueron buscados y consultados en la web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. El estado de financiación fue extraído del Buscador de la información sobre la situación de financiación de los medicamentos (BIFIMED).

En indicaciones con EECC para poblaciones diferentes, se recogieron ambos13. En autorizaciones limitadas a un subgrupo de pacientes, se recogió el dato de eficacia de ese subgrupo. En EECC con brazo control a elección del investigador, se registró el más seleccionado. En estudios de varias dosis e indicaciones, se seleccionaron las autorizadas. Se consideró beneficio en SG si se había alcanzado la significación estadística preespecificada, salvo que sea utilizado para su autorización14. En el material suplementario se amplía información sobre este apartado.

Se recogieron todos los efectos adversos (EA) y EA≥3 reportados. De no estar disponibles, se utilizaron los EA relacionados con el tratamiento. Si tampoco estaban reportados, se recogieron los EA graves.

Este estudio no requirió aprobación por un comité de ética de investigación con medicamentos al utilizar datos públicos.

Todos los datos fueron recogidos independientemente por Hilario Martínez-Barros, Jorge Pedreira-Bouzas y Álvaro Pousada-Fonseca, quienes los pusieron en común y discutieron las discrepancias. En caso de no llegar a un acuerdo, fue resuelto por Ana Clopés-Estela.

El resultado obtenido en las variables principales empleadas, sus intervalos de confianza y el beneficio clínico según ESMO-MCBS fueron descritos mediante medianas e intervalos intercuartílicos. Para este análisis se excluyeron los EECC de no inferioridad.

Para estimar la diferencia de EA se utilizó la prueba T-student de comparación de medias tras comprobar el supuesto de homogeneidad de variancias con la prueba de Levene.

El coste de los tratamientos se describió como coste mensual, tomando como referencia la dosis necesaria para tratar un individuo de 1,70 metros, 70 kilogramos y superficie corporal de 1,81 m2 durante un mes estadístico (30,4375 días) en el primer año de tratamiento. En fármacos autorizados para su administración añadido a un tratamiento de base (add-on), solo se estimó el precio del nuevo fármaco. Para estos cálculos se incluyeron únicamente los fármacos comercializados en España.

Se calculó el tiempo transcurrido desde la fecha de autorización de comercialización hasta la publicación del IPT (equiparándola para este análisis a la fecha de resolución de financiación, sea positiva o negativa) y la resolución de financiación positiva (fecha de alta en financiación), respectivamente. En el análisis exploratorio, se compararon estos tiempos en función de distintas variables, con fecha de corte de 31 de diciembre de 2022. Para ello se realizaron estimaciones de las curvas de supervivencia por el método Kaplan-Meier y sendas regresiones de COX.

Todos los análisis se realizaron con STATA 17. Un valor p de 2 colas <0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Se identificaron 41 fármacos autorizados para 49 indicaciones; 11 (22,5%) recibieron autorización condicional, 24 (58,5%) eran terapias dirigidas, 4 (9,8%) inhibidores del punto de control inmunitario, 4 (9,8%) anticuerpos conjugados, 3 (7,3%) terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T), 3 (7,3%) quimioterápicos, 2 (4,9%) hormonoterapias y 1 (2,4%) una molécula oxidativa. Treinta indicaciones (61,2%) fueron autorizadas para el tratamiento de tumores sólidos (fig. 1).

Figura 1.

Indicaciones autorizadas según el tipo de neoplasia.

Cel: Células; GIST: gastrointestinal stromal tumor; LNH: linfoma no Hodgkiniano; NTRK: neurotrophic tyrosine receptor kinase.

(0.27MB).

Diecinueve (38,8%) nuevas indicaciones fueron categorizadas como novedades tecnológicas. La intención del tratamiento fue paliativa en 35 (71,4%) y 27 (55,1%) se autorizaron en recaída o refractariedad (R/R) tras alguna línea de tratamiento previa.

De las 30 indicaciones para el tratamiento de tumores sólidos, 24 (80%; 49,0% del total) correspondían con estadios metastásicos, 3 (10%; 6,1%) con estadios localmente avanzados, 2 (6,7%; 4,1%) tratamientos (neo)adyuvante y 1 (3,3%; 2,0%) terapia fotodinámica en enfermedad localizada de bajo riesgo. Dieciséis (53,3%; 32,7%) estaban dirigidas a un escenario R/R. Entre las indicaciones para neoplasias hematológicas, la intención era curativa en 11 (57,9%; 22,5% del total) y paliativa en 8 (42,1%; 16,3%). Once (57,9%; 22,4%) se enmarcaron en un escenario R/R.

Veintiocho (57,1%) EECC pivotales fueron fase (F) III, 20 (40,8%) FII y 1 (2,0%) FI. Treinta y uno (63,3%) fueron ECA. La mayoría fueron abiertos (38; 77,6%), incluso limitando el análisis a los ECA (64,5%). La variable principal fue subrogada en 41 (83,7%), las más frecuentes: tasa de respuesta (incluye tasa de respuesta objetiva, global o completa) en 20 (40,8%); supervivencia libre de progresión (SLP) en 15 (30,6%); supervivencia libre de enfermedad (SLE) en 2 (4,1%); supervivencia libre de metástasis (SLM) en 2 (4,1%) y supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEi) en 1 (2,0%). Uno (2,0%) se aprobó por equivalencia farmacocinética. En 8 (16,3%) la variable principal fue la SG, aumentando al 25,8% entre los ECA. Ninguno utilizó la calidad de vida como variable principal.

La mediana de tasa de respuesta fue de 56,4% (IQI 40-66,3) para los fármacos autorizados con base en esta variable de eficacia. En EECC con variables subrogadas de tiempo hasta evento (SLP, SLE, SLM y SLEi), la mediana de HR fue 0,54 (IQI 0,38-0,57) y de amplitud del intervalo (IC95% superior-IC95% inferior) de 0,28 (IQI 0,20-0,34). El beneficio frente al brazo control en las 16 (32,7%) indicaciones en las que se alcanzó la mediana fue de 7,35 meses (IQI 5,15-11,35). Para aquellos con SG como variable principal, la mediana de HR fue 0,71 (IQI 0,59-0,77) y de amplitud del intervalo 0,36 (IQI 0,29-0,42). La ganancia en las 7 (87,5%) indicaciones en las que se había alcanzado la mediana fue de 3,7 meses (IQI 1,5-4,2). Otros 3 (6,1%) EECC disponían de datos de beneficio en SG como variable secundaria, sumando un total de 11 (22,4%), con una mediana de HR de 0,67 (0,61-0,77). Entre las 9 (81,8%) indicaciones en las que se había alcanzado la mediana de SG (7 variable principal y 2 secundaria), la mediana de beneficio fue de 4 meses (IQI 3,6-16,7). En 5 (55,5%) el beneficio fue ≥4 meses.

Veintisiete indicaciones fueron evaluables para conocer su beneficio clínico según ESMO-MCBS, obteniendo una mediana de puntuación de 3 (IQI 3-4). Nueve (33,3%) suponían un beneficio clínico sustancial.

La diferencia media de EA totales en el grupo experimental (97,2%) y el grupo control (94,2%) fue de 3,0% (IC95% 0,1-6,0). La media de EA grado ≥3 fue del 63,6% frente a 52,2%, diferencia del 11,4% (IC95% 0,75-22,1). En 21 de los 31 ECA con comparador (67,7%) el fármaco experimental presentó más EA≥3.

La mediana de coste mensual fue de 6.679,1 euros (IQI 4.972,4-8.462,7). La mediana fue de 7.848,4 (IQI 6.103,1-20.217,7) para los autorizados con base en la tasa de respuesta, 4.481,1 (IQI 3.449,6-7.242,0) para las variables subrogadas de tiempo hasta evento y 7.800,0 (6.506,0-20.110,5) para SG. Cuarenta y siete indicaciones (95,9%) disponían de IPT, mediana de tiempo hasta la publicación de 20,3 meses (IQI 13,6-25,8). Treinta y siete indicaciones (75,5%) estaban financiadas, dieciocho (48,6%; 36,7% del total) con restricciones, mediana de tiempo hasta la financiación de 19,5 meses (IQI 11,4-29,3). En el análisis exploratorio, se observó una tendencia hacia un menor tiempo hasta la publicación del IPT y, por tanto, una decisión más temprana, en aquellos fármacos que finalmente se incluyeron en la prestación farmacéutica del SNS frente a los no financiados (16,3 meses y 28,7 meses; HR 1,94 [IC95% 0,95-3,94]) (fig. 2). Además, se observó una tendencia hacia un menor tiempo hasta la financiación en fármacos con resolución de aprobación total por parte de la EMA frente a los aprobados de forma condicional (material suplementario), aunque no fue estadísticamente significativa (HR 1,95 [IC95% 0,80-4,73]).

Figura 2.

Tiempo hasta la decisión de financiación (publicación del informe de posicionamiento terapéutico) en función de la decisión final.

(0.23MB).

En este estudio, solo el 16,3% de los EECC pivotales para la autorización de nuevos medicamentos en oncohematología utilizaron la SG como variable principal. En el momento de la autorización, el 24,5% había demostrado prolongar la SG, con una mediana de beneficio de 4 meses sobre el comparador. El 33,3% representó un beneficio clínico significativo según ESMO-MCBS. Casi la mitad (42,8%) de EECC pivotales fueron FI o FII. En los análisis exploratorios, se observó una decisión de financiación más temprana en aquellos incluidos en la prestación farmacéutica del SNS.

El uso de la SG como variable principal es cada vez menos frecuente7,8. El bajo porcentaje observado (16,3% para el global y 25,8% para los ECA) es consistente con publicaciones anteriores3,4,15. En un estudio que incluyó las autorizaciones de fármacos oncohematológicos por la EMA entre 2009 y 2013, el 26,4% de los EECC pivotales utilizaban la SG como variable principal15. Nieto et al.3 analizaron las autorizaciones para el tratamiento de tumores sólidos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios entre 2010 y 2022, y hallaron que la variable principal más empleada fue la SG (39,6%). Gloy V et al.4 incluyeron los fármacos oncohematológicos autorizados por la FDA entre 2000 y 2020, encontrando que el 13,7% tenían la SG como variable principal, aumentando al 28,3% entre los ECA. Nuestros resultados son similares a los de Gloy V et al.4, pero difieren ligeramente de Davis C et al.15 y Nieto et al.3. Esto puede explicarse porque los 2 primeros incluyeron únicamente primeras autorizaciones, mientras que los 2 últimos también las sucesivas. Michaeli et al.16 hallaron que las primeras autorizaciones están basadas en EECC correspondientes a fases más tempranas de investigación en comparación con las sucesivas. Es en las fases más avanzadas donde esperaríamos un mayor número de ECA y de utilización de variables clínicas frente a subrogadas, explicando las diferencias. El porcentaje de ECA en nuestro trabajo y en el de Gloy V et al.4 fue del 63,3 y 48,4%, inferior al 90,3 y 83,3% de Davis C et al.15 y Nieto et al.3, respectivamente.

El escaso uso de SG como variable principal es llamativo porque la mayor parte de las indicaciones tenían intención paliativa y, frecuentemente, en situaciones de enfermedad R/R. En este contexto, se podría argumentar que es preciso utilizar herramientas que permitan una medida rápida del efecto del nuevo fármaco, con el fin de agilizar su incorporación terapéutica17,18. No obstante, se podría contraargumentar que por este motivo es todavía más importante conocer si las intervenciones aplicadas incrementan o mejoran la vida, por ejemplo, resultados centrados en el paciente17,19. Además, para validar una subrogada deben haberse realizado previamente varios EECC con fármacos con similar mecanismo de acción en un mismo escenario terapéutico, cuestionando el ahorro de tiempo18. Dado el mal pronóstico asociado a escenarios R/R, sería factible alcanzar el número de eventos necesarios para mostrar diferencias en variables centradas en el paciente. Por último, los beneficios observados en variables subrogadas no siempre se trasladan a la SG17,18. Esto puede deberse a incertidumbres en su medida18,20, la censura informativa18,19,21 o el impacto negativo tardío de los EA17,18.

El beneficio en SG, de 4 meses, fue superior al observado por Davis C et al. (2,7)15 y Gloy V et al. (2,55)4, y similar a Nieto et al. (4,5)3 que analizan un período más reciente. La mediana de HR entre aquellos con beneficio en SG fue de 0,67, similar al 0,75 reportado por Gloy V et al.4. El beneficio clínico según ESMO-MCBS fue relevante en el 33,3%, comparado con alrededor del 50% en los trabajos de Davis C et al.15 y de Nieto et al.3. Las diferencias pueden explicarse porque en este trabajo se asigna la puntuación correspondiente al momento de la autorización, mientras que los referenciados cuentan con mayor seguimiento que puede permitir aumentos en la puntuación. Además, Davis C et al.15 únicamente realizan este análisis entre aquellos con beneficio en SG.

El 42,8% de las indicaciones autorizadas se sustentan en estudios de fases tempranas (FI o FII), superior a la hallada por Nieto et al. (20,8%)3 que también incluía autorizaciones sucesivas. En estudios FII, en comparación con FIII, la TR suele estar sobreestimada21 por la selección de pacientes, el menor tamaño muestral o por un período de seguimiento más corto22.

Entre las indicaciones basadas en ECA, el 64,5% eran abiertos, similar a trabajos previos3,4. El diseño abierto puede exagerar la magnitud del efecto de la intervención, independientemente del tipo de variable19,20.

El acceso a las novedades terapéuticas no es un nuevo tema de debate10, pero sí de renovado interés debido al incremento entre la fecha de autorización y de resolución de financiación11. Recientemente, el Comité Asesor para la Financiación de la Prestación Farmacéutica del SNS ha publicado 2 documentos relacionados con este tema23,24. Supone un reto hacer llegar en un período de tiempo razonable los nuevos fármacos que aportan valor a pacientes que lo necesitan. Sin embargo, no parece correcto hablar simplemente de disponibilidad o tiempo hasta la disponibilidad, sino de correcta resolución, mientras se produzca en plazos adecuados10. Para ello, debemos ser conscientes de la incertidumbre asociada a las nuevas autorizaciones y, también, de su elevado coste5. Esto hace que existan diferencias notables en la cobertura pública de nuevas intervenciones incluso entre los países de ingresos altos9. Además, un mayor gasto no parece relacionarse con mejores tasas de mortalidad por cáncer25.

Este estudio tiene limitaciones. Al analizar únicamente los fármacos incluidos en el indicador W.A.I.T., el tamaño muestral limita la capacidad de extraer conclusiones y realizar asociaciones formales y excluye las autorizaciones sucesivas de fármacos multiindicación. En comparación con las autorizaciones sucesivas, las primeras reciben más autorizaciones aceleradas, en enfermedades de menor prevalencia, en líneas terapéuticas más avanzadas, con base en fases de investigación más tempranas y con mayor beneficio en años de vida ganados16,26.

No se han analizado otros factores que pueden afectar a la evaluación del nuevo fármaco. La utilización de un brazo control subóptimo puede exagerar el beneficio de la intervención21. Entre 2013 y 2018, el 17% de las autorizaciones de la FDA de fármacos oncológicos estaban basadas en ECA con controles considerados subóptimos27. Tampoco han sido evaluados en este trabajo la adecuación del entrecruzamiento21, que puede o no ser deseado28; la terminación temprana, que tiende a exagerar el beneficio observado29; o los estrictos criterios de elegibilidad, que pueden limitar la aplicabilidad30.

Únicamente se analizaron los datos utilizados por la EMA en el momento de la autorización. No obstante, es posible que entretanto se publiquen actualizaciones que puedan incrementar el beneficio clínico de la intervención. Sin embargo, creemos que esto tendría poco impacto sobre los resultados observados. Tras una mediana de 5,4 años, solo 3 de 44 indicaciones sin beneficio en SG habían demostrado incrementarla en actualizaciones o estudios posteriores15. Otra limitación es que para el análisis del coste de los nuevos fármacos se utilizó el precio notificado.

En conclusión, la mayoría de los EECC pivotales de nuevos fármacos oncohematológicos emplearon subrogadas como variable principal y, en el momento de la autorización, pocos habían demostrado prolongar la supervivencia. Más de un tercio eran EECC no controlados. Estos hallazgos introducen incertidumbre y deben ser tenidos en cuenta en el debate sobre la financiación y acceso a los nuevos fármacos oncohematológicos.

Todos los autores participaron en la concepción y diseño del trabajo. Hilario Martínez-Barros, Álvaro Pousada-Fonseca y Jorge Pedreira-Bouzas realizaron la recogida de datos. En caso de discrepancias o dudas, estas fueran resueltas por Ana Clopés-Estela. Álvaro Pousada-Fonseca y Jorge Pedreira-Bouzas analizaron y todos los autores interpretaron los resultados. Hilario Martínez-Barros escribió una primera versión del manuscrito, que fue revisada críticamente por el resto de los autores, quienes aportaron sus contribuciones. Todos los autores aprobaron la versión final para su publicación.

En este trabajo, se describen las características de los nuevos fármacos autorizados en oncohematología, el diseño y los resultados de su ensayo clínico pivotal, beneficio clínico y financiación.

Los resultados de este estudio permiten mantener un debate más informado y contextualizado acerca del proceso de financiación de nuevos fármacos oncohematológicos.

Todos los autores aceptamos la responsabilidad definida por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (Disponible en: http://www.icmje.org/).

Los autores declaran no haber recibido financiación.

Hilario Martínez-Barros ha recibido apoyo de AMGEN para viajar y asistir al Midyear Clinical Meeting 2023 de la American Society of Health-System Pharmacists, celebrado en diciembre de 2023. Los demás autores declaran no tener conflictos de intereses.

Se presentó en Bilbao en el Congreso de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, del 5 al 7 de octubre de 2023 y en Burdeos, del 20 al 22 de marzo de 2024 en el Congreso organizado por la European Association of Hospital Pharmacists.

Hilario Martínez-Barros: Writing – review & editing, Writing – original draft, Supervision, Project administration, Methodology, Investigation, Data curation, Conceptualization. Álvaro Pousada-Fonseca: Writing – review & editing, Methodology, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Jorge Pedreira-Bouzas: Writing – review & editing, Methodology, Investigation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Ana Clopés-Estela: Writing – review & editing, Supervision, Methodology, Conceptualization.